Dr. GG deFiebre: [00:00] Hallo zusammen und willkommen zur Podcast-Reihe „Ask the Expert“ von SRNA. Dieser Podcast trägt den Titel „Immunologie seltener neuroimmuner Erkrankungen, Teil Eins“. Mein Name ist GG deFiebre und ich habe diesen Podcast moderiert. SRNA ist eine gemeinnützige Organisation, die sich auf die Unterstützung, Aufklärung und Erforschung seltener Neuroimmunerkrankungen konzentriert. Auf unserer Website unter wearesrna.org erfahren Sie mehr über uns. Unsere Podcast-Reihe „Ask the Expert“ wird teilweise von Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease und Genentech gesponsert. Horizon konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln, die kritische Bedürfnisse von Menschen ansprechen, die von seltenen Autoimmunerkrankungen und schweren Entzündungskrankheiten betroffen sind. Sie setzen wissenschaftliche Expertise und Mut ein, um Patienten klinisch sinnvolle Therapien anzubieten. Horizon glaubt, dass Wissenschaft und Mitgefühl zusammenarbeiten müssen, um Leben zu verändern. Alexion, AstraZeneca Rare Disease ist ein globales biopharmazeutisches Unternehmen, das sich darauf konzentriert, Patienten mit schweren und seltenen Erkrankungen durch Innovation, Entwicklung und Vermarktung von lebensverändernden therapeutischen Produkten zu helfen. Ihr Ziel ist es, medizinische Durchbrüche zu erzielen, wo es derzeit keine gibt, und sie setzen sich dafür ein, dass die Perspektiven der Patienten und das Engagement der Gemeinschaft immer im Vordergrund ihrer Arbeit stehen.

Dr. GG deFiebre: [01:15] Genentech wurde vor mehr als 40 Jahren gegründet und ist ein führendes Biotechnologieunternehmen, das Medikamente zur Behandlung von Patienten mit schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen erforscht, entwickelt, herstellt und vermarktet. Das Unternehmen, ein Mitglied der Roche-Gruppe, hat seinen Hauptsitz in South San Francisco, Kalifornien. Weitere Informationen über das Unternehmen finden Sie unter gene.com. Für diesen Podcast werden wir von Dr. Anastasia Vishnevetsky und Dr. Phil Bilodeau begleitet. Dr. Vishnevetsky ist Stipendiat für Neuroimmunologie am Brigham Mass General MS and Neuroimmunology Fellowship Program. Sie absolvierte die Mass General Brigham Neurology Residency und absolvierte ihr Praktikum am Brigham and Women's Hospital. Sie wurde kürzlich mit dem Sylvia Lawry Clinical Research Fellowship sowie dem NeuroNEXT Clinical Trials Fellowship ausgezeichnet und konzentriert sich derzeit auf klinische Studien, die sich mit symptomatischen Aspekten demyelinisierender Erkrankungen wie Müdigkeit, Schmerzen und Spastik befassen. Dr. Bilodeau schloss sein Medizinstudium an der McGill University in Montreal ab und zog dann nach Boston, um an der Harvard Medical School, dem Massachusetts General Hospital und dem Brigham and Women's Hospital eine Ausbildung in Neurologie zu absolvieren. Derzeit ist er Senior Resident und Incoming Neuroimmunology Fellow. Dr. Bilodeau untersucht die Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem und dem Nervensystem mit besonderem Interesse an neuartigen Therapeutika zur Induktion von Immuntoleranz und Multi-Omics-Phänotypisierung von neuroinflammatorischen Erkrankungen.

Dr. GG deFiebre: [02:36] Herzlich willkommen und vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind. Herr Dr. Bilodeau, haben Sie etwas dagegen, zunächst einen Überblick darüber zu geben, was unser Immunsystem ist und was der Unterschied zwischen angeborener und erworbener Immunität ist?

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [02:52] Ich denke, im Grunde ist es das Ziel des Immunsystems, das Fremde zu bekämpfen, und fremd kann verschiedene Dinge bedeuten. Klassischerweise denken die Menschen an Dinge wie Infektionen, aber es kann auch Dinge wie Krebszellen bedeuten. Traditionell haben wir die Immunantwort in zwei verschiedene Arme unterteilt. Der erste Arm wird als angeborene Immunität und der zweite Arm als erworbene Immunität bezeichnet. Und Sie können sich die angeborene Immunität im Wesentlichen als Infanterie vorstellen. Es ist also darauf trainiert, Muster zu erkennen, die eine Bedrohung darstellen könnten, und schnell auf diese Bedrohung zu reagieren. Angeborene Immunzellen tun dies tatsächlich durch sogenannte Mustererkennungsrezeptoren, und diese Rezeptoren werden auf Krankheitserregern und Krebszellen exprimiert. Und es gibt ein paar verschiedene Subtypen von Immunzellen im Arm der angeborenen Immunität. Einige von ihnen heißen Makrophagen, andere heißen Neutrophile und es gibt auch dendritische Zellen. Und genau wie bei der Infanterie ist die angeborene Immunantwort nicht spezifisch. Mit anderen Worten, es reagiert auf jede Bedrohung auf die gleiche Weise, unabhängig davon, ob es dieser Bedrohung zuvor begegnet ist. Es ist immer noch eine entscheidende erste Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger, und das angeborene Immunsystem ist das erste, das einer Bedrohung begegnet. Wenn die Infanterie auf eine Bedrohung stößt, werden sie diese im Allgemeinen abwehren und die Informationen an ihre kommandierenden Offiziere weiterleiten, damit sie spezialisierte Einheiten entsenden können, um die Bedrohung zu beseitigen.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [04:26] Und diese spezialisierten Einheiten, das ist im Wesentlichen das adaptive Immunsystem. Das adaptive Immunsystem umfasst Dinge wie B-Zellen und T-Zellen. B-Zellen erzeugen Antikörper und T-Zellen sind eine Art Befehlshaber, der die Immunantwort reguliert und dafür sorgt, dass sie koordiniert abläuft. Ein weiterer großer Unterschied zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem besteht darin, dass das adaptive Immunsystem über ein Gedächtnis verfügt. Wenn Sie vor 10 Jahren eine Infektion bekämpft haben, gibt es immer noch einige B-Zellen und T-Zellen in Ihrem Blut, die sich an diese Infektion erinnern. Wenn Sie also erneut infiziert werden, können sie viel schneller eine Reaktion hervorrufen. Das ist tatsächlich eines der Dinge, auf die wir uns verlassen, wenn wir Impfstoffe herstellen. Der COVID-Impfstoff zum Beispiel induziert die Erinnerung an eine Infektion, ohne dass die Infektion tatsächlich infiziert werden muss. Und so stellt es sicher, dass die Immunantwort viel schneller und viel wirksamer ist, wenn und wenn Sie sich infizieren.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [05:27] Und während die angeborene Immunantwort auf Muster reagiert, ist die adaptive Immunantwort tatsächlich viel spezifischer. Es reagiert tatsächlich auf spezifische Proteine, die von Dingen wie Infektionen und Krebszellen exprimiert werden. Und deshalb ist es so effektiv, weil es sehr, sehr spezifisch ist. Und eine der Möglichkeiten, wie das adaptive und das angeborene Immunsystem miteinander kommunizieren, sind kleine Moleküle, sogenannte Zytokine. Diese Moleküle wirken im Wesentlichen als Signal, um die Immunantwort auszulösen oder zu dämpfen. Tatsächlich zielt eines der neuen Medikamente gegen Neuromyelitis optica namens Tocilizumab auf ein bestimmtes Zytokin ab und verhindert so Rückfälle. Ich denke, das zeigt, wie wichtig diese Moleküle sind, denn wenn Sie auch nur eines von ihnen loswerden, können Sie die Entzündung ziemlich eindämmen. Eine andere Strategie besteht darin, die Immunzellen loszuwerden, die den Schaden anrichten. Einige unserer Medikamente gegen NMO und Multiple Sklerose tun dies, indem sie B-Zellen eliminieren. Medikamente wie Inebilizumab oder Eculizumab sind B-Zell-abbauende Mittel und sie wirken, indem sie das adaptive Immunsystem oder zumindest einen Teil des adaptiven Immunsystems beseitigen.

Dr. GG deFiebre: [06:45] Großartig. Vielen Dank für diese Übersicht. Ich denke, es ist wirklich klar, wie unterschiedlich Aspekte des Immunsystems und die Unterschiede zwischen der angeborenen und der erworbenen Immunität sind. Und so, Dr. Vishnevetsky, Dr. Bilodeau hat ein bisschen darüber gesprochen, aber macht es Ihnen etwas aus, nur über die verschiedenen Immunzellen zu sprechen und wie sie funktionieren?

Dr. Anastasia Wischnewezki: [07:09] Ja. Absolut. Ich denke, Phil hat ein paar der verschiedenen Arten von Immunzellen angesprochen – angesprochen. Aber im Großen und Ganzen werde ich über verschiedene Kategorien von weißen Blutkörperchen sprechen und die ersten drei Unterteilungen von weißen Blutkörperchen sind Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten. Innerhalb der Kategorie, die wir Granulozyten nennen, gibt es eigentlich drei Unterkategorien, die stärker am angeborenen Immunsystem beteiligt sind, und das sind Neutrophile, Eosinophile und Basophile. Lymphozyten sind wahrscheinlich die Kategorie, die für neuroinflammatorische Erkrankungen am wichtigsten ist, und deshalb werde ich mich darauf konzentrieren. Aber für die Granulozyten, die ich gerade erwähnt habe, sind Neutrophile also wirklich darauf ausgerichtet, Bakterien anzugreifen. Eosinophile sind an unseren allergischen Reaktionen und allergischen Reaktionen beteiligt und zielen auch auf Parasiten oder parasitäre Infektionen ab. Und dann sind Basophile auch an allergischen Reaktionen beteiligt und setzen neben einigen anderen Funktionen Histamin frei. Es gibt auch, wie ich sagte, Granulozyten, die diese drei Arten von Zellen einschließen, über die ich gerade gesprochen habe.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [08:19] Die nächste Kategorie sind Monozyten, die zwei Unterkategorien für Monozyten sind Makrophagen und dann auch dendritische Zellen. Dendritische Zellen sind Zellen, die tatsächlich Antigene oder kleine spezifische Moleküle oder Fremdkörper präsentieren, die dann von Lymphozyten in dieser letzten Kategorie zerstört werden müssen. Das bringt mich also zu den Lymphozyten, die drei Unterkategorien haben. Eine davon sind B-Zellen, von denen viele von Ihnen vielleicht schon gehört haben und die für Neuromyelitis optica wirklich wichtig sind. Es gibt auch T-Zellen und dann gibt es auch natürliche Killerzellen. B-Zellen und T-Zellen sowie das Komplementsystem, über das ich am Ende sprechen werde, sind also alle Komponenten des adaptiven Immunsystems oder des erworbenen Immunsystems, von dem Phil gesprochen hat. B-Zellen sind also eine Art weißer Blutkörperchen. Sie sind auch eine Art Lymphozyten und produzieren Antikörper. Diese Antikörper sind Bestandteil des immunologischen Gedächtnisses. Wenn wir also zum Beispiel darüber sprechen, dass Sie in den letzten Jahren auf diesem Planeten waren, haben Sie wahrscheinlich von einer Antikörperreaktion nach einem Impfstoff gehört. Wenn wir also darüber sprechen, sprechen wir wirklich davon, dass im Wesentlichen ein Impfstoff verabreicht wird, und der Impfstoff präsentiert oft ein bestimmtes Molekül oder Antigen, das sowohl der Impfstoff als auch das COVID-Virus gemeinsam haben.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [10:03] Und dann binden B-Zellen, unsere B-Zell-Rezeptoren, im Wesentlichen an dieses Antigen oder an dieses Molekül, und das bewirkt, dass sie aktiviert werden und im Wesentlichen reifer werden, und wenn sie reifen, sind sie in der Lage, spezifische Antikörper dagegen zu bilden Molekül oder gegen dieses Antigen. Einige der B-Zellen verwandeln sich in Plasmazellen, die eigentlich die Zelle sind, die der letzte Weg einer B-Zelle ist, die tatsächlich die Antikörper erzeugt. Und andere B-Zellen werden zu Gedächtnis-B-Zellen und zirkulieren im Wesentlichen im Blutkreislauf und tragen zu unserem immunologischen Gedächtnis bei. Das werden diese B-Zellen sein, die da bleiben, damit sie, wenn Sie die Infektion in sechs Monaten erneut erleben, eine Art Überholspur haben, um diese Antibiotika zu produzieren. Sie müssen diesen ganzen Reifungsprozess nicht noch einmal durchlaufen. Wenn wir eher an die MOG-Antikörperkrankheit oder Aquaporin-4 denken, wenn wir über Aquaporin-4 oder MOG-Antikörper sprechen, sprechen wir eigentlich über die Produkte von B-Zellen, die eine abnormale Reaktion auf ein Selbstantigen haben. Normalerweise gibt es also einen Aquaporin-4-Kanal, einen Wasserkanal. Es ist kein Aquaporin-4-Antikörper, es ist nur ein Wasserkanal. Und wenn wir sagen, dass jemand den Aquaporin-4-Antikörper hat, ist es ein abnormaler Antikörper, der nicht dort sein sollte, der auf diesen normalen Wasserkanal abzielt.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [11:36] In ähnlicher Weise ist MOG, Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein, ein Protein, das normal ist und in uns allen auf Myelin vorhanden ist, das hilft, unsere Nervenverbindungen zu isolieren, und auch auf Oligodendrozyten, die Myelin herstellen. Das sind also abnorme Antikörper. B-Zellen sind also wirklich die Wurzel der Bildung von Antikörpern, sowohl die, die wir für Impfstoffe wollen, als auch die, die wir bei Autoimmunerkrankungen und neuroinflammatorischen Erkrankungen nicht wollen. Eine andere Sache, nur um anzumerken, dass Sie vielleicht den Begriff humorale Immunität hören, der herumgeworfen wird. Humorale Immunität versus zellvermittelte Immunität sind also zwei Begriffe, humorale Immunität ist wirklich eine Art Antikörper-basierte Immunität, also B-Zell-basierte Immunität, während zellvermittelte Immunität oder zelluläre Immunität sich mehr auf T-Zellen konzentriert. Alle T-Zellen sind nicht gleich, werden nicht gleich geschaffen. Es gibt eine Reihe von Unterteilungen von T-Zellen. Es gibt Helfer-T-Zellen, die tatsächlich mehr daran beteiligt sind, B-Zellen zu aktivieren, und auch dabei helfen, andere Zytokine freizusetzen, die helfen, zusätzliche weiße Blutkörperchen zu aktivieren. Sie können also sowohl Teil der zellulären als auch der zellvermittelten Immunität sein und eine gewisse Rolle bei der menschlichen Immunität spielen. Es gibt auch zytotoxische T-Zellen, die auch natürliche Killer-T-Zellen genannt werden und Moleküle freisetzen, die Viren und andere Antigene abtöten.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [13:18] Und dann gibt es T-Gedächtniszellen, die helfen können – die im Wesentlichen können – ähnlich wie B-Gedächtniszellen, die da sind, nachdem Ihr Körper eine Infektion abgewehrt hat, und sie haben Ihnen geholfen, leichter mit Infektionen umzugehen, die Sie bekommen könnten in der Zukunft. Und schließlich gibt es regulatorische T-Zellen, die tatsächlich helfen, das Immunsystem zu drosseln. Sie helfen, das Immunsystem besser unter Kontrolle zu halten. Das sind also ein paar verschiedene Arten von T-Zellen, über die man nachdenken sollte. Und schließlich, wenn Sie speziell an NMOSD denken, ist das Komplementsystem besonders wichtig. Das Komplementsystem ist also im Wesentlichen – es besteht aus einer Reihe kleiner Proteine, kleiner Moleküle, die von der Leber hergestellt werden und in unserem Blutkreislauf zirkulieren. Sie sind normalerweise inaktiv. Aber wenn ein Auslöser den Beginn dieser Komplementkaskade stimuliert, gibt es eine Reihe von Teilungen [oder] Schnitten dieser Proteine, die dann die Proteine ​​​​aktivieren. Und es gibt ein paar verschiedene Dinge, die passieren können, wenn die Komplementkaskade ausgelöst wird. Einer davon und einer der wichtigsten ist, dass sich etwas bilden kann, das als Membranangriffskomplex bezeichnet wird, und der dann im Wesentlichen die Zerstörung dessen verursachen kann, was auch immer es ist – die Membran dessen, woran es befestigt ist. Manchmal sind das Bakterien, aber im Fall von NMOSD kann es auch ein Astrozyten sein, das ist eine normale gesunde Zelle, die wir in unserem Nervensystem brauchen. Die Komplementaktivierung kann auch nur eine Phagozytose auslösen, was im Wesentlichen eine Umhüllung oder eine Art Fressen der Zelle bedeutet, und dann auch nur eine Entzündung im Allgemeinen, indem andere Arten von Immunzellen angezogen werden, über die wir bereits gesprochen haben, wie Neutrophile oder Makrophagen. Die Blockierung der Komplementkaskade kann also im Grunde ganz unterschiedliche Wirkungen gleichzeitig haben.

Dr. GG deFiebre: [15:36] Großartig. Vielen Dank für diese ausführliche Erklärung des Immunsystems und Sie haben es ein wenig mit einigen der seltenen Neuroimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Ich weiß, dass Sie NMOSD oder Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Störung und dann die MOG-Antikörperkrankheit erwähnt haben. Aber was macht – so sprechen wir bei SRNA über seltene Neuroimmunerkrankungen wie diese beiden sowie über ADEM oder akute disseminierte Enzephalomyelitis, AFM, akute schlaffe Myelitis, Optikusneuritis und dann über transversale Myelitis. Also, was macht diese Neuroimmunerkrankungen zu diesem Begriff? Und was passiert dann in bestimmten Fällen mit der Blut-Hirn-Schranke bei diesen Störungen, Dr. Vishnevetsky?

Dr. Anastasia Wischnewezki: [16:20] Ja, absolut. Ich denke also, dass ein Großteil des Verständnisses der entzündlichen und neurobiologischen Erkrankungen darauf hinausläuft, zu verstehen, dass eine grundlegende Rolle des Immunsystems darin besteht, zwischen Selbst und Nicht-Selbst zu unterscheiden. Insbesondere das Immunsystem muss zwischen Selbst und Gefahr unterscheiden. Und all diese Zustände beruhen im Wesentlichen darauf, dass das Immunsystem verwirrt wird und sich selbst mit Gefahr verwechselt und somit angreift. Deshalb werden diese Autoimmunerkrankungen genannt und unterscheiden sich sehr von dem, was Sie wollen, wenn Ihr Immunsystem eine Infektion bekämpft, wenn Sie möchten, dass Ihr Immunsystem stärker aktiviert wird. Alle von Ihnen erwähnten Erkrankungen unterscheiden sich in Bezug darauf, welche Art von Fehler sie machen und wo im Immunsystem der Fehler auftritt. Befindet es sich also hauptsächlich in den B-Zellen? Liegt es an den T-Zellen? Was ist das Ziel? Aber viele der Zustände, die Sie erwähnt haben, sind eigentlich eher Syndrome als eigenständige Krankheiten. Und was ich damit meine ist, dass es wirklich viele zugrunde liegende immunologische Ursachen für eine Sammlung von bildgebenden Befunden und Symptomen geben kann, die wir als Neurologen zum Beispiel als ADEM, akute disseminierte Enzephalomyelitis oder Optikusneuritis oder transversale Myelitis bezeichnen würden.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [17:42] Und um wirklich zu veranschaulichen, was ich meine, wenn ich sage, dass dies eher ein Syndrom als eine Krankheit ist, wenn Sie an die MOG-Antikörperkrankheit und die Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Störung und Multiple Sklerose denken, wissen wir, dass alle drei davon eine Optik verursachen können Neuritis. Oft ist das die erste Frage, wenn jemand eine Optikusneuritis hat, ist es eines dieser Dinge? Wir wissen auch, dass alle drei dieser Erkrankungen eine transversale Myelitis verursachen können. Aber wir wissen auch, dass Medikamente, die bei Multipler Sklerose wirken, nicht unbedingt bei Neuromyelitis optica wirken, und Sie müssen den zugrunde liegenden immunologischen Mechanismus verstehen, um diese verschiedenen Erkrankungen wirklich zu verstehen, auch wenn sie zunächst gleich aussehen. Es gibt auch Fälle von Optikusneuritis oder transversaler Myelitis, die nichts mit einer dieser Krankheiten zu tun haben. Einige von ihnen werden durch andere seltenere systemische Erkrankungen oder Zustände wie Sarkoidose oder Lupus oder Morbus Sjögren verursacht. Einige von ihnen können in seltenen Fällen mit einer Infektion zusammenhängen.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [18:41] Ich denke, es ist schwer zu sagen, was die zugrunde liegende Ursache ist, die neuroimmunologische Ursache von so etwas wie transversaler Myelitis oder Optikusneuritis, weil wir einfach wissen, dass es so viele verschiedene gibt und vieles, worauf sich die Grundlagenforschung heute konzentriert versucht immer noch, die transversale Myelitis, die wir noch nicht erklärt haben, weiter aufzuschlüsseln, von der wir nicht wissen, dass sie Teil der MOG-Antikörperkrankheit ist, von der wir nicht wissen, dass sie Teil von Multipler Sklerose ist, und sie herauszutrennen und zu sagen, naja, Was ist das und wie zielen wir darauf ab? MOG-Antikörperkrankheit und Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Störung sind zwei Entitäten, insbesondere die Aquaporin-4-positive Untergruppe von NMOSD, zwei Entitäten, die wirklich eine viel spezifischere mechanistische Art von haben – wir haben eine spezifischere mechanistische Erklärung dafür, und wir wissen, wo das Nervensystem ist das anormale Ziel. Bei Aquaporin-4 wissen wir also, dass dies ein Wasserkanal ist, der am häufigsten auf Astrozyten vorhanden ist, und wir wissen, dass es eine antikörpervermittelte Zerstörung um diese Wasserkanäle und auf diesen Astrozyten gibt, während sich die MOG-Antikörperkrankheit mehr auf Oligodendrozyten und Myelin konzentriert.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [20:00] Das sind also irgendwie – all dies ist jedoch, unabhängig davon, um welche neuroimmunologische Störung es sich handelt, im Wesentlichen nur das Immunsystem, das fälschlicherweise auf sich selbst abzielt und eine Vielzahl verschiedener Symptome verursacht. In all diesen Fällen benötigen Sie ein gewisses Maß an Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke. Und was ist die Blut-Hirn-Schranke? Es ist wirklich eine hochselektive Grenze zwischen dem Gehirn und dem Rest unseres Körpers, oder wirklich zwischen dem Nervensystem und dem Rest unseres Körpers, die es nur sehr spezifischen Molekülen ermöglicht, in das Gehirn zu gelangen. Diese wird von Zellen der Kapillarwand gebildet. Die Kapillaren sind die kleinsten Blutgefäße, die wir haben. Es wird auch gebildet, ich erwähnte Astrozyten, die für NMOSD wichtig sind, aber die Astrozyten am Fußende sind ein sehr wichtiger Teil der Blut-Hirn-Schranke. Sie umgeben im Wesentlichen die Kapillare und bilden diese Barriere.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [21:09] Und diese anderen Zellen, die auch Perizyten genannt werden. Und es gibt viele verschiedene Möglichkeiten, wie die Blut-Hirn-Schranke zusammenbrechen kann, und wir wissen nicht immer, was der erste Anstoß dafür ist oder was der erste Auslöser dafür ist. Es gibt Stoffwechselveränderungen und Schwierigkeiten, die zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke führen können. Es gibt körperliche Verletzungen und Traumata, die zum Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke führen können. Der Grund dafür ist wichtig, weil dadurch weiße Blutkörperchen, die sonst nicht in das Gehirn gelangen könnten, dort eindringen und Schaden anrichten können. Es ist auch ein wichtiges Konzept, weil wir oft Medikamente liefern wollen, die im Gehirn wirksam sind, und die Blut-Hirn-Schranke kann dafür und für die Medikamentenentwicklung eine wirklich wichtige Barriere sein. Daher ist dies eine wichtige Überlegung für Pharmaunternehmen, wenn sie ein Medikament entwickeln. Sie müssen darüber nachdenken, greifen wir das Immunsystem in der Peripherie oder im Gehirn an? Und wenn wir auf die Peripherie abzielen, bleibt dann noch eine Aktivität im Gehirn übrig, auf die wir nicht abzielen? Und solche Sachen.

Dr. GG deFiebre: [22:19] Großartig, danke. Und dann, Dr. Bilodeau, um das noch hinzuzufügen, welche Rolle spielt unserer Meinung nach die molekulare Mimikry bei diesen Störungen?

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [22:29] Anastasia hat es ziemlich gut ausgedrückt. Ich denke, dass Autoimmunität im Grunde ein Versagen der Toleranz darstellt, sich selbst als fremd zu erkennen. Einer der Wege, wie dies geschehen kann, ist etwas, das als molekulare Mimikry bezeichnet wird. Das Konzept der molekularen Mimikry ist, dass das Immunsystem einer Person auf eine Bedrohung trifft, sei es ein Krankheitserreger oder eine Krebszelle. Aber zusätzlich zu dieser Bedrohung reagiert es auch auf Proteine ​​im eigenen Körper, die denen des Krankheitserregers oder der Krebszellen ähneln. Und dabei ist es tatsächlich einer der Mechanismen, die zu Autoimmunität führen können. Ein gutes Beispiel dafür ist Multiple Sklerose, denn kürzlich gab es eine große Studie, die in den Medien viel Beachtung fand und das Epstein-Barr-Virus mit Multipler Sklerose in Verbindung brachte. Und einer der Mechanismen, die hier eine Rolle spielen könnten, ist die molekulare Mimikry. Wir wissen also, dass die meisten Menschen irgendwann in ihrem Leben mit EBV infiziert sind, es ist wahrscheinlich einer der am weitesten verbreiteten Viren, die im Umlauf sind. Aber wir wissen, dass das Immunsystem bei manchen Menschen irrtümlicherweise denkt, dass die Proteine ​​im Gehirn EBV-Proteine ​​sind, und damit beginnt, Oligodendrozyten, die myelinproduzierenden Zellen, anzugreifen. Das ist eine Hypothese, die noch nicht bewiesen wurde, aber das ist eine der Möglichkeiten, wie ein Virus eine Infektion verursachen kann.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [23:58] Wir wissen auch, dass Dinge wie transversale Myelitis, MOG-Antikörperkrankheit und ADEM, diese Krankheiten nach einer Infektion auftreten können. Es ist seit Jahrzehnten anerkannt und eine der Möglichkeiten, wie eine Infektion eine neuroinflammatorische Störung verursachen kann, ist die molekulare Mimikry. Und oft können die Symptome der eigentlichen Infektion mild sein, es kann nur eine Erkältung sein, aber dann können Menschen einige Wochen später neurologische Symptome entwickeln. Und was unserer Meinung nach im Hintergrund passiert, ist, dass die Immunzellen, das Immunsystem angemessen auf das Virus reagiert, aber dabei auch Immunzellen erzeugt, die Proteine ​​im Gehirn und im Rückenmark erkennen und diese Proteine, der Grund warum es diese erzeugt, ist, weil sie wie der Virus aussehen. Das Immunsystem wird also dazu verleitet, das Nervensystem anzugreifen, während es versucht, das Virus abzuwehren. Und der Grund, warum es ausgetrickst wird, ist, dass diese Proteine ​​tatsächlich überraschend ähnlich sein können. Ein anderes etwas verwandtes Konzept ist, dass, wenn das Immunsystem einen Krankheitserreger angreift, also eine Infektion, es eine Menge Schaden bei Unbeteiligten verursachen kann. Wenn Sie beispielsweise eine Lungeninfektion haben, kann es im Bereich der infizierten Lunge zu einer ziemlichen Entzündung kommen, und diese Beschädigung kann einige Proteine ​​​​freisetzen, an die das Immunsystem nicht gewöhnt ist.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [25:22] Diese Proteine ​​erscheinen dem Immunsystem also plötzlich fremd, obwohl es sich um ein körpereigenes Protein handelt, hält das Immunsystem es für eine Gefahr. Es denkt, dass es nicht selbst ist und fängt an, diese Proteine ​​anzugreifen. Das ist also ein weiterer Mechanismus, der in gewisser Weise mit der molekularen Mimikry verwandt ist, die Autoimmunität verursachen kann. Und bisher haben wir über Infektionen gesprochen, aber das Gleiche kann tatsächlich für Krebszellen gelten. Tatsächlich sind paraneoplastische neurologische Störungen entzündliche Erkrankungen, die durch eine abweichende Immunantwort gegen Krebszellen verursacht werden. So können zum Beispiel einige Proteine ​​bei Eierstockkrebs exprimiert werden, und sie können Proteinen ähneln, die im Kleinhirn exprimiert werden, der Rückseite des Gehirns, die das Gleichgewicht kontrolliert. Durch molekulare Mimikry können Patienten damit beginnen, ihr eigenes Kleinhirn anzugreifen, anstatt nur die Krebszellen anzugreifen. Und so kombinieren sich all diese Mechanismen, molekulare Mimikry, Schäden durch Zuschauer, um Autoimmunität zu erzeugen. Aber es passiert nicht bei allen. Die meisten Menschen, die eine Virusinfektion oder Krebs bekommen, entwickeln keine Autoimmunkrankheiten, und das liegt daran, dass wir Toleranzmechanismen haben, was ein sehr wichtiges Konzept ist, über das wir in ein paar Minuten sprechen werden.

Dr. GG deFiebre: [26:40] Großartig. Vielen Dank. Und dann Dr. Vishnevetsky, was ist die Beziehung, Sie haben ein bisschen darüber gesprochen, aber zwischen B-Zellen und MOG und Aquaporin-4 oder AQP-4?

Dr. Anastasia Wischnewezki: [26:52] Ja, also sind B-Zellen wirklich eine Art Störenfried des Immunsystems für MOG- und Aquaporin-4-bezogene Krankheiten. Es sind also weiße Blutkörperchen, die Antikörper bilden, und wenn wir sagen, dass jemand eine MOG-Antikörperkrankheit oder Aquaporin-4-positive NMOSD hat, meinen wir damit, dass wir Antikörper gegen MOG oder Aquaporin-4 gefunden haben, die nicht vorhanden sein sollten. Die B-Zellen haben also einen Fehler gemacht. MOG und Aquaporin-4 sind also, wie gesagt, natürlicherweise im Körper vorhanden. Und wenn Antikörper versehentlich auf einen dieser Antikörper abzielen, können sie Schaden anrichten. Für MOG können sie also das Myelin schädigen. Interessanterweise wurde der MOG-Antikörper lange Zeit verwendet, um im Wesentlichen ein Modell für Multiple Sklerose zu erstellen, da Multiple Sklerose auch durch Schäden am Myelin verursacht wird. Später stellte sich jedoch heraus, dass es eine ganze Art zusätzlicher Krankheit gibt, die MOG-Antikörperkrankheit, die spezifischer mit diesem bestimmten Glykoprotein zusammenhängt, das sowohl auf Myelin als auch auf einigen Oligodendrozyten zu finden ist. Bei Aquaporin-4 handelt es sich um einen Wasserkanal, der in Astrozyten vorhanden ist, wie gesagt, ein sehr wichtiger Teil der Blut-Hirn-Schranke.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [28:16] Und das erklärt tatsächlich einige der Befunde, die wir sehen, wenn wir ein Bild machen, wenn wir ein MRT von Menschen mit NMOSD und Aquaporin-4 machen. Wir sehen viele Schäden in der Nähe von Bereichen, in denen Liquor cerebrospinalis fließt, in Bereichen, in denen Wasser fließt, im Wesentlichen, weil wir diese Wasserkanäle dort am häufigsten sehen. In beiden Fällen sind es wiederum die B-Zellen, die diese Antikörper produzieren, die den Schaden verursachen. Aber ich möchte einen Vorbehalt zu dem machen, was ich über die B-Zellen gesagt habe, die Antikörper produzieren, die den Schaden verursachen. Bei Krankheiten, die mit Aquaporin-4 in Verbindung stehen, fühlen wir uns also sehr wohl mit der Tatsache, dass der Antikörper selbst ein großer Teil ist, nicht der einzige Teil, aber ein großer Teil dessen, was Schäden am Nervensystem verursacht. Beseitigen Sie im Wesentlichen den Antikörper oder die Zellen, die den Antikörper produzieren, die B-Zellen, und Sie können helfen, die Krankheit loszuwerden.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [29:14] Das ist die Idee von Medikamenten wie Rituximab, das auf einen B-Zell-Marker abzielt, oder Inebilizumab, das auf einen anderen B-Zell-Marker abzielt. Beide werden B-Zellen los und auf diese Weise werden Sie im Wesentlichen diese Antikörper los, die Probleme verursachen. Es gibt jedoch auch eine Idee von etwas, das als nicht-pathogener Antikörper bezeichnet wird. Im Wesentlichen würde das bedeuten, dass der Antikörper ein Marker für einen ablaufenden Krankheitsprozess ist, aber er ist an und für sich nicht unbedingt ein Schlüsselfaktor dafür, wie das Nervensystem geschädigt wird. Manchmal, wenn das Nervensystem geschädigt und Teile des Nervensystems zerstört werden, werden diese zerstörten Teile vom Nervensystem erkannt und es können Antikörper gebildet werden. Bei der MOG-Antikörperkrankheit gibt es also tatsächlich eine ziemlich aktive Debatte darüber, inwieweit der MOG-Antikörper selbst den Schaden verursacht, im Vergleich dazu, ob er den Schaden zu einem kleinen Teil verursacht und viele andere Prozesse ablaufen. Das ist also immer noch ein Bereich aktiver Forschung. Könnte auch ein Teil der Erklärung dafür sein, warum die B-Zelltherapie bei Aquaporin-4-bedingter NMOSD beeindruckender wirksam ist als bei der MOG-Antikörperkrankheit.

Dr. GG deFiebre: [30:30] Großartig, danke. Wir haben also ein wenig darüber gesprochen, dass das Immunsystem Teilen des zentralen Nervensystems Schaden zufügt. Eine häufig gestellte Frage lautet: Gibt es eine natürliche Reparatur des Immunsystems nach einer Verletzung? Gibt es also, nachdem bei jemandem eine dieser Erkrankungen diagnostiziert wurde, einen natürlichen Reparaturprozess des Immunsystems, nachdem dieser Schaden angerichtet wurde? Dr. Bilodeau, würde es Ihnen etwas ausmachen, diese Frage zu beantworten?

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [31:00] Sicher. Das Immunsystem kann sich also leicht regenerieren und die Immunzellen sind sehr gut darin, sich schnell zu replizieren, das ist für ihre Funktion unerlässlich. Ich denke, eine verwandte Frage ist, ob es eine natürliche Reparatur des Nervensystems nach einer Verletzung gibt und diese etwas schwieriger ist. Die schnelle Antwort lautet also nein. Und die lange Antwort ist etwas komplizierter. Klassischerweise wissen wir, dass sich das periphere Nervensystem selbst regenerieren kann. Das periphere Nervensystem bezieht sich auf periphere Nerven und Nervenwurzeln, im Wesentlichen Dinge, die sich außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks befinden. Wir wissen also, dass ein durchtrennter Nerv mit der Zeit nachwächst. Es wird lange dauern, aber es wird schließlich nachwachsen. Historisch gesehen haben wir gesagt, dass das zentrale Nervensystem sich nicht selbst regenerieren kann, dass es sich nicht selbst reparieren kann. Die Realität ist etwas komplizierter. Natürlich, wenn ein Neuron stirbt, ist es wahr, dass es nicht wieder nachwachsen kann. Es gibt keine Möglichkeit, neue Neuronen im Gehirn zu bilden. Es gibt derzeit tatsächlich eine ganze Reihe spannender Forschungen, die versuchen zu verstehen, warum das so ist, warum ein Neuron im Gehirn sich nicht selbst regenerieren kann, aber periphere Nerven können es. Und viele Gruppen versuchen, das zu ändern, indem sie versuchen, die Zustände des peripheren Nervensystems im Gehirn zu replizieren und zu sehen, ob sie die Reparatur stimulieren können. Aber es gilt immer noch im Grunde, dass, wenn Sie ein Neuron töten, das Neuron nicht nachwächst.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [32:27] Und in ähnlicher Weise, wenn Sie Oligodendrozyten abtöten, die Zellen, die Myelin produzieren, was hilft, die Signale zwischen Neuronen zu beschleunigen, wird sich ein Narbengewebe entwickeln. Aber ich denke, es ist ein wenig reduktionistisch, wenn man sich vorstellt, dass es bei einer Verletzung des zentralen Nervensystems nur um das Absterben von Neuronen und Oligodendrozyten geht. Es geht noch einiges mehr. Zunächst einmal gibt es viele andere Zellen im Gehirn. Anastasia sprach über Dinge wie Astrozyten, die ein Gerüst im Gehirn bilden und Teil der Blut-Hirn-Schranke sind. Es gibt auch Zellen, die als Mikroglia bezeichnet werden und spezialisierte Immunzellen im Gehirn sind, deren Funktion darin besteht, Trümmer zu beseitigen. Und all diese Zellen können bis zu einem gewissen Grad von einer Entzündung im Gehirn betroffen sein, und einige davon sind reversibel. Wir wissen zum Beispiel, dass Oligodendrozyten irgendwann nachwachsen können, wenn sie nicht dauerhaft geschädigt sind. Wir wissen auch, dass Dinge wie Schwellungen im Gehirn und im Rückenmark viele Symptome und Dinge wie ADEM und NMO und MOG und eigentlich die meisten neuroinflammatorischen Erkrankungen verursachen können.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [33:31] Wir wissen, dass diese Schwellung größtenteils reversibel ist. Tatsächlich sind Steroide, die im Wesentlichen für all diese Störungen verwendet werden, besonders gut darin, Schwellungen loszuwerden, und deshalb können sich die Menschen ziemlich schnell besser fühlen, nachdem wir mit Steroiden begonnen haben. Ein weiteres wichtiges Konzept ist die Plastizität. Selbst wenn also Neuronen und Oligodendrozyten irreversibel geschädigt werden, ist das Gehirn tatsächlich ziemlich gut darin, neuronale Netzwerke neu zu ordnen und zu versuchen, Wege zu finden, um die Verletzung zu umgehen. Das ist einer der Gründe, warum die Rehabilitation nach neurologischen Verletzungen tatsächlich so gut funktioniert. Sie haben Studien durchgeführt und sie haben gezeigt, dass es strukturelle Veränderungen im Gehirn gibt, nachdem Patienten eine Reha durchlaufen haben, und wir können das mit fortschrittlichen MRT-Techniken darstellen. Diese Anpassungen sind einer der Gründe, warum Patienten mit neuroinflammatorischen Erkrankungen eine Verschlechterung ihrer Symptome haben können, wenn sie krank sind. Mit anderen Worten, ihr Gehirn hat sich an die Verletzung angepasst, aber wenn Sie den Stress einer Infektion hinzufügen, ist es nicht mehr in der Lage, dies zu kompensieren, und einige der alten Symptome können zurückkehren. Das ist etwas, das wir in der Neurologie Recrudeszenz nennen, und es unterscheidet sich von einem Rückfall, der durch eine neue Entzündung im Gehirn oder im Rückenmark verursacht wird. Die Frage, wie die Reparatur im zentralen Nervensystem gefördert werden kann, ist wahrscheinlich eines der aktivsten Forschungsgebiete und einer der größten unerfüllten Bedürfnisse in der Neuroimmunologie.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [34:58] Um ein wenig zu dem hinzuzufügen, was Phil, Dr. Bilodeau, gesagt hat, Rückfälle sind etwas, das wir wirklich ziemlich oft in der Neuroimmunologie und der Neurobiologie-Klinik sehen. Aber es ist auch etwas, das wir bei anderen Arten von Verletzungen, den Schlaganfällen, sehen können, aber zum Beispiel bei unseren MS- oder NMOSD-Patienten sehen wir auch oft, dass jemand, der die Grippe oder eine HWI hat, möglicherweise andere Symptome hat Die Leute hätten es nie wirklich getan. Sie haben ein zunehmendes Taubheitsgefühl oder Kribbeln. Sie haben wirklich, wirklich tiefe Müdigkeit oder sie haben eine sich verschlimmernde Schwäche. Einige Menschen erlebten nach dem Impfstoff, nach dem COVID-Impfstoff, einige dieser Symptome und wurden sehr nervös wegen eines neuen Rückfalls. Was wir sahen, war, dass die Menschen nicht wirklich neue Schübe erlebten, sondern nur der Stress, im Wesentlichen eine Immunantwort zu haben, das ist wirklich das Ziel des Impfstoffs, genug, um die kompensatorischen Wege, von denen Dr. Bilodeau sprach, zu überlasten. Es ist also ein wirklich hilfreicher Weg, um zu verstehen, was mit dem Körper passiert und warum wir sehen, dass das nicht vollständig der Fall ist, obwohl einige dieser parallelen Pfade den Anschein erwecken, als würde sich der Körper unter Stress vollständig selbst reparieren.

Dr. GG deFiebre: [36:17] Vielen Dank für diese Ergänzung. Dr. Bilodeau sprach zum Beispiel über Steroide. Wenn jemand einen kürzlichen Ausbruch hat oder einen echten Rückfall erleidet, also nicht nur eine Verschlechterung der Symptome, sondern eine tatsächliche neue Entzündungsattacke, kann er akute Behandlungen wie Steroide erhalten. Und wie funktionieren diese immunologisch, Dr. Vishnevetsky?

Dr. Anastasia Wischnewezki: [36:40] Ja. Sie würden also denken, dass ich als jemand, der diese Akutbehandlungen ständig verschreibt, eine wirklich schnelle und einfache Antwort darauf habe. Und wenn ich von Akutbehandlungen spreche, sind die, die ich wirklich für die wichtigsten für die Neuroimmunologie halte, Glukokortikoide oder Steroide und IVIG und Plasmaaustausch oder auch therapeutische Plasmapherese genannt. Und obwohl ich das Gefühl habe, eine wirklich großartige Antwort auf die Zunge zu haben, wie viele unserer chronischen Immuntherapien funktionieren, ist die Wahrheit, dass unsere Akuttherapien so multifaktoriell und in ihrer Art und Weise so chaotisch sind Arbeit, über die noch diskutiert wird. Obwohl die meisten dieser Medikamente tatsächlich – oder die meisten dieser Therapien tatsächlich sehr, sehr alt sind und älter als unsere neueren Therapien sind, gibt es immer noch Debatten darüber, wie sie wirken und wie sie bei verschiedenen Krankheiten wirken. Sie tun wahrscheinlich etwas unterschiedliche Dinge, ob wir sie gegen MS behandeln – sie gegen MS oder NMOSD oder etwas wie rheumatoide Arthritis oder Lupus verwenden. Aber ich werde mein Bestes geben. Also, Steroide, die Art von Steroiden, die wir wirklich verwenden, es gibt verschiedene Kategorien – es gibt Mineralocorticoide, Glucocorticoide – wir verwenden Glucocorticoide wirklich in der Neuroimmunologie und die Medikamente, die wir verabreichen, sind wirklich Imitationen von Glucocorticoid-Hormonen, die unser Körper natürlich produziert.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [38:14] Seit Jahrzehnten sind dies einige der am häufigsten verschriebenen Medikamente, die immunmodulatorisch sind, also das Immunsystem modulieren oder verändern, nicht – teilweise auch immunsuppressiv. Und die typische Wirkungsweise von Glukokortikoiden besteht darin, dass das Glukokortikoidhormon an den Glukokortikoidrezeptor bindet. Ohne das Glucocorticoid-Hormon ist der Glucocorticoid-Rezeptor also völlig inaktiv. Aber der Glukokortikoidrezeptor signalisiert Informationen, wenn er über eine Reihe von Wegen aktiviert wird, um die Gentranskription tatsächlich zu verändern. Es ändert also, welche Gene in einer einzelnen Zelle transkribiert und in Proteine ​​umgewandelt werden. Es tut das – Steroide regulieren im Wesentlichen die Transkription von Genen in einer Tonne von – so ziemlich allen unseren verschiedenen Zellen, und sie regulieren sie in vielen verschiedenen Zellen unterschiedlich. Aber die Gesamtwirkung der Glucocorticoid-Aktivierung besteht darin, dass sie die Aktivierung des Immunsystems stört. Es stört also die Differenzierung oder Reifung verschiedener Arten von T-Zellen. Wir sprachen über T-Zellen, die eine Art Lymphozytentyp der weißen Blutkörperchen sind.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [39:46] Also stört es die Unterteilung in diese verschiedenen Typen. Es unterdrückt auch die Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen. Wir sprachen über Zytokine, IL-6, solche Sachen. Es dämpft auch die Zytokinaktivierung. Es kann auch zur Zerstörung, Selbstzerstörung oder Apoptose verschiedener Arten von weißen Blutkörperchen und verschiedenen Arten von Immunzellen führen. Es gibt also wirklich eine Vielzahl unterschiedlicher Möglichkeiten, wie Glukokortikoide ihre Wirkung vermitteln können. Das sind sehr, sehr schmutzige Drogen. Sie haben viele Off-Target-Effekte, weshalb wir sie nicht gerne langfristig einsetzen. Aber sie sind auch wirklich gut, weil sie so dreckig sind, denn wenn wir noch nicht wissen, was los ist, wenn wir zum Beispiel keine Diagnose gestellt haben, wenn wir einfach nur das Immunsystem angreifen wollen und es unterdrücken, unabhängig davon, was es verursacht, unabhängig davon, ob wir den zugrunde liegenden Immunmechanismus verstehen, Glukokortikoide sind wirklich großartig und können oft bei allen – vielen der verschiedenen Erkrankungen, über die wir sprechen, wirken.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [40:59] Das sind also Glukokortikoide oder Steroide. Eine andere ziemlich komplizierte Akuttherapie ist IVIG, die etwas neuer und auch etwas teurer ist, was für sie ein Problem sein kann. Aber IVIG steht für intravenöses Immunglobulin. Immunglobuline sind also wirklich ein anderer Name für Antikörper. Es gibt viele verschiedene Arten von Immunglobulinen mit unterschiedlichen Buchstaben – IGA, IGM, IGE, IGG. Und nur eine Sache zu beachten, IVIG bedeutet, dass es IV ist, Sie können Immunglobulin auch subkutan erhalten. Dann heißt es eigentlich SCIG. IVIG ist also ein gepooltes Präparat aus normalen menschlichen Immunglobulinen, das von mehreren tausend gesunden Spendern gewonnen wird. Und IVIG hat, wie Glukokortikoide, viele verschiedene Wirkungen. Es interagiert unter anderem mit der Komplementkaskade und verhindert die Bildung des Membranangriffskomplexes und verhindert so den Komplement-vermittelten Zelltod und Gewebeschäden. Das ist eine der Möglichkeiten, wie es funktioniert. IVIG hat schließlich auch sogenannte anti-idiotypische Antikörper, die wirklich eine Art von Antikörper sind, der auf Autoantikörper abzielt, diese bindet und neutralisiert. Also IVIG, die Antikörper, die wir Ihnen geben, könnten ausgehen und Antikörper wie Anti-MOG-Antikörper oder Anti-Aquaporin-4-Antikörper oder andere Antikörper binden, von denen wir nicht einmal wissen, dass sie vorhanden sind, aber Schaden anrichten.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [42:44] Also kann es diese Antikörper neutralisieren, das ist eine andere Art, wie es funktionieren kann. Es kann auch einfach zusätzliche Zytokine und komplementbezogene Proteine ​​neutralisieren und so die Entzündung verringern. Daher kann es zusätzlich die Aktivierung zusätzlicher Zellen wie Monozyten und Makrophagen hemmen, und es kann auch potenziell toxisch für Neutrophile oder Eosinophile sein. Im Allgemeinen drängt es Sie also von einer entzündungsfördernden Umgebung zu einer entzündungshemmenden Umgebung. Ich denke, IVIG ist ziemlich unintuitiv, weil wir IVIG auch Menschen geben, die Immunschwäche haben, die ein stärkeres Immunsystem brauchen, und sie brauchen mehr Immunschutz. Ich denke, das unterstreicht nur wirklich, wie kompliziert der Wirkungsmechanismus von IVIG ist. Es gibt einige Medikamente, die entwickelt werden, um zu versuchen, bestimmte Aspekte des Wirkungsmechanismus von IVIG nachzuahmen, um zu sehen, ob es einige der Off-Target-Effekte verringern und es spezifischer machen kann. Das ist also eine Art aktives Forschungsgebiet.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [44:01] Und schließlich, die letzte Akuttherapie, über die ich sprechen wollte, ist der Plasmaaustausch. Der Plasmaaustausch ist etwas einfacher. Im Wesentlichen wird einem Patienten das Blutplasma entnommen, und Sie geben als Ersatz zusätzliche Blutprodukte. Das entfernte Plasma wird im Wesentlichen weggeworfen, Sie werden es los. Dieses Plasma hatte wahrscheinlich viele Autoantikörper und Sie ersetzen es durch Spenderplasma. Einer der Vorteile des Plasmaaustauschs besteht darin, dass krankheitsverursachende Autoantikörper sehr, sehr schnell aus dem Kreislauf entfernt werden können. Aber es ist wichtig zu wissen, dass der Plasmaaustausch an und für sich keine zugrunde liegende neuroimmunologische Erkrankung wirklich beheben wird, da die Produktion der Autoantikörper durch B-Zellen fortgesetzt wird. Sie entfernen nur die Autoantikörper; Sie entfernen nicht alle Ihre B-Zellen zusammen damit. Sie müssen also etwas anderes verwenden, um auf die B-Zellen abzuzielen und die Produktion neuer Antikörper zu stoppen. Aber in der Zwischenzeit kann der Plasmaaustausch diese Antikörper wirklich schnell loswerden. Es ist etwas schwieriger zu arrangieren und hat einige andere Nebenwirkungen. Sie müssen einen großen Katheter haben, um es zu verabreichen. Es wird also weniger häufig verwendet als Dinge wie Steroide.

Dr. GG deFiebre: [45:27] Großartig. Danke schön. Können Sie also zusätzlich zu diesen akuten Behandlungen, wie Sie sagten, Steroiden, IVIG und Plasmaaustausch, ein wenig über die zugelassenen Therapien oder Therapien im Allgemeinen für NMOSD sprechen und wie sie immunologisch wirken?

Dr. Anastasia Wischnewezki: [45:43] Ja, absolut. Das ist ziemlich einfach, was du mir vorstellst. Alle neuen Therapien für NMOSD basieren auf einer wirklich eleganten Immunologie und einer Art Grundlagenwissenschaft, die den Weg für die Entwicklung dieser Medikamente geebnet hat, und wir wissen genau, was sie tun und wie. Ich beginne mit den B-Zell abbauenden Therapien. Also Inebilizumab, Uplizna ist ein neuer monoklonaler Antikörper. Im Wesentlichen bedeutet dies, dass es sich um einen Antikörper handelt, der entwickelt wird – nur eine Nebensache, wie diese monoklonalen Antikörper sogar von einem Unternehmen hergestellt werden, im Wesentlichen können Sie Zellen haben, denen Anweisungen gegeben werden, um diese Art von Antikörpern herzustellen. Und Sie haben diese riesigen Reaktoren voller Zellen, die diese Antikörper herstellen, und monoklonal bedeutet nur, dass sie von einer Art von klonalen Zellen stammen. Sie haben also diese Antikörper, die Sie als Infusion erhalten würden, und sie zielen auf CD19 ab, das ein Zelloberflächenmarker auf B-Zellen ist. Ich habe nicht über die verschiedenen Stadien der Reifung von B-Zellen gesprochen, aber es gibt viele verschiedene Stadien, und Inebilizumab ist eines der Stadien, das auf B-Zellen in fast allen Stadien der Reifung abzielt. Ganz wichtig: Es zielt auf Plasmazellen ab, jene Art von endgültigen B-Zellen, die Antikörper bilden, und so zielt es auf sie ab und zerstört sie.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [47:24] Wenn also jemand mit Inebilizumab behandelt wurde, hat er etwas, das wir B-Zell-Suppression nennen, oder wir hoffen, dass er B-Zell-supprimiert ist, weil das Medikament wirklich so wirkt, indem es dazu führt, dass jemand B-Zell-supprimiert wird . Der Rest Ihres Immunsystems, das gesamte angeborene Immunsystem, funktioniert noch. Viele von ihnen zielen auf Bakterien, Parasiten ab, viele dieser verschiedenen Dinge funktionieren immer noch. Ihre T-Zellen funktionieren noch, aber Ihre B-Zellen sind wirklich reduziert. Rituximab ist wirklich ähnlich. Es zielt auf ein CD20 ab, den CD20-Marker auch auf B-Zellen. Es ist auf etwas anderen B-Zellen als Inebilizumab, deshalb sind sie ein bisschen anders, aber wirklich sehr, sehr ähnlich. Dies sind beides Medikamente, die B-Zellen unterdrücken, was dazu führt, dass B-Zellen erschöpft werden, und so wirken sie. Ocrevus oder Ocrelizumab, die bei MS eingesetzt werden, sowie Ofatumumab oder Kesimpta, die bei MS eingesetzt werden, sind insofern ähnlich, als sie auf B-Zellen zur Zerstörung abzielen. Eculizumab oder Soliris ist ein Medikament, das auf das Komplementsystem abzielt.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [48:43] Der erste Komplementhemmer, glaube ich, der verwendet wurde – der überhaupt auf den Markt kam, er wurde ursprünglich nicht für NMOSD entwickelt. Es wurde für paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie entwickelt und dann sowohl für NMOSD als auch für Myasthenia gravis, eine weitere seltene Neuroimmunerkrankung, umfunktioniert. Um auf eine der früheren Fragen zurückzukommen, hatte ich gesagt, dass Komplementproteine, diese kleinen Proteine, die von der Leber hergestellt werden und einfach nicht aktiv im Blutkreislauf zirkulieren, eine Reihe von Teilungen oder Spaltungen durchlaufen, die sie zu führen Art aktiv sein. Eculizumab blockiert also die Teilung eines der Komplementproteine, C5 fünf in – und wenn es sich teilt, teilt es sich normalerweise in C5a und C5b. C5a ist also nur ein allgemeineres proinflammatorisches Anaphylatoxin. Und C5b bildet weiter den Membranangriffskomplex. Wenn also Eculizumab C5 daran hindert, sich zu teilen oder geteilt zu werden, indem es es bindet, stoppt es wirklich das Komplementsystem dort. Ravulizumab befindet sich ebenfalls in der Entwicklung für NMOSD und ist ein länger wirkender C5-Blocker.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [50:10] So sehr, sehr ähnlich, Eculizumab und bald wahrscheinlich auf dem Markt für NMOSD Ravulizumab. Und dann ist die letzte Art von großem Medikament, das für NMOSD zugelassen wurde, ein bisschen schwieriger zu beschreiben, wie es – genau wo in NMOSD es angreift. Aber das ist Satralizumab, das Dr. Bilodeau auch erwähnt hat. Es ist also ebenso wie die anderen ein monoklonaler Antikörper und zielt auf einen Zytokinrezeptor ab. Interleukin-6 ist also ein Zytokin und es gibt einen Interleukin-6-Rezeptor und das ist das Ziel von Satralizumab. Und IL-6 ist ein wirklich starkes proinflammatorisches Zytokin. Wir haben tatsächlich festgestellt, dass es in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit NMOSD erhöht ist und die Immunaktivierung sowohl über B- als auch über T-Zell-Mechanismen stimuliert. Also sowohl die humorale Immunität als auch die zellvermittelte Immunität. Durch die Bindung des Interleukin-6-Rezeptors schaltet es die Aktivität von IL-6 wirklich ab. Tocilizumab, das im Wesentlichen mit einem ähnlichen Medikament verwandt ist, blockiert auch die Bindung zwischen dem IL-6-Rezeptor und IL-6 und verhindert die Aktivierung des Komplexes. Aber wir verwenden Satralizumab tendenziell häufiger, weil es eine Art dedizierte Studie für eine NMOSD gibt, aber auch Tocilizumab wurde untersucht.

Dr. GG deFiebre: [51:39] Okay, vielen Dank. Und dann, Dr. Bilodeau, Sie haben vorhin über Toleranz gesprochen. Magst du beschreiben, was Toleranz ist?

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [51:51] Sicher, ja. Toleranz ist wahrscheinlich eines meiner Lieblingsthemen. Also ja, ich glaube, ich habe etwas früher darauf angespielt, aber Autoimmunität hat im Wesentlichen zwei grundlegende Anforderungen. Der erste ist, dass Sie autoreaktive T-Zellen oder B-Zellen erzeugen müssen, wirklich autoreaktive Immunzellen. Und das zweite ist, dass Sie ein Versagen der Toleranz haben müssen. In dem Beispiel, das ich zuvor erwähnt habe, reicht es nicht aus, einfach Immunzellen zu erzeugen, die sowohl auf die BHS als auch auf das zentrale Nervensystem reagieren. Wenn dies der Fall wäre, würde im Wesentlichen jeder, der BBB bekommt, möglicherweise Multiple Sklerose entwickeln, was offensichtlich nicht der Fall ist. Es muss auch ein Mangel an Toleranz vorliegen. Und Toleranz bedeutet, dass Ihr Immunsystem nicht gegen Ihren eigenen Körper reagiert. Es reagiert nicht gegen sich selbst. Der erste Toleranzmechanismus findet sehr früh im Leben in der Thymusdrüse und im Knochenmark statt, in dem Stadium, in dem Immunzellen zum ersten Mal gebildet werden.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [52:47] Also werden B- und T-Zellen zufällig generiert und zufällig werden einige von ihnen gegen sich selbst reagieren. In der Thymusdrüse gibt es Mechanismen, um jene Immunzellen zu eliminieren, die gegen sich selbst reagieren. Was im Wesentlichen passiert, ist, dass Sie diese Fresszellen haben, die all diese Selbstantigene, also diese Selbstproteine, präsentieren und dem Immunsystem sagen, dass Sie nicht darauf reagieren sollen. Und wenn eine Zelle als eines dieser Zellantigene reagiert, stirbt sie. Und es gibt tatsächlich eine Krankheit namens Autoimmun-Polyendokrinopathie-Syndrom, Typ eins, das durch das Versagen der zentralen Toleranz verursacht wird. Und Patienten bekommen diese sehr dramatische weit verbreitete Autoimmunität sehr früh im Leben. Aber wir wissen, dass die zentrale Toleranz nicht perfekt ist und einige autoreaktive Immunzellen entkommen werden. Tatsächlich wissen wir, dass etwa 30 % der Zellen, die aus der Thymusdrüse austreten, das Potenzial haben, gegen den eigenen Körper einer Person zu reagieren. Und dafür ist die periphere Toleranz da. Die periphere Toleranz tritt auf, nachdem B- und T-Zellen in den Kreislauf eingetreten sind. Und es hängt von einem Zelltyp ab, über den wir zuvor kurz gesprochen haben und der als regulatorische T-Zellen bezeichnet wird. Regulatorische T-Zellen interagieren im Wesentlichen direkt mit autoreaktiven Immunzellen und schalten sie ab, und sie tun dies durch eine Reihe verschiedener Mechanismen.

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [54:05] Aber das Gleichgewicht zwischen Eliminierung und Toleranz ist sehr empfindlich. Eine zu geringe Toleranz kann also zu Autoimmunität führen, aber zu viel Toleranz kann zu Dingen wie Krebs oder einer ineffektiven Reaktion auf eine Infektion führen. Und ein Großteil der Immuntherapie, die wir bei Krebs und sogar bei Autoimmunerkrankungen anwenden, versucht, dieses Gleichgewicht weg von der Toleranz oder im Fall von Krebs weg von der Toleranz und hin zur Eliminierung und im Fall von Autoimmunität weg von der Eliminierung zu verschieben und in Richtung Toleranz. Eine der Folgen davon ist, dass beispielsweise Krebspatienten, die eine Immuntherapie erhalten, alle möglichen Autoimmunkomplikationen bekommen können, und das ist ein wirklich gutes Beispiel dafür, wie wichtig Toleranz ist. Einer der neueren therapeutischen Ansätze in der Neuroimmunologie ist es, an der Herbeiführung von Toleranz zu arbeiten. Mit anderen Worten, anstatt zu versuchen, die schädigenden Immunzellen loszuwerden, können wir versuchen, dem Immunsystem beizubringen, das Nervensystem nicht mehr anzugreifen und wieder tolerant zu werden. Mit anderen Worten, um dieses Gleichgewicht zwischen Eliminierung und Toleranz wiederherzustellen.

Dr. GG deFiebre: [55:13] Großartig. Vielen Dank. Und ich danke Ihnen beiden so sehr für diesen wirklich umfassenden Überblick und den meiner Meinung nach leicht verständlichen Überblick über das Immunsystem und seine Beziehung zu diesen Erkrankungen. Bevor wir enden, wollte ich nur sehen, ob Sie noch etwas zum Thema oder zu bevorstehenden Forschungsarbeiten oder ähnlichem hinzufügen möchten, das Ihrer Meinung nach wichtig zu erwähnen ist. Dr. Wischnewezki.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [55:37] Ich denke, abgesehen von dem, was Dr. Bilodeau gesagt hat, dreht sich beim Immunsystem alles um Gleichgewicht und viele verschiedene – viele Wechselbeziehungen und viele verschiedene Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Aspekten des Immunsystems. Ich denke, jedes Mal, wenn wir versuchen, etwas über das Immunsystem zu lehren oder zu lernen, müssen wir eine Menge Vereinfachungen vornehmen, weil Sie sonst mit einem dieser Diagramme mit Pfeilen enden, die in alle Richtungen zeigen. Aber ich denke, es ist wichtig, im Hinterkopf zu behalten, dass es viele Wechselwirkungen zwischen all diesen verschiedenen Systemen und auch viel Redundanz gibt, selbst wenn Sie ein Konzept der humoralen Immunität haben, das von der zellvermittelten Immunität und solchen Dingen getrennt ist , was zu einigen der weniger intuitiven Auswirkungen der Immuntherapie und vielem davon führt. Für mich war es zum Beispiel wirklich überraschend, darüber nachzudenken, dass man die B-Zellen von jemandem im Wesentlichen unterdrücken könnte und dass sie nicht unglaublich krank werden würden.

Dr. Anastasia Wischnewezki: [56:47] Und ich denke, dass wir lange Zeit viel seltener eine B-Zell-Therapie verschrieben haben, weil wir sie einfach als etwas wirklich Gefährliches betrachteten, das Menschen einem Risiko für wirklich signifikante Infektionen aussetzen würde. Und obwohl es bestimmte Infektionen gibt, für die Sie mit B-Zellen ein bisschen mehr gefährdet sind, hat sich der Grad der Infektion, den wir vielleicht erwartet haben, nicht erfüllt, und das unterstreicht nur wirklich, wie viele verschiedene ausfallsichere Methoden wir haben das Immunsystem und es geht wirklich nur darum, dieses Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Und es würde mich nicht wundern, wenn sich unsere Vorstellung von einigen dieser neuroimmunologischen Krankheiten in der Zukunft ändern würde oder wenn wir neue Krankheiten haben, die auftauchen und über die wir in den nächsten fünf oder zehn Jahren sprechen werden alle debattieren über die Nomenklatur von, weil wir gerade entdecken, dass sie existieren. Es ist also definitiv ein neues – ein sich sehr schnell entwickelndes Gebiet, das meiner Meinung nach gut für die Patienten ist. Es gibt viele Möglichkeiten, sich an der Forschung zu beteiligen, und es besteht auch eine große Chance, dass die Forschung Sie direkt beeinflusst. Und so belasse ich es dabei.

Dr. GG deFiebre: [57:57] Großartig. Danke schön. Und Dr. Bilodeau, gibt es noch etwas hinzuzufügen?

Dr. Philippe-Antoine Bilodeau: [58:01] Ja, ich gehe nur davon aus, worüber Dr. Vishnevetsky vorhin gesprochen hat, und gerade jetzt denke ich, dass es sich lohnt, hervorzuheben, wie revolutionär die Entdeckung von Aquaporin-4 war. Zuvor wurden viele dieser Patienten als Patienten mit Multipler Sklerose bezeichnet, weil wir es nicht besser wussten. Sie hatten eine Krankheit, die wie MS aussah, aber irgendwie sprachen sie einfach nicht auf die MS-Behandlung an. Und in der Spanne von wirklich im Wesentlichen nur 10 Jahren, was in der Forschungswelt ziemlich kurz ist, also in der Spanne von 10 Jahren zwischen der Entdeckung von Aquaporin-4 im Jahr 2004 an der Mayo Clinic und jetzt, haben wir wirklich genau ausgearbeitet was passiert von der Bildung des Antikörpers bis zum Zelltod im Gehirn. Und wir haben drei Behandlungen entwickelt, die sich direkt darauf auswirken. Und ich denke, es ist ungewöhnlich erfolgreich und ein Beispiel dafür, was die neuroimmunologische Forschung in Zukunft anstreben sollte. Und ich denke, dass viele unserer Bemühungen in der Zukunft darauf abzielen sollten, spezifischere Biomarker zu finden, zu versuchen, mehr autoreaktive– oder Autoantikörper zu finden, denn sobald wir das getan haben, können wir die Krankheit besser charakterisieren und nur durch eine bessere Charakterisierung der Krankheit können wir spezifische Behandlungen erhalten und letztendlich den Patienten helfen.

Dr. GG deFiebre: [59:26] Großartig. Nun, vielen Dank euch beiden. Ich weiß es wirklich zu schätzen, dass Sie sich heute die Zeit genommen haben, mit mir über dieses wichtige Thema zu sprechen, also vielen Dank.