دكتور جي جي ديفيبر: [00:00] مرحبًا بكم جميعًا ومرحبًا بكم في سلسلة بودكاست "اسأل الخبير" على قناة SRNA. هذا البودكاست بعنوان "علم المناعة من الاضطرابات المناعية العصبية النادرة الجزء الأول." اسمي GG deFiebre وقد قمت بالإشراف على هذا البودكاست. SRNA هي منظمة غير ربحية تركز على الدعم والتعليم والبحث عن اضطرابات المناعة العصبية النادرة. يمكنك معرفة المزيد عنا على موقعنا على wearesrna.org. يتم رعاية سلسلة البودكاست "اسأل الخبير" جزئيًا بواسطة Horizon Therapeutics و Alexion و AstraZeneca Rare Disease و Genentech. تركز Horizon على اكتشاف وتطوير وتسويق الأدوية التي تلبي الاحتياجات الحرجة للأشخاص المتأثرين بأمراض المناعة الذاتية النادرة والأمراض الالتهابية الشديدة. إنهم يطبقون الخبرة العلمية والشجاعة لتقديم علاجات مفيدة سريريًا للمرضى. يعتقد Horizon أن العلم والرحمة يجب أن يعملا معًا لتغيير الحياة. Alexion، AstraZeneca Rare Disease هي شركة أدوية بيولوجية عالمية تركز على خدمة المرضى الذين يعانون من اضطرابات شديدة ونادرة من خلال ابتكار وتطوير وتسويق المنتجات العلاجية التي تغير الحياة. هدفهم هو تحقيق اختراقات طبية حيث لا توجد حاليًا ، وهم ملتزمون بضمان أن تكون وجهات نظر المريض والمشاركة المجتمعية دائمًا في طليعة عملهم.

دكتور جي جي ديفيبر: [01:15] تأسست Genentech منذ أكثر من 40 عامًا ، وهي شركة رائدة في مجال التكنولوجيا الحيوية تكتشف وتطور وتصنع وتسوق الأدوية لعلاج المرضى الذين يعانون من حالات طبية خطيرة وتهدد الحياة. الشركة عضو في مجموعة Roche ويقع المقر الرئيسي في جنوب سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا. للحصول على معلومات إضافية حول الشركة ، يرجى زيارة gene.com. في هذا البودكاست ، انضم إلينا الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي والدكتور فيل بيلودو. الدكتور فيشنفيتسكي هو زميل علم المناعة العصبية في برنامج زمالة بريغهام ماس للتصلب العصبي المتعدد وعلم المناعة العصبية. تخرجت من الإقامة في جامعة بريغهام للأعصاب وأكملت فترة تدريبها في مستشفى بريغهام والنساء. حصلت مؤخرًا على زمالة Sylvia Lawry Clinical Research وكذلك زمالة التجارب السريرية NeuroNEXT وتركز حاليًا على التجارب السريرية التي تعالج الجوانب العرضية للأمراض المزيلة للميالين مثل التعب والألم والتشنج. أكمل الدكتور بيلودو شهادة الطب في جامعة ماكجيل في مونتريال ثم انتقل إلى بوسطن للتدريب في علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة هارفارد ، ومستشفى ماساتشوستس العام ، ومستشفى بريجهام والنساء ، وهو حاليًا مقيم كبير وزميل وارد في علم المناعة العصبية. يدرس الدكتور بيلودو التفاعلات بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي مع اهتمام خاص بالعلاجات الجديدة للحث على التحمل المناعي والتنميط الظاهري متعدد النوى للاضطرابات الالتهابية العصبية.

دكتور جي جي ديفيبر: [02:36] مرحبًا بك وشكرًا لكما على انضمامك إلينا اليوم. للبدء ، دكتور بيلودو ، هل تمانع في إعطاء لمحة عامة عن نظام المناعة لدينا وما هو الفرق بين المناعة الفطرية والمكتسبة؟

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [02:52] أعتقد بشكل أساسي ، أن هدف جهاز المناعة هو محاربة ما هو أجنبي وما هو أجنبي يمكن أن يعني أشياء مختلفة. تقليديًا ، يفكر الناس في أشياء مثل العدوى ، ولكن يمكن أن تعني أيضًا أشياء مثل الخلايا السرطانية. تقليديا ، قمنا بتقسيم الاستجابة المناعية إلى ذراعين مختلفين. الذراع الأولى تسمى المناعة الفطرية والذراع الثانية تسمى المناعة المكتسبة. ويمكنك التفكير في المناعة الفطرية على أنها في الأساس مشاة. لذلك ، تم تدريبه على التعرف على الأنماط التي يمكن أن تمثل تهديدًا والاستجابة بسرعة لهذا التهديد. تقوم الخلايا المناعية الفطرية بهذا في الواقع من خلال أشياء تسمى مستقبلات التعرف على الأنماط ويتم التعبير عن هذه المستقبلات في مسببات الأمراض والخلايا السرطانية. وهناك نوعان فرعيان مختلفان من الخلايا المناعية في ذراع المناعة الفطرية. بعضها يسمى البلاعم ، والبعض الآخر يسمى العدلات وهناك أيضًا الخلايا المتغصنة. ومثل المشاة ، فإن الاستجابة المناعية الفطرية ليست محددة. بمعنى آخر ، ستستجيب لأي تهديد بنفس الطريقة بغض النظر عما إذا كان قد واجه هذا التهديد من قبل. لا يزال خط الدفاع الأول مهمًا ضد مسببات الأمراض والجهاز المناعي الفطري هو أول من يواجه تهديدًا. إذا واجه المشاة تهديدًا بشكل عام ، فإن ما سيفعلونه هو أنهم سيوقفونه وسينقلون المعلومات إلى قادتهم حتى يتمكنوا من إرسال وحدات متخصصة للقضاء على التهديد.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [04:26] وتلك الوحدات المتخصصة ، هي في الأساس جهاز المناعة التكيفي. يشمل الجهاز المناعي التكيفي أشياء مثل الخلايا البائية والخلايا التائية. تولد الخلايا البائية أجسامًا مضادة والخلايا التائية هي نوع من القادة الذين ينظمون الاستجابة المناعية ويتأكدون من تنسيقها. هناك اختلاف كبير آخر بين الجهاز المناعي الفطري والتكيفي وهو أن الجهاز المناعي التكيفي لديه ذاكرة. إذا قاومت عدوى قبل 10 سنوات ، فلا تزال هناك بعض الخلايا البائية والخلايا التائية في دمك تتذكر تلك العدوى. لذلك ، إذا أصبت بالعدوى مرة أخرى ، فسيكون بمقدورهم توليد استجابة أسرع بكثير. هذا في الواقع أحد الأشياء التي نعتمد عليها عندما نصنع اللقاحات. لذا ، فإن لقاح COVID على سبيل المثال ، ما يفعله هو أنه يحفز ذاكرة العدوى دون الحاجة إلى الإصابة بالفعل. وهذه هي الطريقة الفعالة في التأكد من أن الاستجابة المناعية تكون أسرع بكثير وأكثر فاعلية في حالة الإصابة بالعدوى وعند حدوثها.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [05:27] وبينما تستجيب الاستجابة المناعية الفطرية للأنماط ، فإن الاستجابة المناعية التكيفية هي في الواقع أكثر تحديدًا. إنه يستجيب في الواقع لبروتينات معينة تعبر عنها أشياء مثل العدوى والخلايا السرطانية. وهذا هو سبب فعاليتها لأنها شديدة التحديد. وإحدى الطرق التي يتواصل بها الجهاز المناعي الفطري والتكيف معًا هي من خلال جزيئات صغيرة تسمى السيتوكينات. تعمل هذه الجزيئات كإشارة أساسية لتحفيز الاستجابة المناعية أو تثبيطها. في الواقع ، يستهدف أحد الأدوية الجديدة لالتهاب النخاع والعصب البصري المسمى tocilizumab واحدًا معينًا من السيتوكين ، وبذلك يمنع الانتكاسات. لذا ، أعتقد أن هذا يوضح مدى أهمية تلك الجزيئات لأنه إذا تخلصت حتى من أحدها ، يمكنك تقليل الالتهاب قليلاً. استراتيجية أخرى هي التخلص من الخلايا المناعية التي تسبب الضرر. لذلك ، فإن بعض الأدوية التي نقدمها لعلاج التهاب النخاع والعصب البصري والتصلب المتعدد تقوم بذلك عن طريق القضاء على الخلايا البائية. الأدوية مثل inebilizumab أو eculizumab هي عوامل مستنفدة للخلايا البائية وتعمل عن طريق التخلص من جهاز المناعة التكيفي أو على الأقل جزء من الجهاز المناعي التكيفي.

دكتور جي جي ديفيبر: [06:45] عظيم. شكرا جزيلا على هذه النظرة العامة لك. أعتقد أنه من الواضح حقًا كيف أن الجوانب المختلفة لجهاز المناعة والاختلافات بين المناعة الفطرية مقابل المناعة المكتسبة. وهكذا ، الدكتور فيشنفيتسكي ، تحدث الدكتور بيلودو قليلاً عن ذلك ، لكن هل تمانع في الحديث فقط عن الخلايا المناعية المختلفة وكيف تعمل؟

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [07:09] نعم. قطعاً. أعتقد أن فيل غطى - تطرق إلى نوعين مختلفين من الخلايا المناعية. لكن الصورة الكبيرة ، سأتحدث عن فئات مختلفة من خلايا الدم البيضاء ونوع من التقسيمات الثلاثة الأولى لخلايا الدم البيضاء هي الخلايا الحبيبية والخلايا الوحيدة والخلايا الليمفاوية. ضمن الفئة التي نسميها الخلايا الحبيبية ، هناك ثلاث فئات فرعية في الواقع ، والتي تشارك بشكل أكبر في الجهاز المناعي الفطري وهي العدلات ، والحمضات ، والخلايا القاعدية. ربما تكون الخلايا الليمفاوية هي الفئة الأكثر أهمية بالنسبة للاضطرابات الالتهابية العصبية ولذا سأركز على ذلك. لكن بالنسبة للخلايا المحببة التي ذكرتها للتو ، فإن العدلات تركز حقًا على استهداف البكتيريا. تشارك الحمضات في تفاعلاتنا التحسسية والاستجابات التحسسية ، كما أنها تستهدف الطفيليات أو الالتهابات الطفيلية. ثم تشارك الخلايا القاعدية أيضًا في استجابات الحساسية وتطلق الهيستامين من بين وظائف أخرى قليلة. هناك أيضًا ، قلت إن هناك خلايا محببة ، والتي تضمنت تلك الأنواع الثلاثة من الخلايا التي تحدثت عنها للتو.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [08:19] الفئة التالية هي monocytes ، وهي نوع من الفئتين الفرعيتين للوحيدات الضامة ثم الخلايا التغصنية أيضًا. الخلايا المتغصنة هي الخلايا التي تقدم في الواقع مستضدات أو جزيئات معينة صغيرة أو أجسام غريبة تحتاج بعد ذلك إلى تدميرها بواسطة الخلايا الليمفاوية في تلك الفئة الأخيرة. هذا يقودني إلى الخلايا الليمفاوية ، التي تحتوي على ثلاث فئات فرعية. إحداها هي الخلايا البائية التي ربما سمع عنها الكثير منكم بالفعل وهي مهمة حقًا لالتهاب النخاع والعصب البصري. هناك أيضًا الخلايا التائية ، وهناك أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية. لذا ، فإن الخلايا البائية والخلايا التائية وكذلك النظام التكميلي ، الذي سأتحدث عنه في النهاية ، كلها مكونات لجهاز المناعة التكيفية أو الجهاز المناعي المكتسب الذي كان يتحدث عنه فيل. لذا ، فإن الخلايا البائية هي نوع من خلايا الدم البيضاء. إنها أيضًا نوع من الخلايا الليمفاوية وتنتج أجسامًا مضادة. هذه الأجسام المضادة هي أحد مكونات الذاكرة المناعية. لذلك ، عندما نتحدث عن ، على سبيل المثال ، في السنوات القليلة الماضية ، كنت موجودًا على هذا الكوكب ، فمن المحتمل أنك سمعت عن استجابة أجسام مضادة بعد اللقاح. لذلك ، عندما نتحدث عن ذلك ، فإننا نتحدث حقًا عن إعطاء لقاح وغالبًا ما يقدم اللقاح جزيءًا أو مستضدًا معينًا يشترك فيه كل من اللقاح وفيروس COVID.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [10:03] ثم الخلايا البائية ، ترتبط مستقبلات الخلايا البائية بشكل أساسي بهذا المستضد أو بهذا الجزيء وهذا يتسبب في تنشيطها وتصبح أكثر نضجًا وعندما تنضج ، تكون قادرة على تكوين أجسام مضادة محددة ضد ذلك الجزيء أو ضد هذا المستضد. ستتحول بعض الخلايا البائية إلى خلايا بلازما ، وهي في الواقع الخلية التي تشكل نوعًا من المسار النهائي للخلية البائية التي تولد الأجسام المضادة بالفعل. وستتحول الخلايا البائية الأخرى إلى خلايا ذاكرة ب وتدور بشكل أساسي في مجرى الدم وتساهم في ذاكرتنا المناعية. ستكون تلك الخلايا البائية التي تلتصق بحيث إذا واجهت العدوى مرة أخرى في غضون ستة أشهر ، فسيكون لديهم نوعًا من المسار السريع لتوليد تلك المضادات الحيوية. ليس عليهم أن يمروا بعملية النضج بأكملها مرة أخرى. بالتفكير أكثر في مرض الأجسام المضادة لـ MOG أو aquaporin-4 ، عندما نتحدث عن الأجسام المضادة لـ aquaporin-4 أو MOG ، فإننا في الواقع نتحدث عن منتجات الخلايا البائية التي لديها استجابة غير طبيعية لمستضد ذاتي. لذلك عادة ، هناك قناة مائية من نوع aquaporin-4. إنه ليس جسمًا مضادًا لـ aquaporin-4 ، إنه مجرد قناة مائية. وعندما نقول أن شخصًا ما لديه الجسم المضاد aquaporin-4 ، فإنه جسم مضاد غير طبيعي لا ينبغي أن يكون موجودًا ويستهدف قناة الماء العادية.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [11:36] وبالمثل بالنسبة إلى MOG ، فإن بروتين الجليكوبروتين المايلين قليل التغصن ، هو بروتين طبيعي وموجود في كل منا على المايلين ، مما يساعد على عزل اتصالاتنا العصبية وكذلك على الخلايا الدبقية قليلة التغصن ، التي تصنع المايلين. وهكذا ، فهذه نوع من الأجسام المضادة غير الطبيعية. لذا ، فإن الخلايا البائية هي أساس تكوين الأجسام المضادة ، سواء تلك التي نريدها للقاحات وأيضًا تلك التي لا نريدها في اضطرابات المناعة الذاتية والاضطرابات الالتهابية العصبية. شيء آخر ، فقط جدير بالذكر ، قد تسمع مصطلح المناعة الخلطية. لذا فإن المناعة الخلطية مقابل المناعة الخلوية هما مصطلحان ، والمناعة الخلطية هي في الحقيقة نوع من المناعة القائمة على الجسم المضاد ، لذا فإن المناعة القائمة على الخلايا البائية ، في حين أن المناعة الخلوية أو المناعة الخلوية تكون أكثر تركيزًا على الخلايا التائية. جميع الخلايا التائية ليست متشابهة ، ولا يتم إنشاؤها بالتساوي. هناك مجموعة من التقسيمات الفرعية للخلايا التائية. هناك خلايا تائية مساعدة تشارك بشكل أكبر في المساعدة على تنشيط الخلايا البائية وتساعد أيضًا في إطلاق السيتوكينات الأخرى التي تساعد على تنشيط خلايا الدم البيضاء الإضافية. لذلك ، يمكن أن تكون جزءًا من المناعة الخلوية أو المناعة الخلوية ولها دور ما في مناعة الإنسان. هناك أيضًا الخلايا التائية السامة للخلايا ، والتي تسمى أيضًا الخلايا التائية القاتلة الطبيعية والتي تطلق جزيئات تقتل الفيروسات ومستضدات أخرى.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [13:18] ثم هناك خلايا الذاكرة التائية ، والتي يمكن أن تساعد - والتي يمكن بشكل أساسي - على غرار خلايا الذاكرة ب ، أن تكون موجودة بعد أن يقاوم جسمك العدوى وقد ساعدتك في التعامل بسهولة أكبر مع أي عدوى قد تصاب بها فى المستقبل. وأخيرًا ، هناك الخلايا التائية التنظيمية ، والتي تساعد في الواقع على تضييق الخناق على جهاز المناعة. إنها تساعد في الحفاظ على سيطرة الجهاز المناعي بشكل أكبر. هذه بعض الأنواع المختلفة من الخلايا التائية التي من المهم التفكير فيها. وأخيرًا ، إذا فكرت في NMOSD على وجه الخصوص ، فإن النظام التكميلي له أهمية خاصة. لذا ، فإن النظام المتمم هو في الأساس - يتكون من مجموعة من البروتينات الصغيرة ، والجزيئات الصغيرة التي يصنعها الكبد وتدور في مجرى الدم لدينا. عادة ما تكون غير نشطة. ولكن عندما يحفز أحد المشغلات بداية هذه السلسلة التكميلية ، فهناك مجموعة من الانقسامات [أو] تقطع هذه البروتينات التي تنشط البروتينات بعد ذلك. وهناك بعض الأشياء المختلفة التي يمكن أن تحدث عند تشغيل التتالي التكميلي. أحدها وأهمها هو أن هناك شيئًا يسمى مجمع هجوم الغشاء الذي يمكن أن يتشكل ، ويمكن أن يتسبب بعد ذلك في تدمير كل ما هو - غشاء كل ما يتعلق به. في بعض الأحيان تكون هذه بكتيريا ولكن يمكن أن تكون أيضًا ، في حالة NMOSD ، خلية نجمية ، وهي خلية صحية طبيعية نحتاجها في نظامنا العصبي. يمكن أن يؤدي تنشيط المُكملات أيضًا إلى تحفيز البلعمة ، مما يعني بشكل أساسي تغليف الخلية أو أكلها ، ثم أيضًا الالتهاب بشكل عام عن طريق جذب أنواع أخرى من الخلايا المناعية التي تحدثنا عنها بالفعل ، مثل العدلات أو البلاعم. وبالتالي ، يمكن أن يكون لحجب التتالي التكميلي عددًا لا بأس به من التأثيرات المختلفة في نفس الوقت.

دكتور جي جي ديفيبر: [15:36] عظيم. شكرًا جزيلاً على هذا التفسير المتعمق لجهاز المناعة وقمت بربطه قليلاً ببعض اضطرابات المناعة العصبية النادرة. أعلم أنك ذكرت اضطراب NMOSD أو التهاب النخاع والعصب البصري ثم مرض الأجسام المضادة لـ MOG. ولكن ما يجعلنا في SRNA نتحدث عن اضطرابات المناعة العصبية النادرة مثل هذين بالإضافة إلى ADEM أو التهاب الدماغ والنخاع الحاد المنتشر ، AFM ، التهاب النخاع الرخو الحاد ، التهاب العصب البصري ، ثم التهاب النخاع المستعرض. إذن ، ما الذي يجعل هذه الاضطرابات المناعية العصبية ، هذا المصطلح؟ ثم ماذا يحدث في بعض الحالات مع الحاجز الدموي الدماغي في هذه الاضطرابات دكتور فيشنفيتسكي؟

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [16:20] نعم ، بالتأكيد. لذلك ، أعتقد أن الكثير من فهم الاضطرابات الالتهابية والبيولوجية العصبية ينبع من فهم أن الدور الأساسي لجهاز المناعة هو التمييز بين الذات وليس الذات. على وجه الخصوص ، يحتاج جهاز المناعة إلى التمييز بين الذات والخطر. وتستند كل هذه الحالات بشكل أساسي على جهاز المناعة الذي يتم الخلط بينه وبين نفسه كخطر وبالتالي مهاجمته. هذا هو السبب في أن هذه تسمى حالات المناعة الذاتية ولماذا هذا يختلف تمامًا عما تريده عندما يحارب جهازك المناعي عدوى ، عندما تريد أن يكون جهازك المناعي أكثر نشاطًا. تختلف جميع الشروط التي ذكرتها من حيث نوع الخطأ الذي يرتكبونه تحديدًا ومكان حدوث الخطأ في الجهاز المناعي. إذن ، هل هو في الغالب في الخلايا البائية؟ هل هو في الخلايا التائية؟ ما هو الهدف؟ لكن العديد من الحالات التي ذكرتها هي في الواقع متلازمات وليست أمراضًا متميزة. وما أعنيه بذلك هو أنه قد يكون هناك حقًا الكثير من الأسباب المناعية الكامنة لمجموعة من نتائج التصوير والأعراض التي نطلق عليها ، كما يسميها أطباء الأعصاب على سبيل المثال ، ADEM ، التهاب الدماغ والنخاع الحاد المنتشر أو التهاب العصب البصري أو التهاب النخاع المستعرض.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [17:42] ولتوضيح ما أعنيه حقًا بقولي أن هذه متلازمة وليست مرضًا ، إذا فكرت في مرض الأجسام المضادة MOG واضطراب الطيف العصبي البصري والتصلب المتعدد ، فنحن نعلم أن كل هذه العناصر الثلاثة يمكن أن تسبب بصريًا التهاب العصب. غالبًا ما يكون هذا هو السؤال الأول عندما يكون الشخص مصابًا بالتهاب العصب البصري ، هل هو أحد هذه الأشياء؟ نعلم أيضًا أن هذه الاضطرابات الثلاثة يمكن أن تسبب التهاب النخاع المستعرض. لكننا نعلم أيضًا أن الأدوية التي تعمل لمرض التصلب المتعدد لا تعمل بالضرورة مع التهاب النخاع والعصب البصري وتحتاج إلى فهم الآلية المناعية الأساسية للوصول إلى هذه الاضطرابات المختلفة حتى لو كانت تبدو متشابهة في البداية. هناك أيضًا حالات التهاب العصب البصري أو التهاب النخاع المستعرض التي لا علاقة لها بأي من تلك الأمراض. بعضها ناتج عن أمراض أو حالات جهازية نادرة أخرى مثل الساركويد أو الذئبة أو مرض سجوجرن. يمكن أن يكون بعضها مرتبطًا بعدوى في حالات نادرة.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [18:41] لذلك أعتقد أنه من الصعب تحديد السبب الكامن ، والسبب المناعي العصبي لشيء مثل التهاب النخاع المستعرض أو التهاب العصب البصري لأننا نعلم فقط أن هناك العديد من الأنواع المختلفة والكثير مما تركز عليه الأبحاث العلمية الأساسية اليوم لا يزال يحاول كسر التهاب النخاع المستعرض الذي لم نوضحه بعد ، والذي لا نعرف أنه جزء من مرض الأجسام المضادة لـ MOG ، ولا نعرف أنه جزء من التصلب المتعدد ونفصله ونقول ، حسنًا ، ما هو وكيف نستهدفه؟ مرض الأجسام المضادة MOG واضطراب طيف التهاب النخاع والعصب البصري هما كيانان ، وخاصة المجموعة الفرعية الإيجابية لـ aquaporin-4 من NMOSD ، وهما كيانان لهما نوع ميكانيكي أكثر تحديدًا - لدينا تفسير ميكانيكي أكثر تحديدًا ، ونعرف أين في الجهاز العصبي هو الهدف غير الطبيعي. لذلك ، بالنسبة لـ aquaporin-4 ، نعلم أن هذه قناة مائية غالبًا ما توجد على الخلايا النجمية ، ونعلم أن هناك تدميرًا بوساطة الأجسام المضادة حول تلك القنوات المائية وعلى تلك الخلايا النجمية ، بينما يركز مرض الأجسام المضادة لـ MOG بشكل أكبر على الخلايا قليلة التغصن والميلين.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [20:00] إذن هؤلاء نوع من - كل هؤلاء ، بغض النظر عن الاضطراب المناعي العصبي ، هو في الأساس مجرد جهاز مناعي يستهدف الذات عن طريق الخطأ ويسبب مجموعة متنوعة من الأعراض المختلفة. في كل هذه الحالات ، تحتاج إلى درجة معينة من انهيار الحاجز الدموي الدماغي. وهكذا ، ما هو الحاجز الدموي الدماغي؟ إنها حقًا حدود انتقائية للغاية بين الدماغ وبقية أجسامنا ، أو بين الجهاز العصبي وبقية أجسامنا ، والتي تسمح فقط لجزيئات محددة جدًا بالعبور إلى الدماغ. يتكون هذا من خلايا جدار الشعيرات الدموية. الشعيرات الدموية هي أصغر الأوعية الدموية الموجودة لدينا. لقد تشكلت أيضًا ، كما ذكرت الخلايا النجمية ، وهي مهمة بالنسبة لـ NMOSD ، لكن الخلايا النجمية الطرفية هي جزء مهم جدًا من الحاجز الدموي الدماغي. إنهم يحيطون بشكل أساسي بالشعيرات الدموية ويخلقون هذا الحاجز.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [21:09] وهذه الخلايا الأخرى تسمى pericytes أيضًا. وهناك الكثير من الطرق المختلفة التي يمكن أن ينهار بها الحاجز الدموي الدماغي ولا نعرف دائمًا الدافع الأول لذلك أو ما هو أول محفز لذلك. هناك تغيرات وصعوبات في التمثيل الغذائي يمكن أن تسبب انهيار الحاجز الدموي الدماغي. هناك إصابات جسدية وصدمات يمكن أن تسبب انهيار الحاجز الدموي الدماغي. والسبب في أهمية ذلك هو أن ذلك يسمح لخلايا الدم البيضاء التي لولاها ما كانت لتكون قادرة على الدخول إلى الدماغ وتسبب الضرر. إنه مفهوم مهم أيضًا لأننا نريد في كثير من الأحيان تقديم الأدوية الفعالة في الدماغ ويمكن أن يكون الحاجز الدموي الدماغي عائقًا مهمًا حقًا لذلك ولتطوير الأدوية. لذا ، فهو اعتبار مهم لشركات الأدوية عند تطوير دواء. إنهم بحاجة إلى التفكير ، هل نستهدف جهاز المناعة في المحيط أم في الدماغ؟ وإذا كنا نستهدفها في الأطراف ، فهل لا يزال هناك بعض النشاط المتبقي في الدماغ الذي لا نستهدفه؟ وأشياء مثل ذلك.

دكتور جي جي ديفيبر: [22:19] رائع ، شكرًا لك. وبعد ذلك ، دكتور بيلودو ، ليضيف إلى ذلك ، ما هو الدور الذي نعتقد أن التقليد الجزيئي يلعبه في هذه الاضطرابات؟

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [22:29] وضعت أناستازيا الأمر بشكل جيد. أعتقد أن المناعة الذاتية تمثل في الأساس فشلًا في التسامح في الاعتراف بالنفس كأجنبي. إحدى الطرق التي يمكن أن يحدث بها ذلك هي من خلال ما يسمى بالتقليد الجزيئي. مفهوم المحاكاة الجزيئية هو أن الجهاز المناعي لشخص ما يواجه تهديدًا سواء كان هذا العامل الممرض أو خلية سرطانية. ولكن بالإضافة إلى الرد على هذا التهديد ، فإنه يبدأ أيضًا في الرد على البروتينات الموجودة في جسم الشخص والتي تشبه تلك الموجودة في العامل الممرض أو الخلايا السرطانية. وبذلك ، إنها في الواقع إحدى الآليات التي يمكن أن تؤدي إلى المناعة الذاتية. وخير مثال على ذلك هو التصلب المتعدد لأنه كانت هناك مؤخرًا دراسة كبيرة اكتسبت الكثير من الاعتراف في وسائل الإعلام ، وربطت بين فيروس إبشتاين بار والتصلب المتعدد. وإحدى الآليات التي يمكن أن تلعب هنا هي المحاكاة الجزيئية. لذلك ، نحن نعلم أن معظم الناس مصابون بـ EBV في مرحلة ما من حياتهم ، فمن المحتمل أنه أحد أكثر الفيروسات انتشارًا في كل مكان. لكننا نعلم أنه لدى بعض الأشخاص ، يعتقد الجهاز المناعي خطأً أن البروتينات الموجودة في الدماغ هي بروتينات EBV ، وبذلك يبدأ في مهاجمة الخلايا قليلة التغصن ، الخلايا المنتجة للمايلين. هذه فرضية لم يتم إثباتها بعد ، ولكن هذه إحدى الطرق التي يمكن أن يتسبب بها الفيروس في الإصابة بالعدوى.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [23:58] نحن نعلم أيضًا أن أشياء مثل التهاب النخاع المستعرض ومرض الأجسام المضادة لـ MOG و ADEM ، يمكن أن تحدث هذه الأمراض بعد الإصابة. لقد تم التعرف عليه لعقود وعقود ، ومن الطرق التي يمكن أن تسبب بها العدوى اضطرابًا التهابيًا عصبيًا هي المحاكاة الجزيئية. وغالبًا ما تكون أعراض العدوى الفعلية خفيفة ، ويمكن أن تكون مجرد نزلة برد ، ولكن بعد ذلك ببضعة أسابيع ، يمكن أن يصاب الناس بأعراض عصبية. وما نعتقد أنه يحدث في الخلفية هو أن الخلايا المناعية ، والجهاز المناعي يتفاعل بشكل مناسب ضد الفيروس ، ولكن من خلال القيام بذلك ، فإنه يولد أيضًا خلايا مناعية تتعرف على البروتينات في الدماغ والحبل الشوكي وتلك البروتينات ، والسبب لماذا يولد هؤلاء لأنهم يشبهون الفيروس. لذلك ، يتم خداع الجهاز المناعي لمهاجمة الجهاز العصبي أثناء محاولته محاربة الفيروس. والسبب في خداعها هو أن تلك البروتينات يمكن أن تكون متشابهة بشكل مدهش. مفهوم آخر مرتبط إلى حد ما هو أنه عندما يهاجم الجهاز المناعي أحد مسببات الأمراض ، وبالتالي يمكن أن تسبب العدوى الكثير من الضرر الذي يلحق بالمتفرجين. لذلك ، إذا كنت مصابًا بعدوى في الرئة ، على سبيل المثال ، فقد يكون هناك قدر كبير من الالتهاب حول منطقة الرئة المصابة ويمكن أن يؤدي هذا الضرر إلى إطلاق بعض البروتينات التي لم يعتاد عليها الجهاز المناعي.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [25:22] لذا تبدو هذه البروتينات فجأة غريبة عن جهاز المناعة ، على الرغم من أنها بروتينات الجسم نفسه ، يعتقد الجهاز المناعي أنها خطرة. إنها تعتقد أنها ليست ذاتية وتبدأ في مهاجمة تلك البروتينات. هذه آلية أخرى مرتبطة إلى حد ما بالتقليد الجزيئي الذي يمكن أن يسبب المناعة الذاتية. وحتى الآن ، كنا نتحدث عن العدوى ، لكن الشيء نفسه يمكن أن يكون صحيحًا بالفعل بالنسبة للخلايا السرطانية. في الواقع ، الاضطرابات العصبية ذات الأباعد الورمية هي أمراض التهابية ناتجة عن استجابة مناعية شاذة ضد الخلايا السرطانية. لذلك ، على سبيل المثال ، يمكن التعبير عن بعض البروتينات في سرطان المبيض ، وقد تكون مشابهة للبروتينات التي يتم التعبير عنها في المخيخ ، الجزء الخلفي من الدماغ الذي يتحكم في التوازن. من خلال التقليد الجزيئي ، يمكن للمرضى البدء في مهاجمة المخيخ الخاص بهم بدلاً من مجرد مهاجمة الخلايا السرطانية. وهكذا فإن كل هذه الآليات ، التقليد الجزيئي ، أضرار المتفرجين ، تتحد لتخلق مناعة ذاتية. لكن هذا لا يحدث في الجميع. معظم الأشخاص الذين يصابون بعدوى فيروسية أو سرطان لا يصابون بأمراض المناعة الذاتية وذلك لأن لدينا آليات تحمل ، وهو مفهوم مهم للغاية سنتحدث عنه في غضون دقيقتين.

دكتور جي جي ديفيبر: [26:40] عظيم. ًشكراً جزيلا. ثم دكتور فيشنفيتسكي ، ما هي العلاقة ، لقد تحدثت قليلاً عن هذا ولكن بين الخلايا البائية و MOG و aquaporin-4 أو AQP-4؟

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [26:52] نعم ، فالخلايا البائية هي نوعًا ما من مسببات مشكلات الجهاز المناعي للأمراض المرتبطة بـ MOG والأكوابورين 4. لذلك ، فهي خلايا الدم البيضاء التي تصنع الأجسام المضادة وعندما نقول أن شخصًا ما مصاب بمرض الأجسام المضادة لـ MOG أو NMOSD الإيجابي لـ aquaporin-4 ، فإننا نعني أننا وجدنا أجسامًا مضادة ضد MOG أو aquaporin-4 لا ينبغي أن تكون موجودة. لذلك ، ارتكبت الخلايا البائية خطأ. لذلك ، MOG و aquaporin-4 ، كما قلت ، موجودان بشكل طبيعي في الجسم. وعندما تستهدف الأجسام المضادة أحد هذه الأجسام المضادة عن طريق الصدفة ، فإنها يمكن أن تسبب الضرر. لذلك ، بالنسبة إلى MOG ، يمكن أن تتسبب في تلف المايلين. ومن المثير للاهتمام ، أن الجسم المضاد MOG تم استخدامه بشكل أساسي لعمل نموذج لمرض التصلب المتعدد لفترة طويلة لأن التصلب المتعدد ناتج أيضًا عن تلف المايلين. اتضح لاحقًا على الرغم من وجود نوع كامل من مرض الأجسام المضادة MOG المرضية الإضافية التي ترتبط بشكل أكثر تحديدًا بهذا البروتين السكري المحدد الموجود في كل من المايلين وبعض الخلايا قليلة التغصن. مع aquaporin-4 ، هذه قناة مائية ، إنها موجودة في الخلايا النجمية ، كما قلت أنها جزء مهم جدًا من الحاجز الدموي الدماغي.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [28:16] وهذا في الواقع يفسر بعض النتائج التي نراها عندما نلتقط صورة عندما نحصل على تصوير بالرنين المغناطيسي للأشخاص الذين يعانون من NMOSD و aquaporin-4. نرى الكثير من الأضرار حول المناطق القريبة من حيث يتدفق السائل النخاعي ، حول المناطق التي تتدفق فيها المياه بشكل أساسي لأن هذا هو المكان الذي نرى فيه قنوات المياه هذه أكثر شيوعًا. في كلتا الحالتين ، مرة أخرى ، الخلايا البائية هي التي تصنع هذه الأجسام المضادة التي تسبب الضرر. لكني أريد أن أعطي تحذيرًا واحدًا لما قلته عن الخلايا البائية التي تصنع الأجسام المضادة التي تسبب الضرر. لذلك ، في المرض المرتبط بـ aquaporin-4 ، نشعر براحة تامة مع حقيقة أن الجسم المضاد نفسه جزء كبير ، ليس الجزء الوحيد بل جزء كبير مما يسبب تلفًا للجهاز العصبي. تخلص بشكل أساسي من الجسم المضاد أو تخلص من الخلايا التي تصنع الجسم المضاد ، الخلايا البائية ، ويمكنك المساعدة في التخلص من المرض.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [29:14] هذه هي فكرة الأدوية مثل ريتوكسيماب ، الذي يستهدف علامة الخلية البائية أو إينبيليزوماب ، الذي يستهدف علامة خلية بي مختلفة. كلاهما يتخلصان من الخلايا البائية وبهذه الطريقة تتخلص من تكوين هذه الأجسام المضادة التي تسبب المشاكل. ومع ذلك ، هناك أيضًا فكرة عن شيء يسمى الجسم المضاد غير الممرض. يعني ذلك أساسًا أن الجسم المضاد هو علامة على عملية مرضية تحدث ، ولكنه في حد ذاته ليس بالضرورة جزءًا رئيسيًا من كيفية تلف الجهاز العصبي. في بعض الأحيان عندما يكون هناك تلف في الجهاز العصبي وتدمير لأجزاء من الجهاز العصبي ، يتم التعرف على تلك الأجزاء المدمرة من قبل الجهاز العصبي ويمكن أن تتولد الأجسام المضادة. لذلك ، بالنسبة لمرض الأجسام المضادة لـ MOG ، هناك بالفعل نقاش نشط للغاية حول الدرجة التي يتسبب بها الجسم المضاد لـ MOG نفسه في الضرر مقابل ما إذا كان جزءًا صغيرًا يسبب الضرر ، وهناك الكثير من العمليات الأخرى الجارية. ولذا لا يزال هذا مجالًا للبحث النشط. قد يكون أيضًا جزءًا من تفسير سبب كون العلاج بالخلايا البائية أكثر فعالية بشكل مثير للإعجاب في NMOSD المرتبط بالأكوابورين 4 مقارنة بمرض الأجسام المضادة لـ MOG.

دكتور جي جي ديفيبر: [30:30] رائع ، شكرًا لك. وهكذا ، تحدثنا قليلاً عن الضرر الذي يحدث عبر الجهاز المناعي لأجزاء من الجهاز العصبي المركزي. السؤال الذي نطرحه كثيرًا هو ، هل هناك إصلاح طبيعي لجهاز المناعة بعد الإصابة؟ إذن ، بعد تشخيص شخص ما بإحدى هذه الحالات ، هل هناك عملية إصلاح طبيعية تحدث لجهاز المناعة بعد حدوث هذا الضرر؟ دكتور بيلودو ، هل تمانع في الإجابة على هذا السؤال؟

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [31:00] بالتأكيد. لذلك ، يمكن لجهاز المناعة تجديد نفسه بسهولة والخلايا المناعية جيدة جدًا في التكاثر السريع ، وهذا ضروري لوظيفتها. أعتقد أن أحد الأسئلة ذات الصلة هو ما إذا كان هناك إصلاح طبيعي للجهاز العصبي بعد الإصابة وهذا إصلاح أصعب قليلاً. إذن ، الجواب السريع هو لا. والإجابة الطويلة أكثر تعقيدًا بعض الشيء. تقليديًا ، نعلم أن الجهاز العصبي المحيطي يمكنه تجديد نفسه. يشير الجهاز العصبي المحيطي إلى الأعصاب المحيطية وجذور الأعصاب ، وهي بالأساس الأشياء الموجودة خارج الدماغ والحبل الشوكي. لذلك ، نعلم أنه إذا قطعت العصب ، فسوف ينمو مرة أخرى بمرور الوقت. ستكون طويلة ، لكنها في النهاية ستنمو مرة أخرى. من الناحية التاريخية ، قلنا أن الجهاز العصبي المركزي لا يمكنه تجديد نفسه ، ولا يمكنه إصلاح نفسه. الواقع أكثر تعقيدًا من ذلك بقليل. بالطبع ، إذا ماتت خلية عصبية ، فمن الصحيح أنها لا تستطيع النمو مرة أخرى. لا توجد طريقة لصنع خلايا عصبية جديدة في الدماغ. هناك بالفعل قدر كبير من الأبحاث المثيرة في الوقت الحالي تحاول فهم سبب ذلك ، ولماذا لا تستطيع خلية عصبية في الدماغ تجديد نفسها ولكن الأعصاب المحيطية يمكنها ذلك. وتحاول الكثير من المجموعات تغيير ذلك ، في محاولة لتكرار ظروف الجهاز العصبي المحيطي في الدماغ ومعرفة ما إذا كان بإمكانهم تحفيز الإصلاح. لكن لا يزال صحيحًا بشكل أساسي أنه إذا قتلت خلية عصبية ، فلن تنمو الخلية العصبية مرة أخرى.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [32:27] وبالمثل ، إذا قتلت الخلايا قليلة التغصن ، الخلايا التي تصنع المايلين ، مما يساعد على تسريع الإشارات بين الخلايا العصبية ، فسيكون هناك نسيج ندبي يتطور. لكني أعتقد أنه من الاختزال قليلاً التفكير في إصابة الجهاز العصبي المركزي على أنها مجرد موت الخلايا العصبية والخلايا الدبقية قليلة التغصن. هناك الكثير مما يحدث. بادئ ذي بدء ، هناك الكثير من الخلايا الأخرى في الدماغ. تحدثت أناستازيا عن أشياء مثل الخلايا النجمية ، التي توفر دعامة في الدماغ وتشكل جزءًا من الحاجز الدموي الدماغي. هناك أيضًا خلايا تسمى الخلايا الدبقية الصغيرة وهي خلايا مناعية متخصصة في الدماغ وتتمثل وظيفتها في إزالة الحطام. ويمكن أن تتأثر كل هذه الخلايا إلى حد ما عندما يكون هناك التهاب في الدماغ ويكون بعضًا منه قابلاً للعكس. نحن نعلم على سبيل المثال أن الخلايا الدبقية قليلة التغصن يمكن أن تنمو مرة أخرى في نهاية المطاف إذا لم تكن مصابة بشكل دائم. نعلم أيضًا أن أشياء مثل التورم في الدماغ والحبل الشوكي ، والتي يمكن أن تسبب الكثير من الأعراض والأشياء مثل ADEM و NMO و MOG وفي الواقع معظم الاضطرابات العصبية الالتهابية.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [33:31] نحن نعلم أن هذا التورم في معظمه قابل للعكس. في الواقع ، المنشطات ، التي تُستخدم أساسًا لجميع هذه الاضطرابات ، جيدة بشكل خاص في التخلص من التورم وهذا هو السبب في أن الناس يمكن أن يشعروا بتحسن سريع إلى حد ما بعد أن نبدأ بالستيرويدات. مفهوم آخر مهم هو اللدونة. لذلك حتى لو كانت هناك إصابة لا رجعة فيها للخلايا العصبية والخلايا قليلة التغصن ، فإن الدماغ في الواقع جيد جدًا في إعادة ترتيب الشبكات العصبية ومحاولة إيجاد طرق لتجاوز الإصابة. هذا هو أحد الأسباب التي تجعل إعادة التأهيل تعمل بشكل جيد في الواقع بعد الإصابة العصبية. لقد أجروا دراسات وأظهروا أن هناك تغييرات هيكلية في الدماغ بعد أن يخضع المرضى لإعادة التأهيل ويمكننا تصوير ذلك باستخدام تقنيات التصوير بالرنين المغناطيسي المتقدمة. هذه التعديلات هي أحد الأسباب التي تجعل المرضى الذين يعانون من الاضطرابات الالتهابية العصبية تتفاقم أعراضهم عندما يكونون مرضى. بعبارة أخرى ، تكيف دماغهم مع الإصابة ، لكن إذا أضفت ضغطًا على العدوى ، فلن يعود قادرًا على التعويض ويمكن أن تعود بعض الأعراض القديمة. هذا شيء نسميه في علم الأعصاب الارتداد وهو يختلف عن الانتكاس الناجم عن التهاب جديد في الدماغ أو في النخاع الشوكي. ربما تكون مسألة كيفية تعزيز الإصلاح في الجهاز العصبي المركزي واحدة من أكثر مجالات البحث نشاطًا وأحد أكبر الاحتياجات التي لم تتم تلبيتها في علم المناعة العصبي.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [34:58] لإضافة القليل إلى ما قاله فيل ، دكتور بيلودو ، فإن الانتكاس هو شيء نراه حقًا في كثير من الأحيان في علم المناعة العصبية وعيادة البيولوجيا العصبية. ولكنه أيضًا شيء يمكننا رؤيته مع أنواع أخرى من الإصابات ، السكتات الدماغية ، ولكن على سبيل المثال ، مع مرضى MS أو NMOSD ، غالبًا ما نرى أنه عندما يصاب شخص ما بالأنفلونزا أو يعاني شخص ما من التهاب المسالك البولية ، فقد يكون لديهم أعراض أخرى. الناس لم يكن لديهم حقًا. لديهم تنميل أو وخز متفاقم. إنهم يعانون من إرهاق عميق حقًا أو ضعف متفاقم. بعض الناس عانوا بالفعل ، بعد اللقاح ، بعد لقاح COVID ، سيختبرون بعض هذه الأعراض ويصابون بالتوتر حقًا من انتكاس جديد. ما رأيناه هو أن الناس لم يكونوا في الواقع يعانون من انتكاسات جديدة ولكن مجرد الضغط الناتج عن وجود استجابة مناعية ، هذا حقًا هدف اللقاح ، كان كافيًا لإثقال كاهل المسارات التعويضية التي كان يتحدث عنها الدكتور بيلودو. لذلك ، إنها طريقة مفيدة حقًا لفهم ما يحدث للجسم ولماذا ، على الرغم من أن بعض هذه المسارات المتوازية قد تجعل الأمر يبدو وكأن الجسم قد تم إصلاحه بالكامل تحت الضغط ، فإننا نرى كيف أن هذا ليس هو الحال تمامًا.

دكتور جي جي ديفيبر: [36:17] شكرا لك على هذه الإضافة. تحدث الدكتور بيلودو عن المنشطات ، على سبيل المثال. إذا كان لدى شخص ما بداية حديثة أو تعرض لانتكاسة حقيقية ، لذلك ليس فقط تفاقم الأعراض ولكن هجوم التهابي جديد حقيقي ، فقد يتم إعطاؤهم علاجات حادة مثل الستيرويدات. فكيف تعمل هذه المناعي يا دكتور فيشنفيتسكي؟

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [36:40] نعم. لذلك ، قد تعتقد أنه بصفتي شخصًا يصف هذه العلاجات الحادة طوال الوقت ، لدي إجابة سريعة وسهلة حقًا عن هذا. وعندما أقول العلاجات الحادة ، فإن العلاجات التي أعتقد أنها الأكثر أهمية في علم المناعة العصبية هي القشرانيات السكرية أو الستيرويدات و IVIG وتبادل البلازما أو تسمى أيضًا فصادة البلازما العلاجية. وعلى الرغم من أنني أشعر أن لدي طرفًا رائعًا من إجابة اللسان عن كيفية عمل الكثير من العلاجات المناعية المزمنة ، فإن الحقيقة هي أنه بالنسبة إلى علاجاتنا الحادة ، فهي متعددة العوامل جدًا ، وهي فوضوية جدًا بالطريقة التي العمل أنه لا يزال هناك نقاش مستمر. على الرغم من أن معظم هذه الأدوية في الواقع - أو أن معظم هذه العلاجات قديمة حقًا بالفعل وتسبق أي من علاجاتنا الأحدث ، فلا يزال هناك نقاش حول كيفية عملها وكيفية عملها مع أمراض مختلفة. من المحتمل أنهم يقومون بأشياء مختلفة قليلاً سواء كنا نعالجهم من مرض التصلب العصبي المتعدد - باستخدامهم لمرض التصلب العصبي المتعدد أو NMOSD أو شيء مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو الذئبة. لكنني سأبذل قصارى جهدي. لذا ، المنشطات ، نوع الستيرويد الذي نستخدمه حقًا ، هناك فئات مختلفة - هناك قشرانيات معدنية ، جلوكوكورتيكويدات - نحن بالفعل نستخدم الجلوكوكورتيكويد في علم المناعة العصبية والأدوية التي نقدمها هي في الحقيقة تقليد لهرمونات القشرانيات السكرية التي ينتجها أجسامنا بشكل طبيعي.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [38:14] لعقود من الزمان ، كانت هذه الأدوية من أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا والمعدلة للمناعة ، لذا تعدل أو تغير جهاز المناعة ، وليس مثبطًا للمناعة جزئيًا أيضًا. والطريقة التي تعمل بها الجلوكوكورتيكويدات عادةً هي أن هرمون الجلوكوكورتيكويد يرتبط بمستقبلات الجلوكوكورتيكويد. لذلك ، بدون هرمون الجلوكوكورتيكويد ، يكون مستقبل الجلوكوكورتيكويد غير نشط تمامًا. لكن مستقبلات الجلوكوكورتيكويد تشير إلى المعلومات عندما يتم تنشيطها من خلال عدد من المسارات لتغيير نسخ الجينات بالفعل. لذلك ، فإنه يغير أي الجينات في الخلية الفردية يتم نسخها وتحويلها إلى بروتينات. إنها تفعل ذلك - الستيرويدات بشكل أساسي تنظم نسخ الجينات في الكثير من الخلايا المختلفة تقريبًا وتقوم بتنظيمه بشكل مختلف في العديد من الخلايا المختلفة. لكن التأثير العام لتنشيط الجلوكوكورتيكويد هو أنه يتداخل مع تنشيط الجهاز المناعي. لذلك ، فإنه يتعارض مع تمايز أو نضوج أنواع مختلفة من الخلايا التائية. تحدثنا عن الخلايا التائية ، وهي نوع من أنواع الخلايا الليمفاوية من خلايا الدم البيضاء.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [39:46] لذا فهو يتدخل في التقسيم إلى تلك الأنواع المختلفة. كما أنه يمنع تنشيط السيتوكينات المنشطة للالتهابات. تحدثنا عن السيتوكينات ، IL-6 ، أشياء من هذا القبيل. إنه نوع من حشو تنشيط السيتوكين أيضًا. كما يمكن أن يؤدي إلى تدمير أنواع مختلفة من خلايا الدم البيضاء وأنواع مختلفة من الخلايا المناعية أو تدميرها ذاتيًا أو موت الخلايا المبرمج. لذلك ، هناك حقًا مجموعة متنوعة من الطرق المختلفة التي يمكن من خلالها استخدام الجلوكوكورتيكويدات للتوسط في تأثيرها. إنها مخدرات قذرة للغاية. لديهم الكثير من التأثيرات غير المستهدفة ، وهذا هو السبب في أننا لا نحب استخدامها على المدى الطويل. لكنها أيضًا جيدة حقًا لحقيقة أنها قذرة جدًا لأنه عندما لا نعرف ما الذي يحدث حتى الآن ، عندما لا نقوم بالتشخيص على سبيل المثال ، عندما نريد فقط ضرب الجهاز المناعي نوعًا ما وتخفيفها بغض النظر عن سببها ، بغض النظر عما إذا كنا نفهم آلية المناعة الأساسية ، فإن الجلوكوكورتيكويدات رائعة حقًا ويمكن أن تعمل في كثير من الأحيان مع العديد من الحالات المختلفة التي نتحدث عنها.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [40:59] إذن هذا هو الجلوكوكورتيكويد أو المنشطات. علاج حاد آخر معقد جدًا هو IVIG ، وهو أحدث قليلاً وأغلى قليلاً أيضًا ، والذي يمكن أن يكون مشكلة بالنسبة له. لكن IVIG تعني الغلوبولين المناعي الوريدي. لذا ، فإن الغلوبولينات المناعية هي في الحقيقة اسم آخر للأجسام المضادة. هناك العديد من الأنواع المختلفة من الغلوبولين المناعي التي لها أحرف مختلفة - IGA و IGM و IGE و IGG. وشيء واحد فقط يجب ملاحظته ، IVIG يعني أنه IV ، يمكنك أيضًا الحصول على الغلوبولين المناعي تحت الجلد. ثم يطلق عليه في الواقع SCIG. وبالتالي فإن IVIG عبارة عن تحضير مجمع من الغلوبولين المناعي البشري الطبيعي يتم الحصول عليه من عدة آلاف من المتبرعين الأصحاء. و IVIG ، مثل الجلوكوكورتيكويد ، له العديد من التأثيرات المختلفة. أحد الأشياء التي يقوم بها هو أنه يتفاعل مع التتابع التكميلي ، ويمنع تكوين مجمع هجوم الغشاء وبهذه الطريقة يمنع موت الخلايا التكميلية وتلف الأنسجة. هذه إحدى الطرق التي تعمل بها. ينتهي الأمر بـ IVIG أيضًا بامتلاك ما يسمى بالأجسام المضادة المضادة للشيء ، والتي هي حقًا نوع من الأجسام المضادة التي تستهدف وتربط وتحييد الأجسام المضادة الذاتية. لذا فإن الأجسام المضادة التي نقدمها لك IVIG قد تخرج وترتبط بالأجسام المضادة مثل الأجسام المضادة لـ MOG أو الأجسام المضادة لـ Aquaporin-4 أو الأجسام المضادة الأخرى التي لا نعرف أنها موجودة ولكنها تسبب الضرر.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [42:44] لذا يمكنها تحييد تلك الأجسام المضادة ، وهذه طريقة أخرى يمكن أن تعمل بها. كما يمكنه أيضًا تحييد السيتوكينات الإضافية والبروتينات المرتبطة بالمكملات وبالتالي تقليل الالتهاب بهذه الطريقة. لذلك ، بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يمنع تنشيط خلايا إضافية مثل الخلايا الأحادية والبلاعم ، ويمكن أن يكون أيضًا سامًا للعدلات أو الحمضات. لذلك بشكل عام ، يدفعك نوعًا ما بعيدًا عن البيئة المسببة للالتهابات إلى بيئة مضادة للالتهابات. أعتقد أن IVIG ليس بديهيًا لأننا نعطي IVIG أيضًا للأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة ، والذين يحتاجون إلى المزيد من جهاز المناعة ، ويحتاجون إلى مزيد من الحماية المناعية. لذا ، أعتقد أن هذا يؤكد حقًا مدى تعقيد آلية عمل IVIG. هناك عدد غير قليل من الأدوية التي يتم تطويرها لمحاولة محاكاة جوانب معينة من آلية عمل IVIG لمعرفة ما إذا كان بإمكانها تقليل بعض التأثيرات غير المستهدفة ، وجعلها أكثر تحديدًا. هذا نوع من مجال البحث النشط.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [44:01] ثم أخيرًا ، آخر علاج حاد أردت التحدث عنه هو تبادل البلازما. يعتبر تبادل البلازما أكثر وضوحًا قليلاً. بشكل أساسي ، تتم إزالة بلازما دم المريض ، وتعطي منتجات دم إضافية كبديل. يتم التخلص من البلازما التي تمت إزالتها بشكل أساسي ، ويتم التخلص منها. من المحتمل أن تحتوي هذه البلازما على الكثير من الأجسام المضادة ويمكنك استبدالها بالبلازما المانحة. إحدى فوائد تبادل البلازما هي السماح بإزالة سريعة حقًا للأجسام المضادة الذاتية المسببة للأمراض من الدورة الدموية. لكن من المهم معرفة أن تبادل البلازما في حد ذاته لن يصلح حقًا أي حالة من أمراض المناعة العصبية الكامنة لأن إنتاج الأجسام المضادة الذاتية بواسطة الخلايا البائية سيستمر. أنت فقط تزيل الأجسام المضادة الذاتية ؛ أنت لا تزيل جميع الخلايا البائية معها. لذا ، عليك استخدام شيء آخر لاستهداف الخلايا البائية وإيقاف إنتاج أجسام مضادة جديدة. ولكن في غضون ذلك ، يمكن أن يتخلص تبادل البلازما بسرعة من تلك الأجسام المضادة. يصعب ترتيبها قليلاً ولها بعض الآثار الجانبية الأخرى. يجب أن يكون لديك قسطرة كبيرة لإدارتها. لذلك ، فهو أقل استخدامًا من أشياء مثل المنشطات.

دكتور جي جي ديفيبر: [45:27] عظيم. شكرًا لك. وهكذا ، بالإضافة إلى تلك العلاجات الحادة ، كما قلت ، المنشطات ، IVIG ، وتبادل البلازما ، هل يمكنك التحدث قليلاً عن العلاجات أو العلاجات المعتمدة بشكل عام لـ NMOSD وكيف تعمل بشكل مناعي؟

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [45:43] نعم ، بالتأكيد. هذا نوع من السهولة التي تقوم بإعدادها لي. تعتمد جميع العلاجات الجديدة لـ NMOSD على بعض علم المناعة الأنيق حقًا ونوع من العلوم الأساسية التي مهدت الطريق لتطوير هذه الأدوية ونعرف بالضبط ما يفعلونه وكيف. سأبدأ بعلاجات استنفاد الخلايا البائية. إذاً inebilizumab ، Uplizna هو جسم مضاد أحادي النسيلة جديد. ما يعنيه ذلك أساسًا هو أنه تم تطوير الجسم المضاد - باستثناء ما يتعلق بكيفية تصنيع هذه الأجسام المضادة أحادية النسيلة من قبل شركة ، في الأساس يمكن أن يكون لديك خلايا يتم إعطاؤها تعليمات لإنشاء هذه الأنواع من الأجسام المضادة. ولديكم هذه المفاعلات الضخمة المليئة بالخلايا التي تصنع هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة تعني فقط أنها من نوع واحد من الخلايا النسيلية. إذاً ، لديك هذه الأجسام المضادة التي ستتلقى تسريبًا وتستهدف CD19 ، وهو علامة سطح الخلية على الخلايا البائية. لم أتحدث عن المراحل المختلفة لنضج الخلايا البائية ولكن هناك العديد من المراحل المختلفة و inebilizumab هو واحد من تلك التي تستهدف الخلايا البائية في جميع مراحل النضج تقريبًا. من المهم حقًا أنه يستهدف خلايا البلازما ، تلك الأنواع من الخلايا البائية النهائية التي تصنع أجسامًا مضادة ، وبالتالي فهي تستهدفها وتدمرها.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [47:24] وهكذا عندما يتم علاج شخص ما بـ inebilizumab ، يكون لديهم شيء نسميه قمع الخلايا البائية ، أو نأمل أن يكونوا خلايا بائية مكبوتة لأن هذه هي الطريقة التي يعمل بها الدواء عن طريق قيادة شخص ما إلى أن يتم كبت الخلية البائية . بقية جهاز المناعة ، لا يزال الجهاز المناعي الفطري بأكمله يعمل. لذلك ، كثيرًا ، تستهدف البكتيريا والطفيليات ، ولا يزال الكثير من هذه الأشياء المختلفة يعمل. لا تزال الخلايا التائية تعمل ولكن خلاياك البائية تقل بالفعل. ريتوكسيماب مشابه حقًا. يستهدف CD20 ، علامة CD20 أيضًا على الخلايا البائية. إنه موجود على خلايا B مختلفة قليلاً عن inebilizumab ، ولهذا السبب هم مختلفون قليلاً ولكنهم حقًا فكرة متشابهة جدًا. كلاهما من الأدوية التي تثبط الخلايا البائية ، مما يتسبب في استنفاد الخلايا البائية ، وهذه هي طريقة عملها. تتشابه Ocrevus أو ocrelizumab المستخدمة في مرض التصلب العصبي المتعدد ، وكذلك ofatumumab أو Kesimpta المستخدمة في مرض التصلب العصبي المتعدد ، من حيث أنها تستهدف الخلايا البائية للتدمير. للمضي قدمًا ، فإن عقار eculizumab أو Soliris هو دواء يستهدف النظام التكميلي.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [48:43] أعتقد أن مثبط المكمل الأول تم استخدامه في - والذي تم طرحه في السوق على الإطلاق ، ولم يتم تطويره من أجل NMOSD في البداية. تم تطويره من أجل بيلة الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية ثم أعيد استخدامه لكل من NMOSD والوهن العضلي الوبيل ، وهو اضطراب مناعي عصبي نادر آخر. بالعودة إلى أحد الأسئلة السابقة ، قلت إن البروتينات التكميلية ، هذه البروتينات الصغيرة التي يصنعها الكبد والتي تدور نوعًا ما غير نشطة في مجرى الدم ، تمر عبر سلسلة من الانقسامات أو الانقسامات التي تقودهم إلى نوع من النشاط. لذا فإن الإكوليزوماب يمنع انقسام أحد البروتينات التكميلية ، C5 خمسة إلى - وعادة عندما ينقسم ، فإنه ينقسم إلى C5a و C5b. لذا فإن C5a هو مجرد نوع من أنواع التأقيدات المسببة للالتهابات بشكل عام. ويمضي C5b ليشكل مجمع هجوم الغشاء. لذلك ، عندما يمنع eculizumab C5 من الانقسام أو من الانقسام عن طريق ربطه ، فإنه يوقف النظام التكميلي هناك. Ravulizumab قيد التطوير أيضًا من أجل NMOSD وهو مانع C5 طويل المفعول.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [50:10] لذا ، فإن عقار eculizumab متشابه جدًا جدًا وقريبًا من المحتمل طرحه في السوق لـ NMOSD ravulizumab. ومن ثم فإن النوع الأخير من الأدوية الكبيرة التي تمت الموافقة عليها من أجل NMOSD هو أصعب قليلاً لوصف كيفية استخدامه - حيث يستهدف بالضبط في NMOSD. لكن هذا هو ساتراليزوماب ، الذي ذكره أيضًا الدكتور بيلودو. لذلك ، فهو جسم مضاد أحادي النسيلة مثله مثل الأجسام الأخرى ويستهدف مستقبل السيتوكين. إذن ، الإنترلوكين 6 عبارة عن سيتوكين وهناك مستقبلات إنترلوكين 6 وهذا هو الهدف من ساتراليزوماب. و IL-6 هو سيتوكين قوي للالتهابات. وجدنا في الواقع أنه مرتفع في السائل الدماغي الشوكي للمرضى الذين يعانون من NMOSD ، وهو يحفز تنشيط المناعة عبر آليات الخلايا B و T. لذلك ، كلا من المناعة الخلطية والمناعة الخلوية. وهكذا ، من خلال ربط مستقبل إنترلوكين 6 ، فإنه يوقف نشاط IL-6 حقًا. Tocilizumab ، المرتبط بشكل أساسي بدواء مشابه ، يمنع أيضًا الارتباط بين مستقبل IL-6 و IL-6 ويمنع تنشيط المركب. لكننا نميل إلى استخدام satralizumab بشكل متكرر لأن هناك نوعًا من التجارب المخصصة لـ NMOSD ، ولكن تم النظر في tocilizumab أيضًا.

دكتور جي جي ديفيبر: [51:39] حسنًا ، شكرًا جزيلاً. ثم دكتور بيلودو ، تحدثت سابقًا عن التسامح. هل تمانع في وصف ما هو التسامح؟

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [51:51] بالتأكيد ، نعم. ربما يكون التسامح أحد موضوعاتي المفضلة. حسنًا ، أعتقد أنني أشرت إلى ذلك قبل ذلك بقليل ، لكن المناعة الذاتية لها في الأساس مطلبان أساسيان. الأول هو أنك بحاجة إلى إنتاج خلايا T أو خلايا B ذاتية التفعيل ، خلايا مناعية ذاتية التفعيل حقًا. والثاني هو أنك تحتاج إلى أن يكون لديك فشل في التسامح. في المثال الذي ذكرته سابقًا ، لا يكفي مجرد توليد خلايا مناعية تتفاعل مع كل من BBB والجهاز العصبي المركزي. إذا كان الأمر كذلك ، فمن المحتمل أن يصاب كل من يحصل على BBB بالتصلب المتعدد ، وهو ما من الواضح أنه ليس كذلك. يجب أن يكون هناك أيضًا فشل في التسامح. والتسامح يعني أن جهازك المناعي لا يتفاعل مع جسمك. لا تتفاعل ضد الذات. تحدث الآلية الأولى للتسامح في وقت مبكر جدًا من الحياة في الغدة الصعترية ونخاع العظام في المرحلة التي يتم فيها تكوين الخلايا المناعية لأول مرة.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [52:47] لذلك يتم إنشاء الخلايا B و T بشكل عشوائي وبالصدفة سيتفاعل بعضها ضد الذات. هناك آليات في التوتة للقضاء على تلك الخلايا المناعية التي تتفاعل ضد الذات. ما يحدث أساسًا هو أن لديك هذه الخلايا الكاسحة التي تقدم كل هذه المستضدات الذاتية ، لذا فهذه البروتينات الذاتية وتخبر جهاز المناعة ، ليس من المفترض أن تتفاعل مع ذلك. وإذا تصادف أن تتفاعل الخلية كأحد مستضدات الخلايا هذه ، فإنها تموت. وهناك في الواقع مرض يسمى متلازمة اعتلال الغدد الصماء المناعي الذاتي ، النوع الأول الذي يسببه فشل التحمل المركزي. والمرضى يحصلون على هذه المناعة الذاتية الواسعة الانتشار في وقت مبكر جدًا من الحياة. لكننا نعلم أن التسامح المركزي ليس مثاليًا ، وأن بعض الخلايا المناعية ذاتية النشاط ستهرب. في الواقع ، نحن نعلم أن حوالي 30٪ من الخلايا التي تهرب من الغدة الصعترية لديها القدرة على التفاعل ضد جسم شخص ما. وهذا ما هو التسامح المحيطي. يحدث التسامح المحيطي بعد دخول الخلايا البائية والتائية الدورة الدموية. وهي تعتمد على نوع من الخلايا التي تحدثنا عنها سابقًا بإيجاز تسمى الخلايا التائية التنظيمية. تتفاعل الخلايا التائية التنظيمية بشكل مباشر بشكل مباشر مع الخلايا المناعية ذاتية النشاط وتغلقها وتقوم بذلك من خلال مجموعة من الآليات المختلفة.

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [54:05] لكن التوازن بين الاستبعاد والتسامح حساس للغاية. لذا فإن القليل من التسامح يمكن أن يؤدي إلى المناعة الذاتية ، ولكن الإفراط في التحمل يمكن أن يؤدي إلى أشياء مثل السرطان أو الاستجابة غير الفعالة للعدوى. والكثير من العلاج المناعي الذي نستخدمه للسرطان وفي الحقيقة حتى لأمراض المناعة الذاتية يحاول تحويل هذا التوازن بعيدًا عن التسامح أو في حالة السرطان ، بعيدًا عن التسامح ونحو الإقصاء وفي حالة المناعة الذاتية ، بعيدًا عن القضاء عليه. ونحو التسامح. أحد عواقب ذلك هو أنه على سبيل المثال ، يمكن لمرضى السرطان الذين يخضعون للعلاج المناعي أن يصابوا بجميع أنواع مضاعفات المناعة الذاتية وهذا مثال جيد حقًا على مدى أهمية التحمل. أحد الأساليب العلاجية الأحدث في علم المناعة العصبي هو العمل على إحداث التسامح. بمعنى آخر ، بدلاً من محاولة التخلص من الخلايا المناعية التي تسبب الضرر ، يمكننا محاولة تعليم الجهاز المناعي التوقف عن مهاجمة الجهاز العصبي والتسامح مرة أخرى. بمعنى إعادة التوازن بين الإقصاء والتسامح.

دكتور جي جي ديفيبر: [55:13] عظيم. شكراً جزيلاً. وأشكركم جزيل الشكر على هذه النظرة الشاملة حقًا وأعتقد أنه من السهل فهم نظرة عامة أيضًا على جهاز المناعة وكيفية ارتباطه بهذه الاضطرابات. قبل أن ننتهي ، أردت فقط معرفة ما إذا كان لديك أي شيء آخر تريد إضافته حول الموضوع أو البحث القادم أو أي شيء من هذا القبيل تعتقد أنه من المهم ذكره. دكتور فيشنفيتسكي.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [55:37] أعتقد أن القفز مما كان يقوله الدكتور بيلودو ، فإن نظام المناعة هو في الحقيقة كل شيء عن التوازن والكثير من الاختلاف - الكثير من الترابط والكثير من التفاعلات المختلفة بين الجوانب المختلفة لجهاز المناعة. أعتقد أنه في أي وقت نحاول فيه تعليم الجهاز المناعي أو التعرف عليه ، يتعين علينا إجراء الكثير من التبسيط لأنه بخلاف ذلك ينتهي بك الأمر بأحد هذه المخططات مع الأسهم تشير في كل اتجاه. لكنني أعتقد أنه من المهم أن تضع في اعتبارك أنه حتى عندما يكون لديك مفهوم المناعة الخلطية منفصلة عن المناعة الخلوية وأشياء من هذا القبيل ، فهناك الكثير من التفاعلات بين كل هذه الأنظمة المختلفة وأيضًا الكثير من التكرار. ، الأمر الذي يؤدي إلى بعض التأثيرات الأقل بديهية للعلاج المناعي والكثير من هذا. لذلك ، بالنسبة لي ، على سبيل المثال ، كان من المدهش حقًا التفكير في أنه يمكنك بشكل أساسي قمع الخلايا البائية لشخص ما وأنهم لن يمرضوا بشكل لا يصدق.

الدكتورة أناستاسيا فيشنفيتسكي: [56:47] وأعتقد أنه لفترة طويلة ، كنا أقل احتمالية لوصف العلاج بالخلايا البائية لأننا فكرنا في الأمر على أنه مجرد شيء خطير حقًا وسيُعرّض الناس لخطر الإصابة بعدوى خطيرة حقًا. وعلى الرغم من وجود بعض الإصابات التي تكون أكثر عرضة لخطر الإصابة بها مع الخلايا البائية ، إلا أن درجة العدوى التي قد نتوقعها لم تنتهِ بعد ، وهذا يؤكد حقًا عدد الطرق المختلفة الآمنة من الفشل لدينا في جهاز المناعة وهو في الحقيقة يتعلق فقط بالحفاظ على هذا التوازن. ولن أتفاجأ إذا تغير الكثير من تصوراتنا حول بعض هذه الأمراض المناعية العصبية في المستقبل أو إذا ظهرت لدينا أمراض جديدة نتحدث عنها في السنوات الخمس أو العشر القادمة التي نتحدث عنها جميعهم يناقشون التسمية لأننا اكتشفنا أنها موجودة. لذا ، فهو بالتأكيد مجال جديد - مجال سريع التطور للغاية ، وأعتقد أنه مفيد للمرضى. هناك الكثير من الفرص للانخراط في البحث وهناك أيضًا فرصة كبيرة أن البحث سيؤثر عليك بشكل مباشر. وهكذا ، سأترك الأمر عند هذا الحد.

دكتور جي جي ديفيبر: [57:57] عظيم. شكرًا لك. والدكتور بيلودو ، أي شيء آخر تضيفه؟

دكتور فيليب أنطوان بيلودو: [58:01] نعم ، مجرد الخروج عما كان يتحدث عنه الدكتور فيشنفيتسكي سابقًا والآن أعتقد أنه من الجدير تسليط الضوء على مدى ثورة اكتشاف Aquaporin-4. قبل ذلك ، تم تصنيف الكثير من هؤلاء المرضى على أنهم مصابون بالتصلب المتعدد لأننا لم نكن نعرف أي شيء أفضل. كان لديهم مرض يشبه مرض التصلب العصبي المتعدد ولكن بطريقة ما ، لم يستجيبوا لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد. وفي فترة 10 سنوات فقط ، والتي تعتبر قصيرة جدًا في عالم الأبحاث ، لذلك في فترة 10 سنوات بين اكتشاف Aquaporin-4 في عام 2004 في Mayo Clinic والآن ، لقد عملنا حقًا بالضبط ما يحدث من توليد الجسم المضاد إلى موت الخلايا في الدماغ. وقد طورنا ثلاثة علاجات تؤثر بشكل مباشر على ذلك. وأعتقد أنه ناجح بشكل غير عادي ومثال على ما أعتقد أن أبحاث علم المناعة العصبية يجب أن تهدف إلى القيام به في المستقبل. وأعتقد أن الكثير من جهودنا في المستقبل يجب أن تهدف إلى محاولة العثور على مؤشرات حيوية أكثر تحديدًا ، ومحاولة العثور على المزيد من الأجسام المضادة الذاتية أو ذاتية التفاعل ، لأنه بمجرد قيامنا بذلك ، يمكننا وصف المرض بشكل أفضل وفقط من خلال توصيف أفضل لـ هل يمكننا الحصول على علاجات محددة ومساعدة المرضى في النهاية.

دكتور جي جي ديفيبر: [59:26] عظيم. حسنا ، شكرا جزيلا لكما. أنا حقًا أقدر لك الوقت الذي قضيته في الدردشة معي اليوم حول هذا الموضوع المهم ، لذا شكرًا لك.