Dr GG deFiebre : [00:00] Bonjour à tous et bienvenue dans la série de podcasts "Demandez à l'expert" de la SRNA. Ce podcast s'intitule « Immunologie des maladies neuro-immunes rares, première partie ». Je m'appelle GG deFiebre et j'ai modéré ce podcast. SRNA est une organisation à but non lucratif axée sur le soutien, l'éducation et la recherche sur les troubles neuro-immunitaires rares. Vous pouvez en savoir plus sur nous sur notre site Web à wearesrna.org. Notre série de podcasts "Demandez à l'expert" est sponsorisée en partie par Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease et Genentech. Horizon se concentre sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments qui répondent aux besoins critiques des personnes touchées par des maladies auto-immunes rares et inflammatoires graves. Ils appliquent leur expertise scientifique et leur courage pour apporter aux patients des thérapies cliniquement significatives. Horizon croit que la science et la compassion doivent travailler ensemble pour transformer des vies. Alexion, AstraZeneca Rare Disease est une société biopharmaceutique mondiale axée sur le service aux patients atteints de maladies graves et rares grâce à l'innovation, au développement et à la commercialisation de produits thérapeutiques qui transforment la vie. Leur objectif est de réaliser des percées médicales là où il n'en existe pas actuellement, et ils s'engagent à faire en sorte que les perspectives des patients et l'engagement communautaire soient toujours au premier plan de leur travail.

Dr GG deFiebre : [01:15] Fondée il y a plus de 40 ans, Genentech est une société de biotechnologie de premier plan qui découvre, développe, fabrique et commercialise des médicaments pour traiter les patients atteints de maladies graves et potentiellement mortelles. La société, membre du groupe Roche, a son siège social à South San Francisco, en Californie. Pour plus d'informations sur la société, veuillez visiter gene.com. Pour ce podcast, nous sommes rejoints par le Dr Anastasia Vishnevetsky et le Dr Phil Bilodeau. Le Dr Vishnevetsky est boursier en neuroimmunologie au programme de bourses de recherche générale sur la SP et la neuroimmunologie Brigham Mass. Elle est diplômée de la résidence Mass General Brigham Neurology et a effectué son internat au Brigham and Women's Hospital. Elle a récemment reçu la bourse de recherche clinique Sylvia Lawry ainsi que la bourse d'essais cliniques NeuroNEXT et se concentre actuellement sur des essais cliniques portant sur les aspects symptomatiques des maladies démyélinisantes telles que la fatigue, la douleur et la spasticité. Le Dr Bilodeau a obtenu un diplôme en médecine à l'Université McGill à Montréal, puis a déménagé à Boston pour suivre une formation en neurologie à la Harvard Medical School, au Massachusetts General Hospital et au Brigham and Women's Hospital. Il est actuellement résident principal et boursier entrant en neuroimmunologie. Le Dr Bilodeau étudie les interactions entre le système immunitaire et le système nerveux avec un intérêt particulier pour les nouvelles thérapies pour induire la tolérance immunitaire et le phénotypage multi-omique des troubles neuro-inflammatoires.

Dr GG deFiebre : [02:36] Bienvenue et merci beaucoup de vous être joints à nous aujourd'hui. Pour commencer, docteur Bilodeau, cela vous dérangerait-il de donner un aperçu de ce qu'est notre système immunitaire et de la différence entre l'immunité innée et acquise?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [02:52] Je pense que fondamentalement, le but du système immunitaire est de combattre ce qui est étranger et étranger peut signifier différentes choses. Classiquement, les gens pensent à des choses comme les infections, mais cela peut aussi signifier des choses comme les cellules cancéreuses. Traditionnellement, nous avons divisé la réponse immunitaire en deux bras différents. Le premier bras est appelé immunité innée et le second bras est appelé immunité acquise. Et vous pouvez considérer l'immunité innée comme essentiellement de l'infanterie. Ainsi, il est formé pour reconnaître les modèles qui pourraient représenter une menace et pour répondre rapidement à cette menace. Les cellules immunitaires innées le font en réalité par le biais de choses appelées récepteurs de reconnaissance de formes et ces récepteurs sont exprimés sur les agents pathogènes et les cellules cancéreuses. Et il y a quelques sous-types différents de cellules immunitaires dans le bras de l'immunité innée. Certains d'entre eux sont appelés macrophages, d'autres sont appelés neutrophiles et il y a aussi des cellules dendritiques. Et tout comme l'infanterie, la réponse immunitaire innée n'est pas spécifique. En d'autres termes, il répondra à toute menace de la même manière, qu'il ait rencontré ou non cette menace auparavant. C'est toujours une défense de première ligne essentielle contre les agents pathogènes et le système immunitaire inné est le premier à rencontrer une menace. Si l'infanterie découvre une menace, elle va généralement la retenir et transmettre l'information à ses commandants afin qu'ils puissent envoyer des unités spécialisées pour éliminer la menace.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [04:26] Et ces unités spécialisées, c'est essentiellement le système immunitaire adaptatif. Le système immunitaire adaptatif comprend des choses comme les cellules B et les cellules T. Les lymphocytes B génèrent des anticorps et les lymphocytes T sont en quelque sorte les commandants qui régulent la réponse immunitaire et s'assurent qu'elle est coordonnée. Une autre grande différence entre le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif est que le système immunitaire adaptatif a une mémoire. Si vous avez combattu une infection il y a 10 ans, il y a encore des lymphocytes B et des lymphocytes T dans votre sang qui se souviennent de cette infection. Ainsi, si vous êtes à nouveau infecté, ils pourront générer une réponse beaucoup plus rapidement. C'est en fait l'une des choses sur lesquelles nous nous appuyons lorsque nous fabriquons des vaccins. Ainsi, le vaccin COVID par exemple, ce qu'il fait, c'est qu'il induit la mémoire d'une infection sans qu'il soit nécessaire de contracter l'infection. Et c'est ainsi qu'il est efficace pour s'assurer que la réponse immunitaire est beaucoup plus rapide et beaucoup plus efficace si et quand vous êtes infecté.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [05:27] Et tandis que la réponse immunitaire innée répond à des schémas, la réponse immunitaire adaptative est en fait beaucoup plus spécifique. Il répond en fait à des protéines spécifiques exprimées par des choses comme les infections et les cellules cancéreuses. Et c'est pourquoi c'est si efficace parce que c'est très, très spécifique. Et l'une des façons dont les systèmes immunitaires adaptatif et inné communiquent ensemble est par le biais de petites molécules appelées cytokines. Ces molécules agissent essentiellement comme un signal pour déclencher ou atténuer la réponse immunitaire. En fait, l'un des nouveaux médicaments contre la neuromyélite optique appelé tocilizumab cible une cytokine particulière et, ce faisant, prévient les rechutes. Donc, je pense que cela montre à quel point ces molécules sont importantes, car si vous vous débarrassez d'une seule d'entre elles, vous pouvez réduire considérablement l'inflammation. Une autre stratégie consiste à se débarrasser des cellules immunitaires qui causent des dommages. Ainsi, certains de nos médicaments pour la NMO et la sclérose en plaques le font en éliminant les lymphocytes B. Les médicaments comme l'inebilizumab ou l'eculizumab sont des agents de déplétion des lymphocytes B et ils agissent en se débarrassant du système immunitaire adaptatif ou au moins d'une partie du système immunitaire adaptatif.

Dr GG deFiebre : [06:45] Génial. Merci beaucoup pour cet aperçu. Je pense que les différents aspects du système immunitaire et les différences entre l'immunité innée et acquise sont très clairs. Et donc, Dr Vishnevetsky, Dr Bilodeau en a parlé un peu, mais cela vous dérange-t-il de parler des différentes cellules immunitaires et de leur fonctionnement?

Dr Anastasia Vishnevetsky : [07:09] Ouais. Absolument. Je pense que Phil a couvert – abordé quelques-uns des différents types de cellules immunitaires. Mais dans l'ensemble, je vais parler de différentes catégories de globules blancs et les trois premières subdivisions de globules blancs sont les granulocytes, les monocytes et les lymphocytes. Dans la catégorie que nous appelons les granulocytes, il y a en fait trois sous-catégories, qui sont plus impliquées dans le système immunitaire inné et ce sont les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles. Les lymphocytes sont probablement la catégorie la plus importante pour les troubles neuro-inflammatoires et je vais donc me concentrer là-dessus. Mais pour les granulocytes que je viens de mentionner, les neutrophiles se concentrent vraiment sur le ciblage des bactéries. Les éosinophiles sont impliqués dans nos réactions allergiques et nos réponses allergiques, et ils ciblent également les parasites ou les infections parasitaires. Et puis les basophiles sont également impliqués dans les réponses allergiques et libèrent de l'histamine parmi quelques autres fonctions. Il y a aussi, j'ai dit qu'il y avait des granulocytes, qui comprenaient ces trois types de cellules dont je viens de parler.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [08:19] La catégorie suivante est celle des monocytes, dont le genre de deux sous-catégories pour les monocytes sont les macrophages, puis également les cellules dendritiques. Les cellules dendritiques sont des cellules qui présentent en fait des antigènes ou des molécules peu spécifiques ou des corps étrangers qui doivent ensuite être détruits par les lymphocytes de cette dernière catégorie. Cela m'amène donc aux lymphocytes, qui ont trois sous-catégories. L'un est les cellules B dont beaucoup d'entre vous ont peut-être déjà entendu parler et qui sont vraiment importantes pour la neuromyélite optique. Il y a aussi les cellules T et puis il y a aussi les cellules tueuses naturelles. Ainsi, les lymphocytes B et les lymphocytes T ainsi que le système du complément, dont je parlerai à la fin, sont tous des composants du système immunitaire adaptatif ou du système immunitaire acquis dont parlait Phil. Ainsi, les cellules B sont un type de globules blancs. Ils sont aussi un type de lymphocyte et ils produisent des anticorps. Ces anticorps sont un composant de la mémoire immunologique. Ainsi, lorsque nous parlons, par exemple, au cours des dernières années, vous avez été sur cette planète, vous avez probablement entendu parler d'une réponse anticorps après un vaccin. Ainsi, lorsque nous parlons de cela, nous parlons en réalité essentiellement d'un vaccin administré et le vaccin présente souvent une molécule ou un antigène spécifique que le vaccin et le virus COVID ont en commun.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [10:03] Et puis les lymphocytes B, nos récepteurs des lymphocytes B se lient essentiellement à cet antigène ou à cette molécule et cela les fait être activés et essentiellement devenir plus matures et quand ils mûrissent, ils sont capables de créer des anticorps spécifiques contre cela molécule ou contre cet antigène. Certaines des cellules B se transformeront en plasmocytes, qui sont en fait la cellule qui est en quelque sorte la voie finale d'une cellule B qui génère en fait les anticorps. Et d'autres cellules B se transformeront en cellules B mémoire et circuleront essentiellement dans la circulation sanguine et contribueront à notre mémoire immunologique. Ce seront ces lymphocytes B qui resteront dans les parages de sorte que si vous rencontrez à nouveau l'infection dans six mois, ils auront une sorte de voie rapide pour générer ces antibiotiques. Ils n'ont pas à refaire tout ce processus de maturation. En pensant davantage à la maladie des anticorps MOG ou à l'aquaporine-4, lorsque nous parlons d'aquaporine-4 ou d'anticorps MOG, nous parlons en fait des produits des cellules B qui ont une réponse anormale à un auto-antigène. Donc normalement, il y a un canal aquaporine-4, un canal d'eau. Ce n'est pas un anticorps aquaporine-4, c'est juste un canal d'eau. Et quand nous disons que quelqu'un a l'anticorps aquaporine-4, c'est un anticorps anormal qui ne devrait pas être là et qui cible ce canal d'eau normal.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [11:36] De même pour MOG, la glycoprotéine oligodendrocyte de myéline, est une protéine normale et présente en chacun de nous sur la myéline, qui aide à isoler nos connexions nerveuses et aussi sur les oligodendrocytes, qui fabriquent la myéline. Et donc, ce sont des sortes d'anticorps anormaux. Ainsi, les cellules B sont vraiment à l'origine de la création d'anticorps, à la fois ceux que nous voulons pour les vaccins et aussi ceux que nous ne voulons pas dans les maladies auto-immunes et les troubles neuro-inflammatoires. Une autre chose, juste à noter, vous pourriez entendre le terme d'immunité humorale jeté autour. Donc, l'immunité humorale par rapport à l'immunité à médiation cellulaire sont deux termes, l'immunité humorale est vraiment une sorte d'immunité à base d'anticorps, donc l'immunité à base de cellules B, alors que l'immunité à médiation cellulaire ou l'immunité cellulaire est plus axée sur les cellules T. Toutes les cellules T ne sont pas identiques, ne sont pas créées de la même manière. Il y a un tas de subdivisions de cellules T. Il existe des cellules T auxiliaires qui sont en fait plus impliquées dans l'activation des cellules B et aident également à libérer d'autres cytokines qui aident à activer des globules blancs supplémentaires. Ainsi, ils peuvent faire partie à la fois de l'immunité cellulaire ou à médiation cellulaire et jouer un certain rôle dans l'immunité humaine. Il existe également des cellules T cytotoxiques, également appelées cellules T tueuses naturelles, qui libèrent des molécules qui tuent les virus et autres antigènes.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [13:18] Et puis il y a les lymphocytes T mémoire, qui peuvent aider - qui peuvent essentiellement - de la même manière que les lymphocytes B mémoire, sont là après que votre corps a combattu une infection et ils vous ont aidé à gérer plus facilement toutes les infections que vous pourriez contracter à l'avenir. Et enfin, il y a les cellules T régulatrices, qui aident en fait à affaiblir le système immunitaire. Ils aident à mieux contrôler le système immunitaire. Ce sont donc quelques types différents de lymphocytes T auxquels il est important de penser. Et puis enfin, si vous pensez au NMOSD en particulier, le système du complément est particulièrement important. Ainsi, le système du complément est essentiellement constitué d'un tas de petites protéines, de petites molécules qui sont fabriquées par le foie et qui circulent dans notre circulation sanguine. Ils sont généralement inactifs. Mais lorsqu'un déclencheur stimule le début de cette cascade de compléments, il y a un tas de divisions [ou] de coupures de ces protéines qui activent ensuite les protéines. Et il y a quelques choses différentes qui peuvent se produire lorsque la cascade du complément est déclenchée. L'un d'eux et l'un des plus importants est qu'il y a quelque chose appelé le complexe d'attaque membranaire qui peut se former, et cela peut alors essentiellement causer la destruction de tout ce qui est - la membrane de tout ce à quoi elle est attachée. Parfois, ce sont des bactéries, mais cela peut aussi être, dans le cas du NMOSD, un astrocyte, qui est une cellule saine normale dont nous avons besoin dans notre système nerveux. L'activation du complément peut également simplement déclencher la phagocytose, ce qui signifie essentiellement envelopper ou manger la cellule, puis simplement l'inflammation en général en attirant d'autres types de cellules immunitaires dont nous avons déjà parlé, comme les neutrophiles ou les macrophages. Et donc, le blocage de la cascade du complément peut essentiellement avoir plusieurs types d'effets différents en même temps.

Dr GG deFiebre : [15:36] Génial. Merci beaucoup pour cette explication approfondie du système immunitaire et vous l'avez un peu liée à certains des troubles neuro-immunitaires rares. Je sais que vous avez mentionné le NMOSD ou le trouble du spectre de la neuromyélite optique, puis la maladie des anticorps MOG. Mais qu'est-ce qui fait qu'au SRNA, on parle de troubles neuro-immunitaires rares comme ces deux-là ainsi que d'ADEM ou d'encéphalomyélite aiguë disséminée, d'AFM, de myélite flasque aiguë, de névrite optique, puis de myélite transverse. Alors, qu'est-ce qui rend ces troubles neuro-immunitaires, ce terme ? Et puis que se passe-t-il dans certains cas avec la barrière hémato-encéphalique dans ces troubles, Dr Vishnevetsky ?

Dr Anastasia Vishnevetsky : [16:20] Oui, absolument. Donc, je pense qu'une grande partie de la compréhension des troubles inflammatoires et neurobiologiques revient à comprendre qu'un rôle fondamental du système immunitaire est de faire la distinction entre soi et non soi. En particulier, le système immunitaire doit faire la distinction entre soi et le danger. Et toutes ces conditions sont fondamentalement basées sur le fait que le système immunitaire se confond et se confond avec le danger et attaque ainsi. C'est pourquoi on les appelle des maladies auto-immunes et c'est très différent de ce que vous voulez lorsque votre système immunitaire combat une infection, lorsque vous voulez que votre système immunitaire soit plus activé. Toutes les conditions que vous avez mentionnées diffèrent en termes de type d'erreur qu'ils commettent et où dans le système immunitaire l'erreur se produit. Alors, est-ce principalement dans les cellules B ? Est-ce dans les lymphocytes T ? Quelle est la cible ? Mais bon nombre des conditions que vous avez mentionnées sont en réalité des syndromes plutôt que des maladies distinctes. Et ce que je veux dire par là, c'est qu'il pourrait y avoir vraiment beaucoup de causes immunologiques sous-jacentes pour un ensemble de résultats d'imagerie et de symptômes que nous, en tant que neurologues, appellerions par exemple, ADEM, encéphalomyélite aiguë disséminée ou névrite optique ou myélite transverse.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [17:42] Et pour vraiment illustrer ce que je veux dire en disant qu'il s'agit d'un syndrome plutôt que d'une maladie, si vous pensez à la maladie des anticorps MOG et au trouble du spectre de la neuromyélite optique et à la sclérose en plaques, nous savons que tous les trois peuvent causer des troubles optiques. névrite. C'est souvent la première question quand quelqu'un a une névrite optique, est-ce l'une de ces choses ? Nous savons également que ces trois troubles peuvent provoquer une myélite transverse. Mais nous savons également que les médicaments qui fonctionnent pour la sclérose en plaques ne fonctionnent pas nécessairement pour la neuromyélite optique et vous devez comprendre le mécanisme immunologique sous-jacent pour vraiment comprendre ces différents troubles, même s'ils peuvent initialement se ressembler. Il existe également des cas de névrite optique ou de myélite transverse qui ne sont liés à aucune de ces maladies. Certains d'entre eux sont causés par d'autres maladies ou affections systémiques plus rares comme la sarcoïdose, le lupus ou la maladie de Sjögren. Certains d'entre eux peuvent être liés à une infection dans de rares cas.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [18:41] Je pense donc qu'il est difficile de dire quelle est la cause sous-jacente, la cause neuroimmunologique de quelque chose comme la myélite transverse ou la névrite optique parce que nous savons juste qu'il y en a tellement de différentes et une grande partie de ce sur quoi la recherche scientifique fondamentale se concentre aujourd'hui essaie toujours de décomposer davantage la myélite transverse que nous n'avons pas encore expliquée, dont nous ne savons pas qu'elle fait partie de la maladie des anticorps MOG, nous ne savons pas qu'elle fait partie de la sclérose en plaques et de la séparer et de dire, eh bien, qu'est-ce que c'est et comment le cibler ? La maladie des anticorps MOG et le trouble du spectre de la neuromyélite optique sont deux entités, en particulier le sous-groupe positif de l'aquaporine-4 de NMOSD, sont deux entités qui ont vraiment un type mécaniste beaucoup plus spécifique de - nous avons une explication mécaniste plus spécifique pour, et nous savons où dans le système nerveux est la cible anormale. Donc, pour l'aquaporine-4, nous savons qu'il s'agit d'un canal d'eau le plus souvent présent sur les astrocytes, et nous savons qu'il y a une destruction médiée par les anticorps autour de ces canaux d'eau et sur ces astrocytes, alors que la maladie des anticorps MOG se concentre davantage sur les oligodendrocytes et la myéline.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [20:00] Donc, ce sont en quelque sorte - tous ces éléments, cependant, quel que soit le trouble neuroimmunologique dont il s'agit, ne sont essentiellement que le système immunitaire qui se cible par erreur et provoque une variété de symptômes différents. Dans tous ces cas, vous avez besoin d'un certain degré de rupture de la barrière hémato-encéphalique. Et alors, qu'est-ce que la barrière hémato-encéphalique ? C'est vraiment une frontière hautement sélective entre le cerveau et le reste de notre corps, ou vraiment entre le système nerveux et le reste de notre corps, qui ne permet qu'à des molécules très spécifiques de traverser le cerveau. Celui-ci est formé par les cellules de la paroi capillaire. Les capillaires sont les plus petits vaisseaux sanguins que nous ayons. Il se forme également, j'ai mentionné les astrocytes, qui sont importants pour le NMOSD, mais les pieds des astrocytes sont une partie très importante de la barrière hémato-encéphalique. Ils entourent essentiellement le capillaire et créent cette barrière.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [21:09] Et ces autres cellules appelées péricytes également. Et la barrière hémato-encéphalique peut se briser de différentes manières et nous ne savons pas toujours quelle est la première impulsion ou quel est le premier déclencheur. Il existe des changements métaboliques et des difficultés qui peuvent provoquer une rupture de la barrière hémato-encéphalique. Il y a des blessures physiques et des traumatismes qui peuvent provoquer une rupture de la barrière hémato-encéphalique. La raison pour laquelle c'est important est que cela permet aux globules blancs qui autrement ne pourraient pas pénétrer dans le cerveau d'y entrer et de causer des dommages. C'est aussi un concept important parce que nous voulons souvent délivrer des médicaments qui sont efficaces dans le cerveau et la barrière hémato-encéphalique peut être une barrière très importante pour cela et pour le développement de médicaments. C'est donc une considération importante pour les sociétés pharmaceutiques lorsqu'elles développent un médicament. Ils doivent réfléchir, ciblons-nous le système immunitaire en périphérie ou dans le cerveau ? Et si nous le ciblons dans la périphérie, y a-t-il encore une activité dans le cerveau que nous ne ciblons pas ? Et des choses dans le genre.

Dr GG deFiebre : [22:19] Super, merci. Et puis, docteur Bilodeau, pour ajouter à cela, quel rôle pensons-nous que le mimétisme moléculaire joue dans ces troubles?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [22:29] Anastasia l'a plutôt bien dit. Je pense que fondamentalement, l'auto-immunité représente un échec de la tolérance à se reconnaître comme étranger. L'une des façons dont cela peut se produire est par ce qu'on appelle le mimétisme moléculaire. Le concept de mimétisme moléculaire est que le système immunitaire d'une personne rencontre une menace, qu'il s'agisse d'un agent pathogène ou d'une cellule cancéreuse. Mais en plus de réagir à cette menace, il commence également à réagir contre les protéines du corps de quelqu'un qui ressemblent à celles de l'agent pathogène ou des cellules cancéreuses. Et ce faisant, c'est en fait l'un des mécanismes qui peuvent conduire à l'auto-immunité. Un bon exemple de cela est la sclérose en plaques, car récemment, il y a eu une grande étude qui a gagné beaucoup de reconnaissance dans les médias, et elle a lié le virus d'Epstein-Barr à la sclérose en plaques. Et l'un des mécanismes qui pourrait être en jeu ici est le mimétisme moléculaire. Donc, nous savons que la plupart des gens sont infectés par l'EBV à un moment donné de leur vie, c'est probablement l'un des virus les plus répandus qui circulent. Mais nous savons que chez certaines personnes, le système immunitaire pense à tort que les protéines du cerveau sont des protéines EBV et, ce faisant, commence à attaquer les oligodendrocytes, les cellules productrices de myéline. C'est une hypothèse qui n'a pas encore été prouvée, mais c'est l'une des façons dont un virus peut provoquer une infection.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [23:58] Nous savons également que des choses comme la myélite transverse, la maladie des anticorps MOG et l'ADEM, ces maladies peuvent survenir après une infection. Il est reconnu depuis des décennies et des décennies et l'un des moyens par lesquels une infection peut provoquer un trouble neuro-inflammatoire est le mimétisme moléculaire. Et souvent, les symptômes de l'infection réelle peuvent être légers, il peut s'agir simplement d'un rhume, mais quelques semaines plus tard, les gens peuvent développer des symptômes neurologiques. Et ce que nous pensons qu'il se passe en arrière-plan, c'est que les cellules immunitaires, le système immunitaire réagit de manière appropriée contre le virus, mais ce faisant, il génère également des cellules immunitaires qui reconnaissent les protéines dans le cerveau et dans la moelle épinière et ces protéines, la raison pourquoi il les génère parce qu'ils ressemblent au virus. Ainsi, le système immunitaire est amené à attaquer le système nerveux alors qu'il essaie de combattre le virus. Et la raison pour laquelle c'est trompé est que ces protéines peuvent en fait être étonnamment similaires. Un autre concept quelque peu connexe est que lorsque le système immunitaire attaque un agent pathogène, donc une infection, il peut causer beaucoup de dommages aux passants. Ainsi, si vous avez une infection pulmonaire, par exemple, il peut y avoir une certaine inflammation autour de la zone du poumon qui est infectée et ces dommages peuvent libérer certaines protéines auxquelles le système immunitaire n'est pas habitué.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [25:22] Alors ces protéines semblent soudainement étrangères au système immunitaire, même si c'est la propre protéine du corps, le système immunitaire pense que c'est un danger. Il pense qu'il n'est pas lui-même et il commence à attaquer ces protéines. C'est donc un autre mécanisme quelque peu lié au mimétisme moléculaire qui peut provoquer l'auto-immunité. Et jusqu'à présent, nous avons parlé d'infections, mais il peut en être de même pour les cellules cancéreuses. En fait, les troubles neurologiques paranéoplasiques sont des maladies inflammatoires causées par une réponse immunitaire aberrante contre les cellules cancéreuses. Ainsi, par exemple, certaines protéines peuvent être exprimées dans un cancer de l'ovaire, et elles peuvent être similaires aux protéines qui sont exprimées dans le cervelet, l'arrière du cerveau qui contrôle l'équilibre. Grâce au mimétisme moléculaire, les patients peuvent commencer à attaquer leur propre cervelet au lieu de simplement attaquer les cellules cancéreuses. Et donc tous ces mécanismes, le mimétisme moléculaire, les dommages causés par les spectateurs, se combinent pour créer l'auto-immunité. Mais cela n'arrive pas chez tout le monde. La plupart des gens qui contractent une infection virale ou un cancer ne développent pas de maladies auto-immunes et c'est parce que nous avons des mécanismes de tolérance, qui est un concept très important dont nous parlerons dans quelques minutes.

Dr GG deFiebre : [26:40] Génial. Merci beaucoup. Et puis Dr. Vishnevetsky, quelle est la relation, vous en avez un peu parlé mais entre les cellules B et MOG et l'aquaporine-4 ou AQP-4 ?

Dr Anastasia Vishnevetsky : [26:52] Ouais, donc les lymphocytes B sont vraiment des fauteurs de troubles du système immunitaire pour les maladies liées au MOG et à l'aquaporine-4. Donc, ce sont des globules blancs qui fabriquent des anticorps et quand nous disons que quelqu'un a une maladie des anticorps MOG ou un NMOSD positif pour l'aquaporine-4, nous voulons dire que nous avons trouvé des anticorps contre le MOG ou l'aquaporine-4 qui ne devraient pas être là. Donc, les cellules B ont fait une erreur. Ainsi, le MOG et l'aquaporine-4, comme je l'ai dit, sont naturellement présents dans le corps. Et lorsque les anticorps ciblent l'un de ces anticorps par accident, ils peuvent causer des dommages. Ainsi, pour MOG, ils peuvent endommager la myéline. Fait intéressant, l'anticorps MOG a été utilisé pendant longtemps pour fabriquer un modèle de sclérose en plaques, car la sclérose en plaques est également causée par des dommages à la myéline. Il s'est avéré plus tard qu'il existe toute une sorte de maladie supplémentaire, la maladie des anticorps MOG, qui est plus spécifiquement liée à cette glycoprotéine particulière que l'on trouve à la fois sur la myéline et sur certains oligodendrocytes. Avec l'aquaporine-4, c'est un canal d'eau, il est présent dans les astrocytes, comme je l'ai dit, c'est une partie très importante de la barrière hémato-encéphalique.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [28:16] Et cela explique en fait certaines des découvertes que nous voyons lorsque nous prenons une photo lorsque nous obtenons une IRM de personnes atteintes de NMOSD et d'aquaporine-4. Nous voyons beaucoup de dégâts autour des zones proches de l'endroit où le liquide céphalo-rachidien s'écoule, autour des zones où l'eau coule essentiellement parce que c'est là que nous voyons le plus souvent ces canaux d'eau. Dans les deux cas, ce sont, encore une fois, les cellules B qui fabriquent ces anticorps qui causent les dommages. Mais je veux donner une mise en garde à ce que j'ai dit à propos des cellules B fabriquant des anticorps qui causent des dommages. Ainsi, dans les maladies liées à l'aquaporine-4, nous nous sentons très à l'aise avec le fait que l'anticorps lui-même est une grande partie, pas la seule mais une grande partie de ce qui cause des dommages au système nerveux. Essentiellement, débarrassez-vous de l'anticorps ou débarrassez-vous des cellules qui fabriquent l'anticorps, les cellules B, et vous pouvez aider à vous débarrasser de la maladie.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [29:14] C'est l'idée de médicaments comme le rituximab, qui cible un marqueur de cellule B ou l'inebilizumab, qui cible un marqueur de cellule B différent. Ces deux éléments se débarrassent des cellules B et de cette façon, vous vous débarrassez essentiellement de la fabrication de ces anticorps qui causent des problèmes. Cependant, il y a aussi une idée de quelque chose appelé un anticorps non pathogène. Cela signifierait essentiellement que l'anticorps est un marqueur d'un processus pathologique en cours, mais il n'est pas nécessairement en soi un élément clé de la façon dont le système nerveux est endommagé. Parfois, lorsque le système nerveux est endommagé et que des parties du système nerveux sont détruites, ces parties détruites sont reconnues par le système nerveux et des anticorps peuvent être générés. Ainsi, pour la maladie des anticorps MOG, il y a en fait un débat assez actif sur la mesure dans laquelle l'anticorps MOG lui-même cause les dommages par rapport à s'il cause en petite partie les dommages et il y a beaucoup d'autres processus en cours. Et donc c'est toujours un domaine de recherche active. Cela pourrait également expliquer en partie pourquoi la thérapie par cellules B est plus efficace dans le NMOSD lié à l'aquaporine-4 que dans la maladie des anticorps MOG.

Dr GG deFiebre : [30:30] Super, merci. Et donc, nous avons un peu parlé des dommages causés par le système immunitaire à certaines parties du système nerveux central. Une question que nous recevons souvent est la suivante : existe-t-il une réparation naturelle du système immunitaire après une blessure ? Ainsi, après qu'une personne est diagnostiquée avec l'une de ces conditions, y a-t-il un processus de réparation naturel qui se produit du système immunitaire après que ce dommage est fait ? Docteur Bilodeau, cela vous dérange-t-il de répondre à cette question?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [31:00] Bien sûr. Ainsi, le système immunitaire peut facilement se régénérer et les cellules immunitaires sont très douées pour se répliquer rapidement, ce qui est essentiel à leur fonctionnement. Je pense qu'une question connexe est de savoir s'il existe une réparation naturelle du système nerveux après une blessure et que celle-ci est un peu plus difficile. Donc, la réponse rapide est non. Et la réponse longue est un peu plus compliquée. Classiquement, on sait que le système nerveux périphérique peut se régénérer. Le système nerveux périphérique fait référence aux nerfs périphériques et aux racines nerveuses, essentiellement des éléments situés à l'extérieur du cerveau et de la moelle épinière. Donc, nous savons que si vous coupez un nerf, avec le temps, il repoussera. Ce sera long, mais ça finira par repousser. Historiquement, nous avons dit que le système nerveux central ne peut pas se régénérer, qu'il ne peut pas se réparer. La réalité est un peu plus compliquée que cela. Bien sûr, si un neurone meurt, il est vrai qu'il ne peut pas repousser. Il n'y a aucun moyen de fabriquer de nouveaux neurones dans le cerveau. Il y a en fait pas mal de recherches passionnantes en ce moment pour essayer de comprendre pourquoi, pourquoi un neurone dans le cerveau ne peut pas se régénérer, mais les nerfs périphériques le peuvent. Et de nombreux groupes essaient de changer cela, en essayant de reproduire les conditions du système nerveux périphérique dans le cerveau et de voir s'ils peuvent stimuler la réparation. Mais il est toujours vrai fondamentalement que si vous tuez un neurone, le neurone ne repoussera pas.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [32:27] Et de même, si vous tuez les oligodendrocytes, les cellules qui fabriquent la myéline, ce qui aide à accélérer les signaux entre les neurones, il y aura un tissu cicatriciel qui se développera. Mais je pense que c'est un peu réductionniste de penser que les lésions du système nerveux central ne concernent que la mort des neurones et des oligodendrocytes. Il se passe un peu plus. Tout d'abord, il y a beaucoup d'autres cellules dans le cerveau. Anastasia a parlé de choses comme les astrocytes, qui fournissent un échafaudage dans le cerveau et font partie de la barrière hémato-encéphalique. Il existe également des cellules appelées microglies qui sont des cellules immunitaires spécialisées dans le cerveau dont la fonction est d'éliminer les débris. Et toutes ces cellules peuvent être affectées dans une certaine mesure lorsqu'il y a une inflammation dans le cerveau et une partie de celle-ci est réversible. Nous savons par exemple que les oligodendrocytes peuvent éventuellement repousser s'ils ne sont pas endommagés de façon permanente. Nous savons également que des choses comme le gonflement du cerveau et de la moelle épinière, qui peuvent causer beaucoup de symptômes et des choses comme l'ADEM, le NMO et le MOG et en fait la plupart des troubles neuro-inflammatoires.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [33:31] Nous savons que ce gonflement est en grande partie réversible. En fait, les stéroïdes, qui sont utilisés essentiellement pour tous ces troubles, sont particulièrement efficaces pour se débarrasser de l'enflure et c'est pourquoi les gens peuvent se sentir mieux assez rapidement après avoir commencé les stéroïdes. Un autre concept important est la plasticité. Ainsi, même s'il y a une lésion irréversible des neurones et des oligodendrocytes, le cerveau est en fait assez doué pour réorganiser les réseaux neuronaux et essayer de trouver des moyens de contourner la lésion. C'est l'une des raisons pour lesquelles la rééducation fonctionne si bien après une blessure neurologique. Ils ont fait des études et ils ont montré qu'il y avait des changements structurels dans le cerveau après que les patients aient suivi une cure de désintoxication et nous pouvons imaginer cela en utilisant des techniques d'IRM avancées. Ces adaptations sont l'une des raisons pour lesquelles les patients atteints de troubles neuro-inflammatoires peuvent avoir une aggravation de leurs symptômes lorsqu'ils sont malades. En d'autres termes, leur cerveau s'est adapté à la blessure, mais si vous ajoutez le stress d'une infection, il n'est plus en mesure de compenser et certains des anciens symptômes peuvent réapparaître. C'est quelque chose que nous appelons en neurologie la recrudescence et c'est différent d'une rechute qui est causée par une nouvelle inflammation du cerveau ou de la moelle épinière. La question de savoir comment favoriser la réparation du système nerveux central est probablement l'un des domaines de recherche les plus actifs et l'un des plus grands besoins non satisfaits en neuroimmunologie.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [34:58] Pour ajouter un peu à ce que Phil, le Dr Bilodeau, disait, la recrudescence est quelque chose que nous voyons vraiment assez souvent en neuroimmunologie et à la clinique de neurobiologie. Mais c'est aussi quelque chose que nous pouvons voir avec d'autres types de blessures, les accidents vasculaires cérébraux, mais par exemple, avec nos patients atteints de SEP ou de NMOSD, nous voyons aussi souvent que lorsqu'une personne a la grippe ou une infection urinaire, elle peut avoir des symptômes que d'autres les gens n'auraient jamais vraiment. Ils ont des engourdissements ou des picotements qui s'aggravent. Ils ont une fatigue vraiment, vraiment profonde ou ils ont une faiblesse qui s'aggrave. Certaines personnes ont en fait expérimenté, après le vaccin, après le vaccin COVID, elles ressentiraient certains de ces symptômes et deviendraient vraiment nerveuses à l'idée d'une nouvelle rechute. Ce que nous avons vu, c'est que les gens ne connaissaient pas réellement de nouvelles rechutes, mais que le stress d'avoir essentiellement une réponse immunitaire, c'est vraiment l'objectif du vaccin, était suffisant pour surcharger les voies compensatoires dont parlait le Dr Bilodeau. C'est donc un moyen très utile de comprendre ce qui se passe dans le corps et pourquoi, même si certaines de ces voies parallèles peuvent donner l'impression que le corps s'est complètement réparé sous le stress, nous voyons comment ce n'est pas tout à fait le cas.

Dr GG deFiebre : [36:17] Merci pour cet ajout. Le Dr Bilodeau a parlé des stéroïdes, par exemple. Si quelqu'un a un début récent ou connaît une véritable rechute, donc pas seulement une aggravation des symptômes mais une véritable nouvelle attaque inflammatoire, on peut lui administrer des traitements aigus comme les stéroïdes. Et alors, comment cela fonctionne-t-il sur le plan immunologique, Dr Vishnevetsky ?

Dr Anastasia Vishnevetsky : [36:40] Ouais. Donc, on pourrait penser qu'en tant que personne qui prescrit ces traitements aigus tout le temps, j'ai une réponse vraiment rapide et facile à cela. Et quand je parle de traitements aigus, ceux que je considère vraiment comme étant les plus importants pour la neuroimmunologie sont les glucocorticoïdes ou les stéroïdes et les IgIV et les échanges plasmatiques ou aussi appelés plasmaphérèse thérapeutique. Et même si j'ai l'impression d'avoir une très bonne réponse sur le bout de la langue pour savoir comment fonctionnent beaucoup de nos immunothérapies chroniques, la vérité est que pour nos thérapies aiguës, elles sont si multifactorielles, et elles sont si désordonnées dans la façon dont elles travail qu'il y a encore un débat en cours. Même si la plupart de ces médicaments sont en fait – ou la plupart de ces thérapies sont en fait très, très anciennes et antérieures à toutes nos nouvelles thérapies, il y a encore un débat sur leur fonctionnement et sur la façon dont ils fonctionnent pour différentes maladies. Ils font probablement des choses légèrement différentes selon que nous les traitons pour la SEP – les utilisons pour la SEP ou la NMOSD ou quelque chose comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus. Mais je ferai de mon mieux. Donc, les stéroïdes, le type de stéroïdes que nous utilisons vraiment, il y a différentes catégories - il y a les minéralocorticoïdes, les glucocorticoïdes - nous utilisons vraiment les glucocorticoïdes en neuroimmunologie et les médicaments que nous donnons sont vraiment des imitations des hormones glucocorticoïdes que notre corps produit naturellement.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [38:14] Pendant des décennies, ceux-ci ont été parmi les médicaments les plus couramment prescrits qui sont immunomodulateurs, donc modulent ou modifient le système immunitaire, et non partiellement immunosuppresseurs également. Et la façon dont les glucocorticoïdes fonctionnent généralement est que l'hormone glucocorticoïde se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Ainsi, sans l'hormone glucocorticoïde, le récepteur des glucocorticoïdes est totalement inactif. Mais le récepteur des glucocorticoïdes signale des informations lorsqu'il est activé par un certain nombre de voies pour modifier réellement la transcription des gènes. Ainsi, cela change les gènes d'une cellule individuelle qui sont transcrits et transformés en protéines. C'est ce qu'il fait - les stéroïdes régulent essentiellement la transcription des gènes dans une tonne de - à peu près toutes nos différentes cellules et ils la régulent différemment dans de nombreuses cellules différentes. Mais l'effet global de l'activation des glucocorticoïdes est qu'elle interfère avec l'activation du système immunitaire. Ainsi, il interfère avec la différenciation ou la maturation de différents types de cellules T. Nous avons parlé des lymphocytes T, qui sont un type de globules blancs de type lymphocyte.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [39:46] Donc cela interfère avec la subdivision en ces différents types. Il supprime également l'activation des cytokines pro-inflammatoires. Nous avons parlé de cytokines, IL-6, des choses comme ça. Cela comprime également l'activation des cytokines. Cela peut également entraîner la destruction, l'autodestruction ou l'apoptose de différents types de globules blancs et de différents types de cellules immunitaires. Il existe donc une grande variété de façons différentes dont les glucocorticoïdes peuvent atténuer leur effet. Ce sont des drogues très, très sales. Ils ont beaucoup d'effets hors cible, c'est pourquoi nous n'aimons pas les utiliser à long terme. Mais ils sont aussi très bons pour le fait qu'ils sont si sales parce que quand on ne sait pas encore ce qui se passe, quand on n'a pas fait de diagnostic par exemple, quand on veut juste frapper le système immunitaire et tassez-le quelle que soit la cause, que nous comprenions ou non le mécanisme immunitaire sous-jacent, les glucocorticoïdes sont vraiment formidables et peuvent souvent fonctionner pour toutes les nombreuses conditions dont nous parlons.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [40:59] Donc, ce sont des glucocorticoïdes ou des stéroïdes. Une autre thérapie aiguë assez compliquée est l'IgIV, qui est un peu plus récente, aussi un peu plus chère, ce qui peut être un problème pour elle. Mais IVIG signifie immunoglobuline intraveineuse. Ainsi, les immunoglobulines sont vraiment un autre nom pour les anticorps. Il existe de nombreux types d'immunoglobulines qui ont des lettres différentes - IGA, IGM, IGE, IGG. Et juste une chose à noter, IVIG signifie que c'est IV, vous pouvez également obtenir de l'immunoglobuline par voie sous-cutanée. Ensuite, il s'appelle en fait SCIG. Ainsi, les IgIV sont une préparation groupée d'immunoglobulines humaines normales obtenues à partir de plusieurs milliers de donneurs sains. Et les IgIV, comme les glucocorticoïdes, ont de nombreux effets différents. L'une des choses qu'il fait est qu'il interagit avec la cascade du complément, et il empêche la formation du complexe d'attaque membranaire et de cette façon, il empêche la mort cellulaire et les lésions tissulaires médiées par le complément. C'est l'une des façons dont cela fonctionne. Les IgIV finissent également par avoir ce qu'on appelle des anticorps anti-idiotypiques, qui sont en réalité un type d'anticorps qui cible, lie et neutralise les auto-anticorps. Ainsi, les IVIG, les anticorps que nous vous donnons peuvent sortir et se lier à des anticorps comme les anticorps anti-MOG ou les anticorps anti-aquaporine-4 ou d'autres anticorps dont nous ne savons même pas qu'ils sont là mais qui causent des dommages.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [42:44] Ainsi, il peut neutraliser ces anticorps, c'est une autre façon de fonctionner. Il peut également simplement neutraliser des cytokines supplémentaires et des protéines liées au complément et ainsi réduire l'inflammation de cette façon. Ainsi, en plus, il peut inhiber l'activation de cellules supplémentaires comme les monocytes et les macrophages, et il peut également être potentiellement toxique pour les neutrophiles ou les éosinophiles. Donc, généralement, cela vous éloigne d'un environnement pro-inflammatoire vers un environnement anti-inflammatoire. Je pense que les IVIG sont assez peu intuitives parce que nous donnons également des IVIG aux personnes qui ont des immunodéficiences, qui ont besoin de plus d'un système immunitaire, et qui ont besoin de plus de protection immunitaire. Donc, je pense que cela souligne vraiment à quel point le mécanisme d'action des IgIV est compliqué. Il y a pas mal de médicaments qui sont en cours de développement pour essayer d'imiter certains aspects du mécanisme d'action des IgIV pour voir s'ils peuvent diminuer certains des effets hors cible, les rendre plus spécifiques. C'est donc un domaine de recherche actif.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [44:01] Et enfin, la dernière thérapie aiguë dont je voulais parler est l'échange de plasma. L'échange de plasma est un peu plus simple. Essentiellement, le plasma sanguin d'un patient est prélevé et vous donnez des produits sanguins supplémentaires en remplacement. Le plasma retiré est essentiellement jeté, vous vous en débarrassez. Ce plasma contenait probablement beaucoup d'auto-anticorps et vous le remplacez par du plasma de donneur. L'un des avantages de l'échange plasmatique est simplement de permettre une élimination très, très rapide des auto-anticorps pathogènes de la circulation. Mais il est important de savoir que l'échange de plasma en soi ne résoudra pas vraiment les conditions neuroimmunologiques sous-jacentes, car la production d'auto-anticorps par les cellules B se poursuivra. Vous ne faites que supprimer les auto-anticorps ; vous n'enlevez pas toutes vos cellules B en même temps. Donc, vous devez en quelque sorte utiliser autre chose pour cibler les cellules B et arrêter la production de nouveaux anticorps. Mais en attendant, l'échange de plasma peut très rapidement se débarrasser de ces anticorps. C'est un peu plus difficile à organiser et cela a d'autres effets secondaires. Vous devez avoir un gros cathéter pour l'administrer. Donc, il est moins couramment utilisé que des choses comme les stéroïdes.

Dr GG deFiebre : [45:27] Génial. Merci. Et donc, en plus de ces traitements aigus, comme vous l'avez dit, les stéroïdes, les IgIV et les échanges plasmatiques, pouvez-vous parler un peu des thérapies approuvées ou des thérapies en général pour la NMOSD et de leur fonctionnement immunologique ?

Dr Anastasia Vishnevetsky : [45:43] Oui, absolument. C'est un peu la plus facile que vous me préparez. Toutes les nouvelles thérapies pour le NMOSD sont basées sur une immunologie vraiment élégante et une sorte de science fondamentale qui a ouvert la voie au développement de ces médicaments et nous savons exactement ce qu'ils font et comment. Je vais commencer par les thérapies de déplétion des lymphocytes B. Donc inebilizumab, Uplizna est un nouvel anticorps monoclonal. Essentiellement, cela signifie que c'est un anticorps qui est développé - juste un aparté en ce qui concerne la façon dont ces anticorps monoclonaux sont même fabriqués par une entreprise, essentiellement vous pouvez avoir des cellules qui reçoivent des instructions pour créer ces types d'anticorps. Et vous avez ces réacteurs massifs pleins de cellules qui fabriquent ces anticorps et monoclonaux signifie simplement qu'ils proviennent d'un type de cellules clonales. Donc, vous avez ces anticorps que vous recevriez sous forme de perfusion et ils ciblent le CD19, qui est un marqueur de surface cellulaire sur les cellules B. Je n'ai pas parlé des différents stades de maturation des lymphocytes B mais il y en a de nombreux stades différents et l'inebilizumab est l'un de ceux qui ciblent les lymphocytes B à presque tous les stades de maturité. Très important, il cible les plasmocytes, ce type de lymphocytes B finaux qui fabriquent des anticorps et donc il les cible et les détruit.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [47:24] Et donc, quand quelqu'un a été traité avec l'inebilizumab, il a quelque chose que nous appelons la suppression des lymphocytes B, ou nous espérons qu'il est supprimé des lymphocytes B parce que c'est vraiment ainsi que le médicament fonctionne, c'est en conduisant quelqu'un à être supprimé des lymphocytes B . Le reste de votre système immunitaire, tout le système immunitaire inné fonctionne toujours. Donc, beaucoup de, vous ciblez des bactéries, des parasites, beaucoup de ces différentes choses fonctionnent toujours. Vos lymphocytes T fonctionnent toujours mais vos lymphocytes B sont vraiment réduits. Le rituximab est vraiment similaire. Il cible un CD20, le marqueur CD20 également sur les lymphocytes B. C'est sur des cellules B légèrement différentes de celles de l'inebilizumab, c'est pourquoi elles sont un peu différentes mais vraiment très, très similaires. Ce sont deux médicaments qui suppriment les cellules B, provoquant l'épuisement des cellules B et c'est ainsi qu'ils fonctionnent. L'ocrevus ou l'ocrélizumab utilisé pour la SEP, ainsi que l'ofatumumab ou le Kesimpta utilisés pour la SEP, sont similaires en ce sens qu'ils ciblent les cellules B pour les détruire. Passant à autre chose, l'eculizumab ou Soliris est un médicament qui cible le système du complément.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [48:43] Le premier inhibiteur du complément, je crois, qui a été utilisé dans– qui est arrivé sur le marché, il n'a pas été développé pour le NMOSD au départ. Il a été développé pour l'hémoglobinurie paroxystique nocturne et a ensuite été réutilisé pour la NMOSD ainsi que pour la myasthénie grave, une autre maladie neuro-immune rare. Donc, pour revenir à l'une des questions précédentes, j'avais dit que les protéines du complément, ces petites protéines qui sont fabriquées par le foie et qui circulent en quelque sorte sans être actives dans la circulation sanguine, elles passent par une série de divisions ou de clivages qui les conduisent à sorte d'être actif. Ainsi, l'eculizumab bloque la division de l'une des protéines du complément, C5 cinq en– et généralement lorsqu'il se divise, il se divise en C5a et C5b. Le C5a n'est donc qu'une anaphylatoxine plus généralement pro-inflammatoire. Et C5b continue à former le complexe d'attaque membranaire. Ainsi, lorsque l'éculizumab empêche C5 de se diviser ou d'être divisé en le liant, il arrête vraiment le système du complément à cet endroit. Le ravulizumab est également en cours de développement pour le NMOSD et est un inhibiteur de C5 à action plus longue.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [50:10] Donc, très, très similaire, l'eculizumab et bientôt probablement sur le marché pour le ravulizumab NMOSD. Et puis le dernier type de gros médicament qui a été approuvé pour le NMOSD est un peu plus difficile à décrire comment il - exactement où dans le NMOSD il cible. Mais c'est le satralizumab, que le Dr Bilodeau a également mentionné. Donc, c'est aussi un anticorps monoclonal comme les autres et il cible un récepteur de cytokine. Donc, l'interleukine-6 ​​est une cytokine et il y a un récepteur de l'interleukine-6 ​​et c'est la cible du satralizumab. Et l'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire très puissante. Nous constatons en fait qu'il est élevé dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de NMOSD et qu'il stimule l'activation immunitaire via les mécanismes des cellules B et T. Donc, à la fois l'immunité humorale et l'immunité à médiation cellulaire. Et donc, en se liant au récepteur de l'interleukine-6, il arrête vraiment l'activité de l'IL-6. Le tocilizumab, qui est essentiellement apparenté à un médicament similaire, bloque également la liaison entre le récepteur de l'IL-6 et l'IL-6 et empêche l'activation du complexe. Mais nous avons tendance à utiliser le satralizumab plus fréquemment car il existe une sorte d'essai dédié pour un NMOSD, mais le tocilizumab a également été examiné.

Dr GG deFiebre : [51:39] D'accord, merci beaucoup. Et puis docteur Bilodeau, vous avez parlé tout à l'heure de tolérance. Cela vous dérange-t-il de décrire ce qu'est la tolérance ?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [51:51] Bien sûr, oui. La tolérance est probablement l'un de mes sujets préférés. Alors oui, je pense que j'y ai fait allusion un peu plus tôt, mais l'auto-immunité a essentiellement deux exigences fondamentales. La première est que vous devez générer des cellules T ou des cellules B autoréactives, des cellules immunitaires réellement autoréactives. Et le second est que vous devez avoir un échec de tolérance. Dans l'exemple que j'ai mentionné plus tôt, il ne suffit pas de simplement générer des cellules immunitaires qui réagissent à la fois à la BHE et au système nerveux central. Si c'était le cas, pratiquement toutes les personnes atteintes de BBB développeraient potentiellement une sclérose en plaques, ce qui n'est évidemment pas le cas. Il faut aussi qu'il y ait un manque de tolérance. Et la tolérance signifie que votre système immunitaire ne réagit pas contre votre propre corps. Il ne réagit pas contre soi. Le premier mécanisme de tolérance se produit très tôt dans la vie dans le thymus et la moelle osseuse au stade où les cellules immunitaires sont générées pour la première fois.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [52:47] Ainsi, les cellules B et T sont générées aléatoirement et, par hasard, certaines d'entre elles réagiront contre elles-mêmes. Il existe des mécanismes en place dans le thymus pour éliminer les cellules immunitaires qui réagissent contre elles-mêmes. Essentiellement, ce qui se passe, c'est que vous avez ces cellules charognardes qui présentent tous ces auto-antigènes, donc ces auto-protéines et disent au système immunitaire, vous n'êtes pas censé réagir à cela. Et si une cellule réagit comme l'un de ces antigènes cellulaires, elle meurt. Et il existe en fait une maladie appelée syndrome de polyendocrinopathie auto-immune, de type 30 qui est causée par une défaillance de la tolérance centrale. Et les patients contractent cette auto-immunité généralisée très dramatique très tôt dans la vie. Mais on sait que la tolérance centrale n'est pas parfaite, et certaines cellules immunitaires autoréactives vont s'en échapper. En fait, nous savons qu'environ XNUMX % des cellules qui s'échappent du thymus ont le potentiel de réagir contre le propre corps de quelqu'un. Et c'est à cela que sert la tolérance périphérique. La tolérance périphérique se produit après l'entrée des cellules B et T dans la circulation. Et cela dépend d'un type de cellule dont nous avons brièvement parlé plus tôt, appelées cellules T régulatrices. Les lymphocytes T régulateurs interagissent essentiellement directement avec les cellules immunitaires autoréactives et les arrêtent, et ils le font par le biais d'un tas de mécanismes différents.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [54:05] Mais l'équilibre entre élimination et tolérance est très délicat. Donc, trop peu de tolérance peut conduire à l'auto-immunité, mais trop de tolérance peut conduire à des choses comme le cancer ou une réponse inefficace à l'infection. Et une grande partie de l'immunothérapie que nous utilisons pour le cancer et en fait, même pour les maladies auto-immunes, essaie de déplacer cet équilibre loin de la tolérance ou dans le cas du cancer, loin de la tolérance et vers l'élimination et dans le cas de l'auto-immunité, loin de l'élimination et vers la tolérance. L'une des conséquences de cela est que, par exemple, les patients cancéreux qui suivent une immunothérapie peuvent avoir toutes sortes de complications auto-immunes et c'est un très bon exemple de l'importance de la tolérance. L'une des nouvelles approches thérapeutiques en neuroimmunologie consiste à travailler sur l'induction de la tolérance. En d'autres termes, au lieu d'essayer de se débarrasser des cellules immunitaires qui causent des dommages, nous pouvons essayer d'apprendre au système immunitaire à cesser d'attaquer le système nerveux et à redevenir tolérant. Autrement dit, rétablir cet équilibre entre élimination et tolérance.

Dr GG deFiebre : [55:13] Génial. Merci beaucoup. Et merci beaucoup à tous les deux pour cet aperçu vraiment complet et je pense qu'il est également facile de comprendre l'aperçu du système immunitaire et son lien avec ces troubles. Avant de terminer, je voulais juste voir si vous aviez autre chose à ajouter sur le sujet ou la recherche à venir ou quelque chose comme ça que vous jugez important de mentionner. Dr Vishnevetsky.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [55:37] Je pense que, pour reprendre ce que disait le Dr Bilodeau, le système immunitaire est vraiment une question d'équilibre et de beaucoup de différences - beaucoup d'interdépendances et beaucoup d'interactions différentes entre différents aspects du système immunitaire. Je pense que chaque fois que nous essayons d'enseigner ou d'apprendre sur le système immunitaire, nous devons faire une tonne de simplifications, car sinon vous vous retrouvez avec l'un de ces diagrammes avec des flèches pointant dans toutes les directions. Mais je pense qu'il est important de garder à l'esprit que même lorsque vous avez un concept d'immunité humorale distinct de l'immunité à médiation cellulaire et des choses comme ça, il y a beaucoup d'interactions entre tous ces différents systèmes et aussi beaucoup de redondance , ce qui conduit à certains des impacts les moins intuitifs de l'immunothérapie et beaucoup de cela. Donc, pour moi, par exemple, c'était vraiment surprenant de penser que vous pouviez essentiellement supprimer les cellules B de quelqu'un et qu'il n'allait pas tomber incroyablement malade.

Dr Anastasia Vishnevetsky : [56:47] Et je pense que pendant longtemps, nous étions beaucoup moins susceptibles de prescrire une thérapie par cellules B parce que nous la considérions comme quelque chose de vraiment dangereux et qui exposerait les gens à des infections vraiment importantes. Et bien qu'il y ait certaines infections pour lesquelles vous êtes un peu plus à risque avec les cellules B, le degré d'infection auquel nous aurions pu nous attendre ne s'est pas produit et cela souligne vraiment le nombre de méthodes différentes à sécurité intégrée que nous avons dans le système immunitaire et il s'agit simplement de maintenir cet équilibre. Et je ne serais pas surpris si une grande partie de notre conceptualisation de certaines de ces maladies neuroimmunologiques change à l'avenir ou si de nouvelles maladies apparaissent et dont nous parlons dans les cinq ou 10 prochaines années que nous tous débattent de la nomenclature des car on vient de découvrir qu'ils existent. Donc, c'est définitivement un nouveau – un domaine qui évolue très rapidement, ce qui, je pense, est bon pour les patients. Il y a beaucoup d'occasions de s'impliquer dans la recherche et il y a aussi de fortes chances que la recherche ait un impact direct sur vous. Et donc, je vais en rester là.

Dr GG deFiebre : [57:57] Génial. Merci. Et Dr Bilodeau, autre chose à ajouter?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau : [58:01] Ouais, je reviens juste sur ce dont le Dr Vishnevetsky parlait tout à l'heure et je pense qu'il vaut la peine de souligner à quel point la découverte de l'aquaporine-4 était révolutionnaire. Avant cela, beaucoup de ces patients étaient étiquetés comme souffrant de sclérose en plaques parce que nous ne savions pas mieux. Ils souffraient d'une maladie qui ressemblait à la SP, mais d'une manière ou d'une autre, ils n'ont tout simplement pas répondu au traitement de la SP. Et en l'espace de seulement 10 ans, ce qui dans le monde de la recherche est assez court, donc en l'espace de 10 ans entre le moment où l'aquaporine-4 a été découverte en 2004 à la clinique Mayo et maintenant, nous avons vraiment déterminé exactement ce qui se passe de la génération de l'anticorps à la mort cellulaire dans le cerveau. Et nous avons développé trois traitements qui affectent directement cela. Et je pense que c'est un succès inhabituel et un exemple de ce que la recherche en neuroimmunologie devrait viser à faire à l'avenir. Et je pense qu'une grande partie de nos efforts à l'avenir devraient viser à essayer de trouver des biomarqueurs plus spécifiques, à essayer de trouver plus d'autoréactifs - ou d'auto-anticorps, car une fois que nous aurons fait cela, nous pourrons mieux caractériser la maladie et seulement grâce à une meilleure caractérisation du maladie pouvons-nous obtenir des traitements spécifiques et finalement aider les patients.

Dr GG deFiebre : [59:26] Génial. Eh bien, merci beaucoup à vous deux. J'apprécie vraiment que vous preniez le temps de discuter avec moi aujourd'hui de ce sujet important, alors merci.