[00: 00: 00] Dr. GG deFiebre: Hallo und willkommen zur SRNA-Podcastreihe „Ask the Expert“, „Research Edition“. Mein Name ist GG deFiebre und ich habe diesen Podcast mit Dr. Monique Anderson moderiert. SRNA ist eine gemeinnützige Organisation, die sich auf die Unterstützung, Aufklärung und Erforschung seltener neuroimmuner Erkrankungen konzentriert. Sie können mehr über uns auf unserer Website unter wearesrna.org erfahren.

[00:00:22] Unsere Podcast-Reihe „Ask the Expert“ 2023 wird teilweise von Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease und UCB gesponsert. Horizon konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln, die den dringenden Bedarf von Menschen decken, die an seltenen Autoimmunerkrankungen und schweren Entzündungskrankheiten leiden. Sie setzen wissenschaftliche Expertise und Mut ein, um den Patienten klinisch sinnvolle Therapien anzubieten. Horizon ist davon überzeugt, dass Wissenschaft und Mitgefühl zusammenarbeiten müssen, um Leben zu verändern.

[00:00:52] Alexion, AstraZeneca Rare Disease ist ein globales biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Betreuung von Patienten mit schweren und seltenen Erkrankungen durch die Innovation, Entwicklung und Vermarktung lebensverändernder therapeutischer Produkte konzentriert. Ihr Ziel ist es, medizinische Durchbrüche zu erzielen, wo es derzeit keine gibt, und sie setzen sich dafür ein, dass die Patientenperspektive und das Engagement der Gemeinschaft stets im Vordergrund ihrer Arbeit stehen.

[00:01:15] UCB entwickelt Innovationen und liefert Lösungen, die echte Verbesserungen für Menschen mit schweren Krankheiten bewirken. Sie arbeiten mit Patienten, Betreuern und Interessenvertretern im gesamten Gesundheitssystem zusammen und hören ihnen zu, um vielversprechende Innovationen zu identifizieren, die wertvolle Gesundheitslösungen schaffen. Bei diesem Podcast wurde ich von Dr. Monique Anderson begleitet.

[00:01:35] Dr. Monique Anderson stammt aus Brooklyn, New York. Sie erhielt ihren Bachelor-Abschluss in Humanbiologie von der Stanford University. Sie besuchte die University of Virginia School of Medicine, wo sie ihren Doktortitel und ihren medizinischen Abschluss erwarb, und schloss 2022 ihre Facharztausbildung in Neurologie an der Emory University School ab. Vor Beginn ihrer Facharztausbildung schloss Dr. Anderson die Forschung zur Unterstützung von ab Sie promovierte im Labor von Dr. Steven Jacobson am NIH, wo sie die Rolle regulatorischer T-Zellen bei HTLV-1-assoziierter Myelopathie/tropischer spastischer Paraparese untersuchte. Sie interessierte sich sowohl für Neurologie als auch für Infektionskrankheiten, was dazu führte, dass sie ein Stipendium für Neuroimmunologie bei Dr. Michael Levy am Mass General anstrebte. Während ihrer Facharztausbildung arbeitete und behandelte sie Patienten mit MS, NMOSD, MOGAD und anderen seltenen neuroimmunen und neuroinfektiösen Erkrankungen.

[00:02:25] Vielen Dank, Dr. Anderson, dass Sie heute zu mir gekommen sind, um über Ihre Forschung zu sprechen. Würde es Ihnen zunächst einmal etwas ausmachen, einfach darüber zu sprechen, was transversale Myelitis ist?

[00: 02: 38] Dr. Monique Anderson: Okay, zunächst einmal vielen Dank für die Einladung. Im wahrsten Sinne des Wortes bedeutet transversale Myelitis im Wesentlichen eine entzündliche Verletzung des Rückenmarks. Im Wesentlichen kann dies verschiedene Ursachen haben, unter anderem einen unbeabsichtigten Angriff des Immunsystems auf das Rückenmark. Es kann tatsächlich darauf zurückzuführen sein, dass ein Virus oder ein anderer Infektionserreger das Rückenmark angreift und Verletzungen verursacht. Eine weitere mögliche Verletzungsart wären Neoplasien oder Krebserkrankungen, die ebenfalls zu dieser Art von Verletzung des Rückenmarks führen können.

[00:03:26] Und dann kommen noch andere seltene Ursachen wie vaskuläre Ursachen, wie zum Beispiel, wenn Sie tatsächlich etwas haben, das die Blutgefäße im Rückenmark angreift. Das wäre also eine Vaskulitis und könnte auch eine mögliche Ursache für eine ähnliche Verletzung des Rückenmarks sein, aber wenn wir darüber nachdenken, sind die beiden größten Ursachen im Wesentlichen immunvermittelt oder infektiös.

[00: 04: 06] Dr. GG deFiebre: Habe es. Würde es Ihnen also etwas ausmachen, ein wenig darüber zu sprechen, was Sie unter „immunvermittelt“ und „infektiös“ verstehen?

[00: 04: 10] Dr. Monique Anderson: Okay, manchmal gibt es ein paar Überschneidungen. Ich wähle nur Viren aus, weil diese wahrscheinlich am häufigsten vorkommen. Es gibt bestimmte Viren, die eine Affinität haben, sagen wir, zu bestimmten Neuronen, insbesondere zu Herpesviren, und sie können allein, das Virus selbst, tatsächlich Schäden an den Strukturen des Rückenmarks verursachen. Wenn Sie dann immunvermittelt sind, kann es im Wesentlichen sein, dass Ihr eigenes Immunsystem Bereiche des Rückenmarks angreift.

[00:04:45] Dies kann tatsächlich manchmal das Ergebnis oder der Auslöser durch andere Dinge sein, sei es beispielsweise eine Infektion oder es kann auch nur Teil einer allgemeinen Autoimmunerkrankung sein, aber es gibt sogar ein paar Überschneidungen innerhalb dieser Art von Definition. Manchmal sehen wir also, und es besteht sicherlich die Überzeugung, dass das Immunsystem durch Stress, Virusinfektionen und andere Arten von Infektionen aktiviert werden kann, um Ihr Immunsystem sozusagen anzukurbeln, um dann einige dieser Strukturen anzugreifen.

[00: 05: 27] Dr. GG deFiebre: Und wie kam es dann dazu, dass Sie sich für die Erforschung der transversalen Myelitis interessierten?

[00: 05: 32] Dr. Monique Anderson: Meinen Abschluss habe ich also an der University of Virginia gemacht, aber den Großteil meiner Arbeit habe ich tatsächlich am NIH, den National Institutes of Health, oben in Bethesda, gemacht. Ich habe im Labor von Steven Jacobson gearbeitet, und dieses Labor konzentriert sich eigentlich sowohl auf Multiple Sklerose als auch auf eine Art seltene Erkrankung namens HTLV-1-assoziierte Myelopathie/tropische spastische Paraparese. Es ist also eine Art Bissen. Man nennt es HAM/TSP und bei dieser Erkrankung kommt es zum größten Teil zu Verletzungen im Rückenmark.

[00:06:11] Und ich war sehr daran interessiert zu verstehen, warum das so war, was bewirkt, dass das Immunsystem das Rückenmark angreift? Wie funktioniert das Virus, wie erzieht es das Immunsystem im Grunde dazu, sich in diese Richtung zu bewegen, wenn überhaupt? All diese Fragen waren damals Teil meines Projekts und ich begann mich sehr für jede entzündliche Verletzung des Rückenmarks zu interessieren. Und das hat mir irgendwie dabei geholfen herauszufinden, welche Richtung ich für meine Gemeinschaft einschlagen sollte.

[00: 06: 47] Dr. GG deFiebre: Würde es Ihnen also etwas ausmachen, im Rahmen Ihrer Fellowship-Forschung über die Studie, den Hintergrund davon und darüber zu sprechen, was zur Entwicklung Ihres speziellen Forschungsprojekts geführt hat?

[00: 07: 00] Dr. Monique Anderson: Ich schätze, als ich noch in der Facharztausbildung war und versuchte herauszufinden, für welche Stipendienprogramme ich mich bewerben wollte, stieß ich auf ein Programm am Mass General Hospital und am Brigham Women's Hospital, und dort gab es ein MS- und Neuroimmunologie-Stipendium. Und innerhalb dieses Stipendienprogramms gab es einige Studiengänge, die man verfolgen konnte, und einer davon war der Studiengang Neuroimmunologie bei Dr. Levy. Mir wurde gesagt, dass ich tatsächlich die Chance bekommen würde, ein Interview mit ihm zu führen. Während des gesamten Prozesses habe ich einige seiner laufenden Forschungen durchgesehen und bin auf die Arbeit gestoßen, die er über VPS37A und eine Familie geschrieben hatte, ein paar Geschwister, die beide an transversaler Myelitis litten, und dass dies die Mutation war, die gefunden wurde.

[00:07:56] Und der Grund, warum es für mich sehr interessant wurde, war, dass dies ein Teil eines Weges war, mit dem ich eigentlich aus meiner eigenen früheren Forschung ziemlich vertraut war. VPS37A ist ein etwas langer Name, aber im Grunde handelt es sich um ein Protein in einem Signalweg, der zur Bildung dieser extrazellulären Vesikel beiträgt, die ich zuvor untersucht hatte. Ich versuche es also nicht zu technisch zu formulieren, aber im Grunde genommen steht der ESCRT-Weg, an dem dieses Protein beteiligt ist, für den endosomalen Sortierkomplex, der für den Transport erforderlich ist und ein wichtiges Werkzeug dafür ist das Recycling und die Entfernung von Proteinen aus Zellen.

[00:08:50] Das kann also entweder dazu beitragen, dass die Zelle es einfach verschlingt, und im Grunde fast wie eine Müllentsorgung. Und es wird innerhalb der Zelle verschlungen, oder es kann tatsächlich diese Tag-Proteine ​​aufnehmen und sie in den extrazellulären Raum in diesen extrazellulären Vesikeln abgeben, von denen einige Exosomen genannt werden. Und diese Exosomen habe ich zuvor untersucht. Und so wurde die ganze Idee von Proteinen, die sich innerhalb der Zelle befinden, möglicherweise eines, das außerhalb der Zelle geht, und zweitens, dass sie durch Mutationen tatsächlich von ihrem eigentlichen Zielort fehlgeleitet werden könnten, für mich interessant, insbesondere seit wir Wir versuchen immer zu verstehen, was das Immunsystem dazu veranlasst, das Rückenmark anzugreifen, insbesondere im Fall der transversalen Myelitis. Ist es also so, dass Proteine, die nicht unbedingt vorhanden sein sollten, jetzt tatsächlich verfügbar und vorhanden sind, sodass das Immunsystem darauf reagieren kann? Das ist einer der Gründe, warum dieses ganze Projekt ins Leben gerufen wurde.

[00: 10: 05] Dr. GG deFiebre: Was ist also diese umfassende Forschungsfrage, die die Studie zu beantworten versucht? Betrachten Sie speziell Menschen mit einer sogenannten idiopathischen transversalen Myelitis ohne bekannte Ursache? Oder sehen Sie sich Menschen mit MOG-Antikörper-Krankheit an, bei denen es möglicherweise einen Weg gibt, der zu einer Entzündung im Rückenmark führt? Würde es Ihnen etwas ausmachen, einfach über diese Art von allgemeiner Forschungsfrage zu sprechen?

[00: 10: 29] Dr. Monique Anderson: Ja, denn es geht um die allgemeine Frage der transversalen Myelitis. Wir schließen also sowohl Patienten mit idiopathischer transversaler Myelitis ein, für die wir keine Ursache haben, als auch Patienten mit MOG-Antikörpererkrankung, NMO und MS, da dies auch die drei entzündlichen Erkrankungen sind, die alle mit einer Schädigung der Myelitis einhergehen Rückenmark. Es stellt sich also erstens die Frage, ob es gemeinsame Mechanismen zwischen diesen Krankheiten gibt oder nicht, aber auch, weil wir zumindest für NMO- und MOGAD- oder MOG-Antikörpererkrankungen tatsächlich über die Antigene oder Proteine ​​verfügen, von denen wir wissen, dass sie das Immunsystem bilden antwortet auf. Wenn wir also tatsächlich das Vorhandensein dieser Proteine ​​und Exosomen erkennen können, wenn wir erkennen können, dass diese Proteine ​​in Exosomen in der Lage sind, diese Immunantwort bei Patienten auszulösen oder zu entzünden, zu aktivieren, dann könnte das der Fall sein Es ist für uns möglich, ein ähnliches Protein oder Antigen in den Exosomen von Patienten mit idiopathischer transversaler Myelitis zu finden und zu sehen, was ihr Immunsystem möglicherweise ausgelöst hat oder was danach strebt.

[00:11:55] Und dann ist da noch die Frage, wie wir auf die ganze Idee dieses ESCRT-Weges zurückkommen, wie diese Vesikel überhaupt entstanden sind. Wenn bei den verschiedenen Patientenpopulationen ähnliche Mutationen auftreten, könnte uns das einen Hinweis auf etwas geben, das tatsächlich bei allen ähnlichen Krankheiten auftritt. Das gibt uns eine Vorstellung davon, ob es zusätzliche Gentests gibt, die wir für Patienten durchführen sollten. Und zweitens: Ist dies ein potenzielles therapeutisches Ziel für diese Patienten?

[00: 12: 35] Dr. GG deFiebre: Ja, und ich denke, würde dies dann in gewisser Weise dazu beitragen, möglicherweise einige dieser Patienten mit idiopathischer transversaler Myelitis zu erklären, und die Ursache könnte dann möglicherweise besser erklärt werden?

[00: 12: 48] Dr. Monique Anderson: Genau. Und vor allem, weil idiopathisch zu diesem Zeitpunkt so ziemlich nur bedeutet, dass wir uns alles andere angesehen haben und nicht in der Lage waren, herauszufinden, warum es aufgetreten ist. Wenn wir also in der Lage sind, diese Population weiter zu analysieren und tatsächlich zu sehen, sogar Wenn es sich nicht unbedingt um VPS37A handelt, wir aber, sagen wir mal, tatsächlich zusätzliche Komponenten dieses Signalwegs finden, sodass es bei diesen Patienten zu zusätzlichen Mutationen oder Variationen in diesen Proteinen und Genen kommt, dann würde ich es zumindest für sehr wichtig halten, weil wir das mit Sicherheit tun könnten Schauen Sie sich das genauer an und finden Sie hoffentlich therapeutische Ziele.

[00: 13: 35] Dr. GG deFiebre: Und wie Sie sagten, auf diese Weise wurde bei Menschen eine transversale Myelitis diagnostiziert, und dann wussten wir das über Aquaporin-4 nicht unbedingt, und als dann die Tests dazu durchgeführt wurden, wurden sie auf dieser Grundlage in eine andere Kategorie eingeteilt. Und wie Sie sagten, ist es sehr aufregend, diese große Kategorie zu analysieren, die wir nicht wirklich kennen. Und dann, wie Sie sagten, möglicherweise Diagnose- und dann Behandlungspfade. Also sehr spannend. Und wie ist diese Studie eigentlich aufgebaut? Führen Sie Tests an echten Patienten in Zellen durch? Wie ist es aufgebaut?

[00: 14: 14] Dr. Monique Anderson: Okay. Ich denke also, dass man es in zwei Teilen betrachten sollte. Teil eins ist also hauptsächlich Gewebekultur. Also dort, wo die meisten Leute an das Labor oder die Arbeit unter der Haube mit Zellen denken. Wir haben grundsätzlich eine Möglichkeit, dieses bestimmte Gen sowie diese Genmutation zu exprimieren und die Expression dieses Gens in den Zellen zu unterdrücken oder zu verringern. Das ist also der erste Teil: Wir betrachten Zellen in Kultur und sehen, was mit dieser Mutation passiert. Sehen wir Veränderungen im Aussehen und in der Funktionsweise der Zelle?

[00:15:05] Ein besseres Verständnis dafür erlangen, welche Konsequenzen dies haben könnte. Der andere Teil besteht darin, dass wir weiterhin Patientenplasma sowie die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) sammeln. Und wir betrachten Exosomen, die einen Teil des Endes dieses Weges darstellen, den ich zuvor besprochen habe, und wollen sehen, welche Veränderungen wir im Proteingehalt dieser Exosomen sehen. Gibt es Variationen? Gibt es gemeinsame Proteine, insbesondere bei Patienten mit idiopathischer Transmissionsmyelitis? Sehen wir etwas, das geteilt wird? Und wenn ja, was machen wir damit? Das ist also Teil zwei davon. Also, ich schätze, um beides zu beantworten. Also im Grunde genommen sowohl die grundlegendsten Dinge, die Gewebekultur, als auch die Arbeit mit Patientenmaterialien.

[00: 16: 01] Dr. GG deFiebre: Habe es. Finden Sie Leute in der Klinik oder werden diese durch andere Tests durchgeführt, dann verwenden Sie Proben oder wie funktioniert das?

[00: 16: 11] Dr. Monique Anderson: Wir haben also Patienten, die zuvor über die Klinik rekrutiert wurden, sowie eine laufende Studie, bei der wir Patienten zusätzlich um Materialspenden bitten können. Darüber hinaus haben wir Zugang zu Biobanken, die zuvor hier bei Mass General Brigham eingerichtet wurden, wo wir im Allgemeinen auf bestimmte Materialien zugreifen können, insbesondere auf Plasma, die zuvor von Patienten gespendet wurden.

[00: 16: 45] Dr. GG deFiebre: Wie ist der aktuelle Stand der Studie? Gibt es Ergebnisse, die Sie berichten können, oder ist es noch zu früh?

[00: 16: 52] Dr. Monique Anderson: Ich habe einige vorläufige Ergebnisse, aber ich schätze, zum jetzigen Zeitpunkt ist es schwierig für mich. Zum jetzigen Zeitpunkt fühle ich mich nicht unbedingt wohl dabei, auf der Grundlage dieser Ergebnisse Schlussfolgerungen zu ziehen. Ich bin also in der Lage, zu diesem Zeitpunkt tatsächlich Exosomen aus Patientenproben zu isolieren, zu diesem Zeitpunkt hauptsächlich Plasma. Ich habe noch keine Ergebnisse von CSF. Ich habe ein paar Liquorproben entnommen, aber nicht genug, um wirklich etwas sagen zu können. Von den NMO-Patienten kann ich auf jeden Fall sagen, dass ich tatsächlich Aquaporin-4 gefunden habe.

[00:17:34] Auch hier glaube ich, dass ich nicht genug Patienten hatte, um das definitiv sagen zu können. Ich hätte gerne eine größere Anzahl, bevor ich tatsächlich sagen kann, dass ich das sehen und im Grunde zu dem Schluss kommen kann. Aber was ich sagen kann ist, dass wir etwas tiefer in den Patientenuntergruppen gestöbert haben, um zu sehen, welche zusätzlichen Mutationen und Variationen es in dem Signalweg gibt, den ich zuvor besprochen habe, und wir haben tatsächlich einige gefunden, ich glaube, es geht um fünf weitere Gene darin Es handelte sich um einen Signalweg, der sich mit der transversalen Myelitis teilte, und ich glaube, es handelte sich um MS und NMO. Also werden wir uns diese auch ansehen. Und sehen Sie, ob sie auch ähnliche Auswirkungen haben wie VPS37A. Also, das kann ich zumindest sagen. Ich würde also wohl sagen, dass ich einige vorläufige Daten habe, aber nicht genug, um tatsächlich Schlussfolgerungen zu ziehen. Ich würde mich viel besser fühlen, wenn ich alle meine Zahlen addiert hätte.

[00: 18: 41] Dr. GG deFiebre: Definitiv. Wann soll die Studie also voraussichtlich abgeschlossen sein bzw. wann wird die nächste Iteration der Studie stattfinden?

[00: 18: 53] Dr. Monique Anderson: Daher hoffe ich auf jeden Fall, dass ich bis zum nächsten Sommer oder Herbst über die Zahlen verfüge, die ich mir in Bezug auf besonders Patientenproben wünsche, um tatsächlich damit beginnen zu können, die Geschichte wirklich zu rekonstruieren. Und das Gleiche gilt für den ersten Teil, nämlich den auf Gewebekulturen basierenden Teil. Dieser Teil liegt wahrscheinlich etwas früher, nur weil er nicht unbedingt so sehr von den zusätzlichen Proben abhängt, die hereinkommen, sondern ich würde sagen, wahrscheinlich im Sommer. Optimistisch denke ich, dass es nächsten Sommer sein wird.

[00: 19: 42] Dr. GG deFiebre: Großartig. Und dann melden wir uns auf jeden Fall auch bei Ihnen. Und welche potenziellen Auswirkungen hat diese Studie auf diejenigen, bei denen transversale Myelitis oder andere seltene neuroimmunologische Erkrankungen diagnostiziert wurden?

[00: 19: 55] Dr. Monique Anderson: Der Teil, der meiner Meinung nach am aufregendsten war, als ich auf diesem Gebiet forschte und weiterhin forschte, ist, dass derselbe ESCRT-Signalweg mit mehreren anderen neurologischen Störungen in Zusammenhang steht, insbesondere im Bereich der Reparatur und Genesung. Es ist also unklar, ob dies auch bei der transversalen Myelitis der Fall sein wird, aber wir hoffen, auch hierzu eine Antwort zu finden. Und vor allem, weil mein Hauptinteresse darin besteht, zu verstehen, was Krankheiten auslöst und was im Wesentlichen dieser auslösende Schritt ist. Wenn dadurch tatsächlich festgestellt wird, auf welche Antigene oder Proteine ​​das Immunsystem möglicherweise reagiert oder nicht, könnte dies wiederum eine Art frühzeitiges Eingreifen sein.

[00: 20: 59] Dr. GG deFiebre: Habe es. Mit „Reparatur und Genesung“ meinen Sie also, dass die daraus gewonnenen Erkenntnisse dabei helfen könnten, Wege zur Reparatur und Wiederherstellung des Rückenmarks zu finden?

[00: 21: 10] Dr. Monique Anderson: Es fühlt sich übertrieben an, das zu sagen, aber als ich darauf stieß und auf die Tatsache, dass dies ein Weg zu sein scheint, der bei anderen neurologischen Erkrankungen immer wieder angeführt wird, hat das sicherlich die Frage aufgeworfen. Insbesondere wenn es an der Wiederverwertung von Proteinen und der Wiederverwertung von Membran- oder Oberflächenproteinen beteiligt ist, könnte es möglicherweise tatsächlich eine Rolle bei dieser Wiederherstellung und Reparatur spielen, insbesondere im Hinblick auf Myelin. Wenn es sich möglicherweise um etwas oberflächliches handelt, kann es dann tatsächlich dabei helfen, den entstandenen Schaden zu reparieren? Ich weiß nicht. Es wäre wirklich cool, wenn das der Fall wäre.

[00: 22: 06] Dr. GG deFiebre: Ja! Sicher. Und was die Frühintervention angeht: Ist das das, worüber wir vorhin gesprochen haben, mit dem potenziellen diagnostischen Aspekt, eine genetische Mutation identifizieren zu können oder etwas, das dann zu Behandlungen führen könnte?

[00: 22: 19] Dr. Monique Anderson: [Nickt ja.]

[00: 22: 20] Dr. GG deFiebre: Gibt es sonst noch etwas, das Sie erwähnen möchten, nach dem ich nicht gefragt habe, oder irgendetwas anderes?

[00: 22: 27] Dr. Monique Anderson: Ich denke, ein weiterer Teil davon, und ehrlich gesagt, das ist etwas, was wirklich viele andere Neuroimmunologen verfolgen, besteht darin, nicht nur herauszufinden, was auslöst, sondern auch, was der Unterschied zwischen monophasisch ist, oder das passiert einmal, und das passiert wieder, oder Dies führt dann zu einer fortschreitenden Erkrankung oder im Grunde genommen zu zusätzlichen Schüben. Das ist also ein weiterer Teil dieses Projekts: Wir versuchen herauszufinden, wie wir die Dinge bremsen können, die weitergehen.

[00: 23: 15] Dr. GG deFiebre: Habe es. Danke schön. Es ist alles sehr spannend und wir wissen es zu schätzen, dass Sie sich heute die Zeit genommen haben, mit mir über Ihre Forschung zu sprechen, die Forschung auch durchzuführen und zum Wissen unserer Community beizutragen. Also, vielen Dank..