[00: 00: 05] Dr. Michael Levy: Wenn wir an Studien zu MOG, transverser Myelitis und NMO denken, betrachten wir sie auf vier verschiedene Arten. Hier sind zwei Möglichkeiten: Eine ist die Akuttherapie. Man kann es sich so vorstellen: In Ihrem Sehnerv oder in Ihrem Rückenmark brennt ein Feuer, und wir müssen es löschen. Das ist die Akuttherapie.

[00:00:25] Präventive Therapie bedeutet: Wir wollen nicht, dass es wieder zu einem Brand kommt. Können wir also Medikamente einsetzen, um den nächsten Anfall zu verhindern? Wir haben auch regenerative Therapien. Sie haben Dr. Greenbergs Vortrag gehört: Das ist wie bei Servpro, „als wäre es nie passiert“. Man will regenerieren. Es gibt Studien in diesem Bereich. Und dann gibt es symptomatische Studien, bei denen man einfach die Lebensqualität der Menschen verbessern will. Und das sind vier verschiedene Bereiche.

[00:00:49] Ich werde diesen Vortrag nach Krankheiten gliedern und nicht alle durchgehen, aber ich möchte, dass Sie wissen, was es gibt. Zu NMOSD gibt es in den USA im Grunde nur eine Studie, und zwar mit Satralizumab oder Enspryng. Vielleicht fragen sich einige von Ihnen, warum es eine Studie gibt. Sie ist für Menschen gedacht, die über 100 Kilogramm wiegen, um zu sehen, ob vielleicht eine höhere Dosis erforderlich ist.

[00:01:15] Wir haben festgestellt, dass es bei der Actemra-Population, die die ältere Version von Satralizumab verwendet, zu einer Dosis-Wirkungs-Beziehung kommen kann. Nabiximols soll die Lebensqualität mit einem Marihuana-Derivat verbessern, und ich werde diese Studie erwähnen. Ich glaube, Dr. Yeaman wird CAR-T-Zellen in der nächsten Präsentation besprechen. Sie haben Ken Schultz über TRE-515 für ADEM sprechen hören. Dieser Bereich unter ADEM war in den letzten 10 Jahren, in denen ich diesen Vortrag gehalten habe, leer, und jetzt haben wir endlich etwas, das wir hier auflisten können, das ist großartig.

[00:01:54] Restorative war auch lange Zeit leer; danke, Ben, dass Sie diesen Platz eingenommen haben. Und dann werde ich die meiste Zeit damit verbringen, über diese Studien zur MOG-Antikörperkrankheit zu sprechen: die Rozanolixizumab-Studie (cosMOG), Satralizumab in einer Studie namens METEOROID und eine milchfreie Diät, über die hier wirklich noch zu früh zu sprechen ist, aber ich möchte Ihnen nur einen Vorgeschmack darauf geben. Und dann zwei akute Behandlungsstudien, die gerade beginnen und die ich für wirklich aufregend halte.

[00:02:23] Beginnen wir also mit den MOG-Studien. Dies sind beides Präventionsstudien. Es handelt sich nicht um eine Akutbehandlung. Sie sollen den nächsten MOG-Anfall verhindern. Dabei wird ein Medikament namens Rozanolixizumab verwendet, das einen Rezeptor namens FcRn blockiert. FcRn lebt in Ihren Blutgefäßen. Ihre Blutgefäße verarbeiten Ihr Blut ständig, recyceln es, reinigen es und entfernen alle Unreinheiten.

[00:02:49] Wenn es etwas von dem Blut aufnimmt, das hier im Schema gezeigt wird, werden alle diese Antikörper in Grün gespeichert. Okay? Sie binden an dieses kleine, wie Tylenol aussehende Ding namens FcRn, und dieses FcRn-Protein hält den Antikörper fest. Es recycelt den Rest der Blutbestandteile, wirft alles andere in den Müll und setzt dann die Antikörper wieder in den Kreislauf frei.

[00:03:16] Auf diese Weise können Sie Ihre Antikörper behalten und verhindern, dass sie abgebaut werden, während Ihr Plasma und Ihr Blut ständig gereinigt werden. Dieses Medikament blockiert FcRn. Was passiert also, wenn Sie FcRn blockieren? Die Antikörper werden nicht mehr gespeichert. Selbst wenn Sie jetzt nur eine einzige Dosis davon erhalten, selbst wenn Sie gesund sind, werden bis zum Ende der Woche 50 % Ihrer Antikörper verschwunden sein. So schnell recyceln Sie Ihr Plasma.

[00:03:46] Und in dieser Studie verabreichen wir es wöchentlich. Wenn also Antikörper neu gebildet werden, werden sie immer und immer wieder recycelt. Dieses Medikament wird überall dort eingesetzt, wo IVIG hilfreich ist. IVIG wirkt auch, indem es an FcRn bindet und so verhindert, dass Ihre natürlichen Antikörper gespeichert werden, sondern abgebaut werden.

[00:04:10] Für alles, wofür IVIG geeignet ist, werden diese FcRn-Medikamente entwickelt. Dazu gehören Myasthenia gravis, CIDP und MOG. Diese Studie wurde, glaube ich, vor etwa zwei Jahren gestartet. Sie soll beweisen, dass sie wirkt – dies ist eine placebokontrollierte internationale Blindstudie der Phase 3 –, dass man zu Beginn im Verhältnis 50/50 in den Medikamentenarm (grün) oder den Placeboarm (grau) randomisiert wird.

[00:04:40] Sie denken vielleicht, Placebos seien schrecklich. Das stimmt. Wenn Sie also in der Placebogruppe landen, ist Ihr Rückfallrisiko viel höher. Das Gute an dieser Studie ist: Wenn Sie einen Rückfall erleiden, landen Sie in der orangefarbenen Phase, der offenen Phase, in der Sie das Medikament garantiert kostenlos erhalten. Wenn Sie also auch nur einen einzigen Rückfall erleiden, verlassen Sie diese verblindete Phase und erhalten das Medikament garantiert.

[00:05:07] Nur mit diesem Placebo-Design können wir wirklich wissen, ob das Medikament wirkt. Nur so können wir die FDA-Zulassung erhalten. Mehr als die Hälfte der Teilnehmer sind jetzt an der Studie beteiligt. Wenn Sie interessiert sind, lassen Sie es uns bitte wissen. Wir würden Sie gerne in Boston oder an vielen anderen Standorten anmelden. Ich glaube, es gibt acht oder zehn Standorte in den Vereinigten Staaten und weltweit etwa 10 Standorte. Wenn Sie also 65 wiederkommen, um diesen Vortrag zu hören, sollte ich die Ergebnisse vorlesen; das ist die Idee.

[00:05:38] Die zweite Studie zu MOG, die ebenfalls präventiv ist, verwendet Enspryng. Enspryng ist bereits für Aquaporin-4-seropositive NMO zugelassen. Wir begannen, den Vorläufer, das ältere Medikament Tocilizumab, bei MOG zu verwenden, und es funktionierte wirklich gut. Das Unternehmen hat darauf geachtet, und jetzt läuft diese Phase-3-Studie zu MOG. Sie ist ebenfalls präventiv. Sie ist auch doppelblind, placebokontrolliert, die Chance, dass Sie in der Placebogruppe landen, liegt bei 50/50.

[00:06:09] Das Medikament blockiert den Interleukin-6-Rezeptor. Wir wissen, dass Interleukin-6 entzündungsfördernd wirkt. Wenn ich Ihnen jetzt eine Spritze mit Interleukin-6 gebe, bekommen Sie Fieber und fühlen sich mies, als hätten Sie eine Infektion. Wenn Sie das blockieren, blockieren Sie die Kommunikation zwischen den Immunzellen und das gesamte Immunsystem schwächt sich einfach ab. Wenn Sie eine Infektion bekommen, kann das Immunsystem wieder aktiviert werden, aber wenn Sie keine Infektion haben, ist es während Ihrer Autoimmunphase so, dass alles ruhig bleiben soll.

[00:06:40] Wir haben sehr hohe IL-6-Werte in der Rückenmarksflüssigkeit von Menschen mit MOG festgestellt, insbesondere während eines Rückfalls. Man geht also davon aus, dass IL-6 tatsächlich eine Rolle spielt. Das wussten wir bereits, weil wir Tocilizumab, das alte Medikament, verwendet haben. Dies ist eine einmal im Monat verabreichte subkutane Injektion. Das Studiendesign ist das gleiche wie bei Rozanolixizumab. Die Chance, dass Sie in der Placebo- oder der Medikamentengruppe landen, ist 50/50.

[00:07:06] Das Schöne an dieser Studie ist: Wenn Sie bereits CellCept oder eine kleine Dosis Prednison einnehmen, können Sie damit weitermachen und werden trotzdem randomisiert. Sie erhalten entweder das Medikament zusätzlich oder Sie werden in die Placebogruppe aufgenommen. Aber wenn Sie in der Placebogruppe mit CellCept sind, ist Ihr Rückfallrisiko vielleicht etwas geringer als in der Rozanolixizumab-Studie. Auch diese Studie ist etwa zur Hälfte belegt. Und im Jahr 2026 werden die Ergebnisse erwartet. Wenn Sie mich nach meiner persönlichen Meinung fragen, denke ich, dass es sich bei beiden um wunderbare Medikamente handelt und ich denke, dass sie wahrscheinlich beide zugelassen werden. Das ist meine Vermutung.

[00:07:39] Gut. Das ist die voreilige Studie, die ich nur erwähnen wollte. Sie sehen hier eine Kuh mit Milch. Ich habe eine Laktoseintoleranz. Ich erzähle den Leuten, dass ich Bauchschmerzen bekomme, wenn ich nur dieses Glas Milch anschaue. Was in den 1990er Jahren entdeckt wurde – bevor man wusste, was MOG ist – ist, dass eine Untergruppe von Menschen mit MS Antikörper gegen MOG hatte und dass es auch ein Kuhprotein namens Butyrophilin band.

[00:08:07] Damals dachte man, dass Multiple Sklerose vielleicht durch Milch ausgelöst wird. Damals wusste man noch nicht, was die MOG-Antikörperkrankheit ist. Aber wenn man sich das MOG-Protein ansieht – hier ist es, das ist eine schematische Darstellung –, sieht es außerhalb der Zelle für das Immunsystem so aus: Dieser blaue Fleck hier wird als variable Immunglobulindomäne bezeichnet. Viele andere Proteine ​​sehen genauso aus.

[00:08:33] Sie entdeckten MOG erstmals in den 80er Jahren, aber in den 90er Jahren sahen sie sich um und sagten: „Wissen Sie, wenn das Immunsystem MOG sieht, sieht es tatsächlich wie viele andere Proteine ​​aus. Vielleicht verwirren diese anderen Proteine ​​das Immunsystem, und dazu gehört ein Protein namens Butyrophilin, das in Kuhmilch vorkommt.“ Es gibt auch Butyrophilin in Hühnerfleisch, das nicht dieselbe Kreuzreaktivität aufweist.

[00:08:58] Aber was diese Gruppe in Schottland in den 90er Jahren herausfand, ist, dass eine Untergruppe von Menschen mit MS Antikörper gegen MOG hat, und es bindet auch dieses Kuhbutyrophilin. Also gingen wir einen Schritt weiter und führten einen sogenannten zellbasierten Test durch. Wir brachten Kuhbutyrophilin auf eine Zelle, wir brachten MOG auf eine Zelle und wir fragten: „Wenn Sie Antikörper haben, die MOG binden, binden sie dann auch Kuhbutyrophilin?“ Und wir haben uns nur MOG-Menschen angesehen. Wir haben uns MS nicht angesehen, weil wir wissen, dass MS eine ganz andere Krankheit ist.

[00:09:28] Wir haben also alle diese Menschen mit MOG untersucht – sie hatten alle MOG-Antikörper – und dann haben wir sie mit verschiedenen Butyrophilinen verglichen. Das hier ist eine Kuh, fast der gleiche Titer. Jeder, der Antikörper gegen MOG hatte, band auch an Kuhbutyrophilin. Das sieht wirklich gleich aus. Es gab auch viele Menschen, die die gleiche Bindung an ein anderes menschliches Butyrophilin hatten.

[00:09:53] Sie haben also gesehen, dass es mehrere verschiedene Butyrophiline gibt. Wir haben angefangen, sie alle zu untersuchen, und viele Menschen hatten eine Bindung an dieses eine, Butyrophilin 1A1, und dann gab es noch andere. Wir glauben also, dass es eine Menge Kreuzreaktivität gibt, die durch Kuhmilch ausgelöst werden kann und dann andere Butyrophiline, einschließlich MOG, im Körper bindet.

[00:10:13] Was wir daraufhin getan haben, ist, wie gesagt, verfrüht. Bevor wir alles überprüfen konnten, waren die Leute begeistert, weil man etwas gegen Kuhmilch tun könnte – man könnte versuchen, sie zu vermeiden. Es ist eigentlich viel schwieriger, als man denkt, aber man könnte es schaffen. Man könnte Käse, Milchprodukte und Butter komplett vermeiden. Wenn man ausgeht, muss man im Grunde darauf achten, dass das Steak gegrillt ist. Das ist wirklich schwer umzusetzen. Wir haben erfahren, dass die Pommes Frites von McDonald's beim Versand in Milch eingefroren werden.

[00:10:41] Ich wusste gar nicht, dass die Pommes Frites von McDonald's ein Milchprodukt sind, aber sie sind es. Wenn Sie es schaffen, alle Milchprodukte zu meiden, könnten Sie an unserer Studie teilnehmen. Wir haben im Moment nur wenige Personen aufgenommen und beobachten die MOG-Antikörperwerte im Laufe der Zeit. Wenn Sie also daran teilnehmen möchten, fürchte ich, dass Sie mich nach diesen drei Monaten ohne Eiscreme, ohne Butter und ohne alles hassen werden. Aber Sie werden wahrscheinlich abnehmen, wie viele andere auch, weil sie nichts außer Reis essen können.

[00:11:09] Und wir suchen wirklich nach MOG-Antikörperwerten, um zu sehen, ob dies tatsächlich einen Einfluss hat. Also gut. Und die letzten drei Studien, die ich erwähnen möchte, sind diese: Zwei sind Akutbehandlungsstudien und eine zur Lebensqualität bei NMOSD. Wir starten gerade eine Studie mit Efgartigimod. Das ist genau wie Rozanolixizumab, wird aber von einem anderen Unternehmen hergestellt. Natürlich haben wir uns an das Unternehmen gewandt, das Rozanolixizumab herstellt.

[00:11:38] Wir sagten: „Hey, wir wollen das bei akuter Optikusneuritis ausprobieren. Wir wissen, dass es bei MOG wirkt. Wir wollen sehen, ob Menschen, die mit einer brandneuen Optikusneuritis zu uns kommen, statt eines Plasmaaustauschs (was wir häufig machen) einen FcRn-Blocker verwenden können?“ Rozanolixizumab sagte: „Wow, wir haben bereits eine große Studie bei MOG. Wir geben eine Menge Geld aus.“ Also gingen wir zu dieser anderen Firma. Sie haben genau das gleiche Produkt. Sie haben es für Myasthenia gravis zugelassen und sie sagten: „Optikneuritis? Sicher. Das klingt cool.“

[00:12:06] Wenn Sie also an einer Optikusneuritis leiden und ins Massachusetts General Hospital kommen, wissen wir nicht, ob Sie MOG-positiv sind, wir wissen nicht, ob Sie Aquaporin-4-positiv sind oder MS. Wir nehmen zunächst alle Patienten auf, aber Sie müssen einen schweren Fall von Optikusneuritis haben, der normalerweise eine Behandlung mit Plasmaaustausch erforderlich macht.

[00:12:24] Und wir wollen sehen, ob wir Ihnen dieses Medikament geben können und Sie viel schneller gesund werden, so dass Sie keinen Plasmaaustausch mehr brauchen. Dann könnten wir es vielleicht landesweit, weltweit vertreiben, und dann müssen die Leute nicht mehr ein großes Zentrum mit Plasmaaustausch aufsuchen, wenn sie mit ihrer schlimmen Optikusneuritis kommen. Wie ich also sagte, wir sind kurz davor, diese Studie zu starten.

[00:12:44] Der zweite Akutbehandlungsversuch, der jetzt startet, wurde gerade von einer PCORI-Abteilung des Gesundheitsministeriums genehmigt. Dies ist ein Bundesprogramm, das zur Zeit der Obamacare ins Leben gerufen wurde und große Studien finanziert. Und eine davon wurde gerade von unseren Kollegen von Johns Hopkins und Mayo genehmigt.

[00:13:07] Und was sie tun, ist: Sie wollen ein für alle Mal beweisen, dass Plasmaaustausch bei Optikusneuritis und transverser Myelitis hilfreich ist. Sie könnten also einen dieser Anfälle haben, Optikusneuritis oder transverse Myelitis, und Sie wären berechtigt. Ich weiß nicht, wie viele Standorte sie letztendlich aufnehmen werden. Sie haben gerade erfahren, dass sie die Finanzierung erhalten haben. Wir werden auf jeden Fall ein Standort sein. Ich habe das Gefühl, wir werden eine Menge Leute aufnehmen, weil Plasmaaustausch normalerweise eine Option für uns ist.

[00:13:33] Sie können also sehen, dass beide Menschen elend aussehen, egal ob sie Schmerzen aufgrund ihrer transversen Myelitis oder ihrer Optikusneuritis haben, und dann lächeln sie, wenn sie an die Plasmaaustauschmaschine angeschlossen werden. Ehrlich gesagt haben wir viel Erfahrung damit und wir glauben wirklich, dass es funktioniert, aber dies ist der wissenschaftliche Beweis, den wir brauchen, um eine Zulassung zu erhalten. Achten Sie also auch darauf.

[00:13:55] Der letzte Versuch, den ich erwähnen möchte, ist ein Medikament namens Nabiximols. Dies ist ein pharmazeutisches Präparat aus Marihuana, das ein Verhältnis von XNUMX:XNUMX der aktiven Verbindungen THC und CBD verwendet. Es enthält außerdem eine Reihe anderer Derivate. Und was es bewirkt – es ist in Europa und Kanada bereits für Menschen mit Multipler Sklerose zugelassen, die unter Spasmen leiden. Ich denke, die meisten von Ihnen wissen bereits, dass diese Marihuanaprodukte wirklich gegen Schmerzen und Spasmen helfen, also werden wir das bei NMOSD beweisen oder widerlegen. Wir wollen sehen, ob es hilft.

[00:14:33] Und wir suchen nicht nur nach Krämpfen. Wir untersuchen auch neuropathische Schmerzen. Wir untersuchen Schlafstörungen, Angstzustände und Müdigkeit. Wir wollen wissen, wofür es wirklich hilft und wofür nicht. Es handelt sich um ein Crossover-Placebo-Design, d. h. die Hälfte der Zeit sprühen Sie sich ein Placebo in den Mund und die andere Hälfte ein echtes Arzneimittel. Und dann werden wir Sie die ganze Zeit über befragen und Sie nach Ihrem Schmerzniveau fragen.

[00:14:55] Es handelt sich um einen einzigen Standort am Mass General, aber Sie müssen nicht in der Nähe von Boston wohnen. Sie können überall sein, und wir schicken Ihnen das Medikament per Post an jeden Ort in den Vereinigten Staaten, an dem Sie teilnehmen können. Wenn Sie also interessiert sind, lassen Sie es uns bitte wissen. Die Vorbereitung dieser Studie dauerte etwa anderthalb Jahre.

[00:15:12] Wir hatten doppelt so viele Probleme wie Dr. Greenberg mit der FDA, weil wir uns mit der DEA herumschlagen mussten, die keine Arzneimittelstudien mit Schedule I mag, aber schließlich haben wir die Genehmigung bekommen. Also, achten Sie darauf. Und damit danke ich Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit. Habe ich noch Zeit für eine Frage? Vielleicht ein oder zwei Fragen, und dann kommen wir zu Dr. Yeaman.

[00: 15: 34] Zuschauer 1: Kennt man Rozanolixizumab schon? Hat es die gleichen Nebenwirkungen wie IVIG?

[00: 15: 44] Dr. Michael Levy: Das stimmt. Überraschenderweise werden alle Hochrisikoprobleme bei IVIG, wie etwa aseptische Meningitis, bei hohen Dosen von Rozanolixizumab genau reproduziert. Aber was wir bei Rozanolixizumab herausgefunden haben, ist, dass man die Dosis so reduzieren kann, dass diese Nebenwirkungen nicht mehr auftreten. Und seitdem das passiert – seitdem die Dosis reduziert wurde – gab es keine Fälle von aseptischer Meningitis mehr. Das ist bei IVIG nicht möglich, weil die Wirksamkeit verloren geht, aber bei Rozanolixizumab ist das möglich. Gute Frage.

[00: 16: 22] Zuschauer 2: Sie sagten, falls Interesse an der letzten Studie besteht: Ist sie für TM-Patienten offen oder nur für – welche Patienten?

[00: 16: 30] Dr. Michael Levy: Mit dem Nabiximols-Spray? Es ist für NMOSD, aber Sie könnten seronegativ oder seropositiv NMOSD sein.

[00: 16: 40] Zuschauer 3: Irgendwelche visuellen Symptome?

[00: 16: 42] Dr. Michael Levy: Wissen Sie was? Sie könnten sich qualifizieren, wenn Sie seronegatives NMOSD haben, wenn Sie eine Hirnstammläsion hatten. Ihre Sehkraft könnte also normal sein und Sie könnten sich trotzdem als seronegatives NMOSD qualifizieren. Letzte Frage hier, Larry.

[00: 17: 05] Zuschauer 4: Vielen Dank. Dr. Levy, wenn Sie feststellen, dass Nabiximols bei der Behandlung der Krämpfe und anderer schwerer Symptome von NMOSD wirksam ist, was bedeutet das dann für cannabisbasierte Produkte im Allgemeinen bei diesen anderen neuroimmunen Erkrankungen? Vielen Dank.

[00: 17: 23] Dr. Michael Levy: Ja. Viele Marihuanaprodukte sind nicht wirklich gut reguliert, sogar in Staaten, in denen alles legal ist. Man bekommt nicht unbedingt zweimal dasselbe Produkt. Der Vorteil von Nabiximols ist, dass es wirklich gut verarbeitet ist. Man weiß genau, wie viel THC, wie viel CBD und alle anderen Bestandteile darin enthalten sind, und das macht Studien reproduzierbar.

[00:17:47] Wenn sich das als positiv erweist und die Leute anfangen, Marihuana auf eigene Faust zu konsumieren, können sie je nach Produkt, das sie bekommen, unterschiedlich starke Vorteile feststellen. Das heißt nicht, dass sie es nicht so machen sollten, denn ich bin sicher, dass es dann billiger ist als ein pharmazeutisches Produkt. Aber die Leute machen es jetzt schon, und wir haben von vielen Leuten in der Umfrage gehört, dass es hilfreich ist.