Dott. GG deFiebre: [00:00] Salve a tutti e benvenuti alla serie di podcast "Chiedi all'esperto" di SRNA. Questo podcast è intitolato "Immunologia dei disturbi neuroimmuni rari, prima parte". Mi chiamo GG deFiebre e ho moderato questo podcast. SRNA è un'organizzazione senza scopo di lucro incentrata sul supporto, l'istruzione e la ricerca di malattie neuroimmuni rare. Puoi saperne di più su di noi sul nostro sito Web all'indirizzo wearesrna.org. La nostra serie di podcast "Ask the Expert" è sponsorizzata in parte da Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease e Genentech. Horizon si concentra sulla scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci che rispondono ai bisogni critici delle persone colpite da rare malattie autoimmuni e gravi malattie infiammatorie. Applicano competenza scientifica e coraggio per portare terapie clinicamente significative ai pazienti. Horizon crede che la scienza e la compassione debbano lavorare insieme per trasformare le vite. Alexion, AstraZeneca Rare Disease è un'azienda biofarmaceutica globale focalizzata sul servizio ai pazienti con malattie gravi e rare attraverso l'innovazione, lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti terapeutici che trasformano la vita. Il loro obiettivo è fornire scoperte mediche dove attualmente non esistono e si impegnano a garantire che le prospettive dei pazienti e l'impegno della comunità siano sempre in prima linea nel loro lavoro.

Dott. GG deFiebre: [01:15] Fondata più di 40 anni fa, Genentech è un'azienda biotecnologica leader che scopre, sviluppa, produce e commercializza medicinali per il trattamento di pazienti con condizioni mediche gravi e pericolose per la vita. La società, un membro del gruppo Roche, ha sede a South San Francisco, in California. Per ulteriori informazioni sulla società, visitare gene.com. Per questo podcast, ci uniamo la dottoressa Anastasia Vishnevetsky e il dottor Phil Bilodeau. Il Dr. Vishnevetsky è un borsista di neuroimmunologia presso il programma Brigham Mass General MS and Neuroimmunology Fellowship. Si è laureata presso la residenza Mass General Brigham Neurology e ha completato il suo tirocinio presso il Brigham and Women's Hospital. Recentemente ha ricevuto la Sylvia Lawry Clinical Research Fellowship e la NeuroNEXT Clinical Trials Fellowship e attualmente si sta concentrando su studi clinici che affrontano gli aspetti sintomatici delle malattie demielinizzanti come affaticamento, dolore e spasticità. Il Dr. Bilodeau ha conseguito una laurea in medicina presso la McGill University di Montreal e poi si è trasferito a Boston per specializzarsi in neurologia presso la Harvard Medical School, il Massachusetts General Hospital e il Brigham and Women's Hospital ed è attualmente residente senior e ricercatore di neuroimmunologia. Il Dott. Bilodeau studia le interazioni tra il sistema immunitario e il sistema nervoso con particolare interesse per le nuove terapie per indurre la tolleranza immunitaria e la fenotipizzazione multi-omica dei disturbi neuroinfiammatori.

Dott. GG deFiebre: [02:36] Benvenuti e grazie mille per esservi uniti a noi oggi. Per iniziare, dottor Bilodeau, le dispiace dare solo una panoramica di cos'è il nostro sistema immunitario e qual è la differenza tra immunità innata e acquisita?

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [02:52] Penso che fondamentalmente l'obiettivo del sistema immunitario sia quello di combattere ciò che è straniero e straniero può significare cose diverse. Classicamente, le persone pensano a cose come le infezioni, ma può anche significare cose come le cellule tumorali. Tradizionalmente, abbiamo diviso la risposta immunitaria in due diversi bracci. Il primo braccio è chiamato immunità innata e il secondo braccio è chiamato immunità acquisita. E puoi pensare all'immunità innata come essenzialmente alla fanteria. Quindi, è addestrato a riconoscere modelli che potrebbero rappresentare una minaccia ea rispondere rapidamente a tale minaccia. Le cellule immunitarie innate in realtà lo fanno attraverso cose chiamate recettori di riconoscimento del modello e quei recettori sono espressi su agenti patogeni e cellule tumorali. E ci sono un paio di diversi sottotipi di cellule immunitarie nel braccio dell'immunità innata. Alcuni di loro sono chiamati macrofagi, altri sono chiamati neutrofili e ci sono anche cellule dendritiche. E proprio come la fanteria, la risposta immunitaria innata non è specifica. In altre parole, risponderà a qualsiasi minaccia allo stesso modo, indipendentemente dal fatto che abbia già incontrato quella minaccia. È ancora una difesa fondamentale di prima linea contro i patogeni e il sistema immunitario innato è il primo a incontrare una minaccia. Se la fanteria incontra una minaccia, generalmente quello che faranno è tenerla a bada e trasmettere le informazioni ai loro ufficiali in comando in modo che possano inviare unità specializzate per eliminare la minaccia.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [04:26] E quelle unità specializzate, questo è essenzialmente il sistema immunitario adattativo. Il sistema immunitario adattativo include cose come cellule B e cellule T. I linfociti B generano anticorpi e i linfociti T sono una sorta di comandanti che regolano la risposta immunitaria e si assicurano che sia coordinata. Un'altra grande differenza tra il sistema immunitario innato e quello adattativo è che il sistema immunitario adattativo ha una memoria. Se hai combattuto un'infezione 10 anni fa, ci sono ancora alcune cellule B e cellule T nel tuo sangue che ricordano quell'infezione. Quindi, se vieni infettato di nuovo, saranno in grado di generare una risposta molto più rapidamente. Questa è in realtà una delle cose su cui facciamo affidamento quando produciamo vaccini. Quindi, il vaccino COVID, ad esempio, ciò che fa è indurre la memoria di un'infezione senza la necessità di contrarre effettivamente l'infezione. Ed è così che è efficace per garantire che la risposta immunitaria sia molto più rapida e molto più efficace se e quando vieni infettato.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [05:27] E mentre la risposta immunitaria innata risponde a schemi, la risposta immunitaria adattativa è in realtà molto più specifica. Risponde infatti a specifiche proteine ​​espresse da cose come infezioni e cellule tumorali. Ed è per questo che è così efficace perché è molto, molto specifico. E uno dei modi in cui il sistema immunitario adattivo e innato comunicano tra loro è attraverso piccole molecole chiamate citochine. Queste molecole agiscono essenzialmente come un segnale per innescare o smorzare la risposta immunitaria. Infatti, uno dei nuovi farmaci per la neuromielite ottica chiamato tocilizumab prende di mira una particolare citochina e così facendo previene le ricadute. Quindi, penso che questo dimostri quanto siano importanti quelle molecole perché se ti sbarazzi anche di una sola di esse, puoi ridurre un po' l'infiammazione. Un'altra strategia è sbarazzarsi delle cellule immunitarie che stanno facendo il danno. Quindi, alcuni dei nostri farmaci per NMO e sclerosi multipla lo fanno eliminando le cellule B. Farmaci come inebilizumab o eculizumab sono agenti che riducono le cellule B e agiscono eliminando il sistema immunitario adattativo o almeno una parte del sistema immunitario adattativo.

Dott. GG deFiebre: [06:45] Fantastico. Grazie mille per questa panoramica. Penso che sia davvero chiaro come diversi aspetti del sistema immunitario e le differenze tra l'immunità innata e quella acquisita. E così, il dottor Vishnevetsky, il dottor Bilodeau ne ha parlato un po', ma le dispiace parlare solo delle diverse cellule immunitarie e di come funzionano?

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [07:09] Sì. Assolutamente. Penso che Phil abbia coperto– toccato un paio dei diversi tipi di cellule immunitarie. Ma in generale, parlerò di diverse categorie di globuli bianchi e una specie delle prime tre suddivisioni dei globuli bianchi sono granulociti, monociti e linfociti. All'interno della categoria che chiamiamo granulociti, in realtà ci sono tre sottocategorie, che sono più coinvolte nel sistema immunitario innato e quelle sono neutrofili, eosinofili e basofili. I linfociti sono probabilmente la categoria più importante per i disturbi neuroinfiammatori e quindi mi concentrerò su questo. Ma per i granulociti che ho appena citato, i neutrofili sono davvero concentrati sul colpire i batteri. Gli eosinofili sono coinvolti nelle nostre reazioni allergiche e risposte allergiche e prendono di mira anche i parassiti o le infezioni parassitarie. E poi i basofili sono anche coinvolti nelle risposte allergiche e rilasciano istamina tra alcune altre funzioni. Ci sono anche, ho detto che c'erano i granulociti, che includevano quei tre tipi di cellule di cui ho appena parlato.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [08:19] La categoria successiva sono i monociti, che il tipo di due sottocategorie per i monociti sono i macrofagi e quindi anche le cellule dendritiche. Le cellule dendritiche sono cellule che in realtà presentano antigeni o molecole poco specifiche o corpi estranei che poi devono essere distrutti dai linfociti di quest'ultima categoria. Questo mi porta ai linfociti, che hanno tre sottocategorie. Uno sono i linfociti B di cui molti di voi potrebbero aver già sentito parlare e che sono molto importanti per la neuromielite ottica. Ci sono anche cellule T e poi ci sono anche cellule natural killer. Quindi, i linfociti B e T così come il sistema del complemento, di cui parlerò alla fine, sono tutti componenti del sistema immunitario adattativo o del sistema immunitario acquisito di cui parlava Phil. Quindi, le cellule B sono un tipo di globuli bianchi. Sono anche un tipo di linfociti e producono anticorpi. Questi anticorpi sono un componente della memoria immunologica. Quindi, quando parliamo, ad esempio, negli ultimi anni, che sei stato in giro su questo pianeta, probabilmente hai sentito parlare di una risposta anticorpale dopo un vaccino. Quindi, quando ne parliamo, in realtà stiamo parlando essenzialmente di un vaccino che viene somministrato e il vaccino spesso presenta una specifica molecola o antigene che sia il vaccino che il virus COVID hanno in comune.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [10:03] E poi le cellule B, i nostri recettori delle cellule B essenzialmente si legano a questo antigene o a questa molecola e questo li fa attivare e diventare essenzialmente più maturi e quando maturano, sono in grado di creare anticorpi specifici contro quella molecola o contro quell'antigene. Alcune delle cellule B si trasformeranno in plasmacellule, che in realtà sono la cellula che è una specie del percorso finale di una cellula B che sta effettivamente generando gli anticorpi. E altre cellule B si trasformeranno in cellule B della memoria e essenzialmente circoleranno nel flusso sanguigno e contribuiranno alla nostra memoria immunologica. Saranno quelle cellule B che rimangono in giro in modo che se incontri di nuovo l'infezione tra sei mesi, hanno una sorta di corsia preferenziale per generare quegli antibiotici. Non devono ripercorrere di nuovo l'intero processo di maturazione. Pensando di più alla malattia da anticorpi MOG o all'acquaporina-4, quando parliamo di acquaporina-4 o anticorpi MOG, in realtà stiamo parlando dei prodotti delle cellule B che hanno una risposta anomala a un auto-antigene. Quindi normalmente c'è un canale dell'acquaporina-4, un canale dell'acqua. Non è un anticorpo acquaporina-4, è solo un canale d'acqua. E quando diciamo che qualcuno ha l'anticorpo dell'acquaporina-4, è un anticorpo anormale che non dovrebbe essere lì che prende di mira quel normale canale idrico.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [11:36] Allo stesso modo per MOG, la glicoproteina oligodendrocitica della mielina, è una proteina normale e presente in tutti noi sulla mielina, che aiuta a isolare le nostre connessioni nervose e anche sugli oligodendrociti, che producono la mielina. E quindi, questi sono una specie di anticorpi anormali. Quindi, le cellule B sono davvero alla base della creazione di anticorpi, sia quelli che vogliamo per i vaccini sia quelli che non vogliamo nelle malattie autoimmuni e nei disturbi neuroinfiammatori. Un'altra cosa, solo per notare, potresti sentire il termine immunità umorale gettato in giro. Quindi l'immunità umorale contro l'immunità cellulo-mediata sono due termini, l'immunità umorale è davvero una specie di immunità basata su anticorpi, quindi l'immunità basata sulle cellule B, mentre l'immunità cellulo-mediata o l'immunità cellulare è più focalizzata sulle cellule T. Tutte le cellule T non sono uguali, non sono create allo stesso modo. Ci sono un sacco di suddivisioni di cellule T. Ci sono cellule T helper che sono in realtà più coinvolte nell'aiutare le cellule B ad essere attivate e aiutano anche a rilasciare altre citochine che aiutano ad attivare ulteriori globuli bianchi. Quindi, possono far parte sia dell'immunità cellulare che mediata da cellule e avere un ruolo nell'immunità umana. Esistono anche cellule T citotossiche, chiamate anche cellule T natural killer, che rilasciano molecole che uccidono virus e altri antigeni.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [13:18] E poi ci sono i linfociti T della memoria, che possono aiutare, il che essenzialmente può, analogamente ai linfociti B della memoria, sono lì dopo che il tuo corpo ha combattuto un'infezione e ti hanno aiutato ad affrontare più facilmente qualsiasi infezione che potresti contrarre in futuro. E infine, ci sono le cellule T regolatrici, che in realtà aiutano a reprimere il sistema immunitario. Aiutano a mantenere il sistema immunitario più sotto controllo. Quindi quelli sono alcuni tipi diversi di cellule T a cui è importante pensare. Infine, se si pensa in particolare a NMOSD, il sistema del complemento è particolarmente importante. Quindi, il sistema del complemento è essenzialmente: consiste in un mucchio di piccole proteine, piccole molecole che sono prodotte dal fegato e circolano nel nostro flusso sanguigno. Di solito sono inattivi. Ma quando un innesco stimola l'inizio di questa cascata del complemento, c'è un mucchio di divisioni [o] tagli di queste proteine ​​che poi le attivano. E ci sono alcune cose diverse che possono verificarsi quando viene attivata la cascata del complemento. Uno di questi e uno dei più importanti è che c'è qualcosa chiamato complesso di attacco alla membrana che può formarsi, e può quindi essenzialmente causare la distruzione di qualunque cosa sia, la membrana di qualunque cosa sia attaccata. A volte si tratta di batteri ma può anche essere, nel caso di NMOSD, un astrocita, che è una normale cellula sana di cui abbiamo bisogno nel nostro sistema nervoso. L'attivazione del complemento può anche solo innescare la fagocitosi, il che significa essenzialmente avvolgimento o tipo di consumo della cellula e quindi anche solo infiammazione in generale attirando altri tipi di cellule immunitarie di cui abbiamo già parlato, come neutrofili o macrofagi. E così, bloccare la cascata del complemento può essenzialmente avere diversi tipi di effetti allo stesso tempo.

Dott. GG deFiebre: [15:36] Fantastico. Grazie mille per quella spiegazione approfondita del sistema immunitario e l'hai legata un po' ad alcuni dei rari disturbi neuroimmuni. So che hai menzionato NMOSD o disturbo dello spettro della neuromielite ottica e poi malattia da anticorpi MOG. Ma ciò che rende- così a SRNA parliamo di malattie neuroimmuni rare come quelle due così come ADEM o encefalomielite acuta disseminata, AFM, mielite flaccida acuta, neurite ottica e poi mielite trasversa. Quindi, cosa rende questi disturbi neuroimmuni, quel termine? E poi cosa succede in certi casi con la barriera emato-encefalica in questi disturbi, dottor Vishnevetsky?

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [16:20] Sì, assolutamente. Quindi, penso che molta comprensione dei disturbi infiammatori e neurobiologici si riduca alla comprensione che un ruolo fondamentale del sistema immunitario è quello di distinguere tra sé e non sé. In particolare, il sistema immunitario deve distinguere tra sé e pericolo. E tutte queste condizioni sono fondamentalmente basate sul fatto che il sistema immunitario si confonde e scambia se stesso per pericolo e quindi attacca. Ecco perché queste sono chiamate condizioni autoimmuni e perché è molto diverso da quello che vuoi quando il tuo sistema immunitario sta combattendo un'infezione, quando vuoi che il tuo sistema immunitario sia più attivo. Tutte le condizioni che hai menzionato differiscono in termini di tipo specifico di errore che stanno commettendo e in quale parte del sistema immunitario si sta verificando l'errore. Quindi, è prevalentemente nelle cellule B? È nelle cellule T? Qual è l'obiettivo? Ma molte delle condizioni che hai citato sono in realtà sindromi piuttosto che malattie distinte. E ciò che intendo con questo è che potrebbero esserci davvero molte cause immunologiche sottostanti per una raccolta di risultati e sintomi di imaging che noi, come neurologi chiameremmo ad esempio, ADEM, encefalomielite disseminata acuta o neurite ottica o mielite trasversa.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [17:42] E per illustrare davvero cosa intendo dicendo che questa è una sindrome piuttosto che una malattia, se pensi alla malattia da anticorpi MOG e al disturbo dello spettro della neuromielite ottica e alla sclerosi multipla, sappiamo che tutti e tre questi possono causare disturbi ottici neurite. Spesso questa è la prima domanda quando qualcuno ha la neurite ottica è, è una di queste cose? Sappiamo anche che tutti e tre questi disturbi possono causare mielite trasversa. Ma sappiamo anche che i farmaci che funzionano per la sclerosi multipla non funzionano necessariamente per la neuromielite ottica ed è necessario comprendere il meccanismo immunologico sottostante per arrivare davvero a questi diversi disturbi anche se inizialmente potrebbero sembrare uguali. Ci sono anche casi di neurite ottica o mielite trasversa che non sono correlati a nessuna di queste malattie. Alcuni di essi sono causati da altre malattie o condizioni sistemiche più rare come la sarcoidosi o il lupus o la malattia di Sjogren. Alcuni di essi possono essere correlati a un'infezione in rari casi.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [18:41] Quindi penso che sia difficile dire quale sia la causa sottostante, la causa neuroimmunologica di qualcosa come la mielite trasversa o la neurite ottica perché sappiamo solo che ce ne sono così tante diverse e molto di ciò su cui si concentra la ricerca scientifica di base oggi sta ancora cercando di abbattere ulteriormente la mielite trasversa che non abbiamo ancora spiegato, che non sappiamo fa parte della malattia da anticorpi MOG, non sappiamo che fa parte della sclerosi multipla e separandola e dicendo, beh, che cos'è e come lo prendiamo di mira? La malattia da anticorpi MOG e il disturbo dello spettro della neuromielite ottica sono due entità, in particolare il sottogruppo positivo all'acquaporina-4 di NMOSD, sono due entità che hanno davvero un tipo meccanicistico molto più specifico di - abbiamo una spiegazione meccanicistica più specifica per, e sappiamo dove in il sistema nervoso è il bersaglio anomalo. Quindi, per l'acquaporina-4 sappiamo che è un canale d'acqua più spesso presente sugli astrociti, e sappiamo che c'è una distruzione mediata da anticorpi attorno a quei canali d'acqua e su quegli astrociti, mentre la malattia da anticorpi MOG è più focalizzata sugli oligodendrociti e sulla mielina.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [20:00] Quindi quelli sono una specie di - tutti questi, tuttavia, indipendentemente da quale disturbo neuroimmunologico sia, è essenzialmente solo il sistema immunitario che prende di mira erroneamente se stesso e causa una varietà di sintomi diversi. In tutti questi casi, è necessario un certo grado di rottura della barriera emato-encefalica. E quindi, cos'è la barriera emato-encefalica? È davvero un confine altamente selettivo tra il cervello e il resto del nostro corpo, o davvero tra il sistema nervoso e il resto del nostro corpo, che consente solo a molecole molto specifiche di attraversare il cervello. Questo è formato da cellule della parete capillare. I capillari sono i vasi sanguigni più piccoli che abbiamo. Si forma anche, ho menzionato gli astrociti, che sono importanti per NMOSD, ma gli astrociti e i piedi sono una parte molto importante della barriera emato-encefalica. Essenzialmente circondano il capillare e creano questa barriera.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [21:09] E anche queste altre cellule chiamate periciti. E ci sono molti modi diversi in cui la barriera emato-encefalica può abbattersi e non sempre sappiamo quale sia il primo impulso o quale sia il primo fattore scatenante. Ci sono cambiamenti metabolici e difficoltà che possono causare la rottura della barriera emato-encefalica. Ci sono lesioni fisiche e traumi che possono causare la rottura della barriera emato-encefalica. Il motivo per cui è importante è perché consente ai globuli bianchi che altrimenti non sarebbero in grado di entrare nel cervello di entrare e causare danni. È anche un concetto importante perché vogliamo fornire spesso farmaci efficaci nel cervello e la barriera emato-encefalica può essere una barriera davvero importante per questo e per lo sviluppo di farmaci. Quindi, è una considerazione importante per le aziende farmaceutiche quando sviluppano un farmaco. Devono pensare, stiamo prendendo di mira il sistema immunitario in periferia o nel cervello? E se lo stiamo prendendo di mira alla periferia, c'è ancora qualche attività rimasta nel cervello che non stiamo prendendo di mira? E cose così.

Dott. GG deFiebre: [22:19] Fantastico, grazie. E poi, dottor Bilodeau, per aggiungere a ciò, quale ruolo pensiamo che il mimetismo molecolare svolga in questi disturbi?

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [22:29] Anastasia l'ha detto piuttosto bene. Penso che fondamentalmente l'autoimmunità rappresenti un fallimento della tolleranza nel riconoscere se stessi come estranei. Uno dei modi in cui ciò può accadere è attraverso qualcosa chiamato mimetismo molecolare. Il concetto di mimetismo molecolare è che il sistema immunitario di qualcuno incontra una minaccia, che si tratti di un agente patogeno o di una cellula tumorale. Ma oltre a reagire a quella minaccia, inizia anche a reagire contro le proteine ​​del corpo di qualcuno che assomigliano a quelle del patogeno o delle cellule tumorali. E così facendo, è in realtà uno dei meccanismi che possono portare all'autoimmunità. Un buon esempio di questo è la sclerosi multipla perché recentemente c'è stato un grande studio che ha ottenuto molto riconoscimento nei media e ha collegato il virus Epstein-Barr alla sclerosi multipla. E uno dei meccanismi che potrebbero essere in gioco qui è il mimetismo molecolare. Quindi, sappiamo che la maggior parte delle persone viene infettata da EBV ad un certo punto della loro vita, è probabilmente uno dei virus più onnipresenti che circolano. Ma sappiamo che in alcune persone il sistema immunitario pensa erroneamente che le proteine ​​nel cervello siano proteine ​​EBV e così facendo inizia ad attaccare gli oligodendrociti, le cellule produttrici di mielina. Questa è un'ipotesi che non è stata ancora dimostrata, ma è uno dei modi in cui un virus può causare un'infezione.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [23:58] Sappiamo anche che cose come la mielite trasversa, la malattia da anticorpi MOG e l'ADEM, queste malattie possono verificarsi dopo un'infezione. È stato riconosciuto per decenni e decenni e uno dei modi in cui un'infezione può causare un disturbo neuroinfiammatorio è il mimetismo molecolare. E spesso i sintomi dell'infezione reale possono essere lievi, può essere solo un raffreddore, ma poi alcune settimane dopo, le persone possono sviluppare sintomi neurologici. E quello che pensiamo accada sullo sfondo è che le cellule immunitarie, il sistema immunitario reagisce adeguatamente contro il virus, ma così facendo genera anche cellule immunitarie che riconoscono le proteine ​​nel cervello e nel midollo spinale e quelle proteine, la ragione il motivo per cui li genera è perché assomigliano al virus. Quindi, il sistema immunitario viene indotto ad attaccare il sistema nervoso mentre sta cercando di combattere il virus. E il motivo per cui è stato ingannato è perché quelle proteine ​​possono effettivamente essere sorprendentemente simili. Un altro concetto in qualche modo correlato è che quando il sistema immunitario attacca un agente patogeno, quindi un'infezione, può causare molti danni agli astanti. Quindi, se hai un'infezione polmonare, per esempio, potrebbe esserci un po' di infiammazione intorno all'area del polmone che è infetta e quel danno può rilasciare alcune proteine ​​a cui il sistema immunitario non è abituato.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [25:22] Quindi queste proteine ​​ora sembrano improvvisamente estranee al sistema immunitario, anche se è la proteina del corpo, il sistema immunitario pensa che sia un pericolo. Pensa di non essere sé e inizia ad attaccare quelle proteine. Questo è un altro meccanismo in qualche modo correlato al mimetismo molecolare che può causare l'autoimmunità. E finora abbiamo parlato di infezioni, ma lo stesso può essere vero per le cellule tumorali. In effetti, i disturbi neurologici paraneoplastici sono malattie infiammatorie causate da una risposta immunitaria aberrante contro le cellule tumorali. Quindi, per esempio, alcune proteine ​​possono essere espresse in un cancro alle ovaie e possono essere simili alle proteine ​​espresse nel cervelletto, la parte posteriore del cervello che controlla l'equilibrio. Attraverso il mimetismo molecolare, i pazienti possono iniziare ad attaccare il proprio cervelletto invece di attaccare solo le cellule tumorali. E così tutti questi meccanismi, il mimetismo molecolare, il danno degli astanti, si combinano per creare l'autoimmunità. Ma non accade in tutti però. La maggior parte delle persone che hanno un'infezione virale o un cancro non sviluppano malattie autoimmuni e questo perché abbiamo meccanismi di tolleranza, che è un concetto molto importante di cui parleremo tra un paio di minuti.

Dott. GG deFiebre: [26:40] Fantastico. Grazie mille. E poi Dr. Vishnevetsky, qual è la relazione, ne ha parlato un po', ma tra cellule B e MOG e acquaporina-4 o AQP-4?

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [26:52] Sì, quindi le cellule B sono davvero una specie di piantagrane del sistema immunitario per le malattie correlate a MOG e acquaporina-4. Quindi, sono globuli bianchi che producono anticorpi e quando diciamo che qualcuno ha una malattia da anticorpi MOG o un NMOSD positivo per acquaporina-4, intendiamo che abbiamo trovato anticorpi contro MOG o acquaporina-4 che non dovrebbero esserci. Quindi, le cellule B hanno commesso un errore. Quindi, MOG e acquaporina-4, come ho detto, sono naturalmente presenti nel corpo. E quando gli anticorpi prendono di mira accidentalmente uno di questi anticorpi, possono causare danni. Quindi, per MOG, possono causare danni alla mielina. È interessante notare che l'anticorpo MOG è stato utilizzato essenzialmente per molto tempo per creare un modello di sclerosi multipla perché anche la sclerosi multipla è causata da un danno alla mielina. In seguito, però, si è scoperto che esiste un intero tipo di malattia aggiuntiva da anticorpi MOG che è più specificamente correlata a questa particolare glicoproteina che si trova sia sulla mielina che su alcuni oligodendrociti. Con l'acquaporina-4, questo è un canale d'acqua, è presente negli astrociti, come ho detto è una parte molto importante della barriera emato-encefalica.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [28:16] E questo in realtà spiega alcuni dei risultati che vediamo quando scattiamo una foto quando otteniamo una risonanza magnetica di persone con NMOSD e acquaporina-4. Vediamo molti danni intorno alle aree vicine a dove scorre il liquido cerebrospinale, intorno alle aree in cui l'acqua scorre essenzialmente perché è lì che vediamo più comunemente questi canali d'acqua. In entrambi i casi sono, ancora una volta, le cellule B che producono questi anticorpi a causare il danno. Ma voglio dare un avvertimento a quello che ho detto sui linfociti B che producono anticorpi che causano il danno. Quindi, nella malattia correlata all'acquaporina-4, ci sentiamo molto a nostro agio con il fatto che l'anticorpo stesso è una grande parte, non l'unica parte ma una grande parte di ciò che causa danni al sistema nervoso. Essenzialmente sbarazzati dell'anticorpo o sbarazzati delle cellule che stanno producendo l'anticorpo, le cellule B, e puoi aiutare a sbarazzarti della malattia.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [29:14] Questa è l'idea di farmaci come il rituximab, che prende di mira un marcatore di cellule B o inebilizumab, che prende di mira un diverso marcatore di cellule B. Entrambi eliminano le cellule B e in questo modo ti sbarazzi essenzialmente della produzione di questi anticorpi che causano problemi. Tuttavia, c'è anche un'idea di qualcosa chiamato anticorpo non patogeno. Essenzialmente ciò significherebbe che l'anticorpo è un marker di un processo patologico in corso, ma non è di per sé necessariamente una parte fondamentale del modo in cui il sistema nervoso è danneggiato. A volte, quando c'è un danno al sistema nervoso e la distruzione di parti del sistema nervoso, quelle parti distrutte vengono riconosciute dal sistema nervoso e possono essere generati anticorpi. Quindi, per la malattia da anticorpi MOG c'è in realtà un dibattito piuttosto attivo sul grado in cui l'anticorpo MOG stesso sta causando il danno rispetto al fatto che sia in piccola parte causando il danno e ci sono molti altri processi in corso. E quindi questa è ancora un'area di ricerca attiva. Potrebbe anche essere parte della spiegazione del motivo per cui la terapia con cellule B è più straordinariamente efficace nella NMOSD correlata all'acquaporina-4 rispetto alla malattia da anticorpi MOG.

Dott. GG deFiebre: [30:30] Fantastico, grazie. E così, abbiamo parlato un po' dei danni causati dal sistema immunitario a parti del sistema nervoso centrale. Una domanda che riceviamo spesso è: esiste una riparazione naturale del sistema immunitario dopo un infortunio? Quindi, dopo che a qualcuno viene diagnosticata una di queste condizioni, c'è un processo di riparazione naturale che si verifica nel sistema immunitario dopo che questo danno è stato fatto? Dottor Bilodeau, le dispiace rispondere a questa domanda?

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [31:00] Certo. Quindi, il sistema immunitario può rigenerarsi facilmente e le cellule immunitarie sono molto brave a replicarsi rapidamente, che è essenziale per la loro funzione. Penso che una domanda correlata sia se c'è una riparazione naturale del sistema nervoso dopo l'infortunio e quella è un po' più difficile. Quindi, la risposta rapida è no. E la risposta lunga è un po' più complicata. Classicamente, sappiamo che il sistema nervoso periferico può rigenerarsi. Il sistema nervoso periferico si riferisce ai nervi periferici e alle radici nervose, essenzialmente cose che sono al di fuori del cervello e del midollo spinale. Quindi, sappiamo che se tagli un nervo, col tempo ricrescerà. Sarà lungo, ma alla fine ricrescerà. Storicamente, abbiamo detto che il sistema nervoso centrale non può rigenerarsi, che non può ripararsi. La realtà è un po' più complicata di così. Certo, se un neurone muore, è vero che non può ricrescere. Non c'è modo di creare nuovi neuroni nel cervello. In realtà c'è un bel po' di ricerca entusiasmante in questo momento che cerca di capire perché è così, perché un neurone nel cervello non può rigenerarsi ma i nervi periferici sì. E molti gruppi stanno cercando di cambiarlo, provando a replicare le condizioni del sistema nervoso periferico nel cervello e vedere se possono stimolare la riparazione. Ma è ancora fondamentalmente vero che se uccidi un neurone, il neurone non ricrescerà.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [32:27] E allo stesso modo, se uccidi gli oligodendrociti, le cellule che producono la mielina, che aiuta ad accelerare i segnali tra i neuroni, si svilupperà un tessuto cicatriziale. Ma penso che sia un po' riduzionista pensare che la lesione del sistema nervoso centrale riguardi solo neuroni e oligodendrociti che muoiono. C'è molto di più in corso. Prima di tutto, ci sono molte altre cellule nel cervello. Anastasia ha parlato di cose come gli astrociti, che forniscono un'impalcatura nel cervello e fanno parte della barriera emato-encefalica. Ci sono anche cellule chiamate microglia che sono cellule immunitarie specializzate nel cervello la cui funzione è quella di eliminare i detriti. E tutte queste cellule possono essere colpite in una certa misura quando c'è un'infiammazione nel cervello e parte di questa è reversibile. Sappiamo ad esempio che gli oligodendrociti possono eventualmente ricrescere se non vengono danneggiati in modo permanente. Sappiamo anche che cose come gonfiore nel cervello e nel midollo spinale, che possono causare molti sintomi e cose come ADEM, NMO e MOG e in realtà la maggior parte dei disturbi neuroinfiammatori.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [33:31] Sappiamo che quel gonfiore per la maggior parte è reversibile. In effetti, gli steroidi, che sono usati essenzialmente per tutti questi disturbi, sono particolarmente efficaci nell'eliminare il gonfiore ed è per questo che le persone possono sentirsi meglio abbastanza rapidamente dopo aver iniziato a prendere gli steroidi. Un altro concetto importante è la plasticità. Quindi, anche se c'è una lesione irreversibile ai neuroni e agli oligodendrociti, il cervello è in realtà abbastanza bravo a riorganizzare le reti neurali e a cercare di trovare modi per aggirare la lesione. Questo è uno dei motivi per cui la riabilitazione funziona così bene dopo una lesione neurologica. Hanno condotto studi e hanno dimostrato che ci sono cambiamenti strutturali nel cervello dopo che i pazienti sono passati attraverso la riabilitazione e possiamo immaginarlo usando tecniche avanzate di risonanza magnetica. Questi adattamenti sono uno dei motivi per cui i pazienti con disturbi neuroinfiammatori possono avere un peggioramento dei sintomi quando sono malati. In altre parole, il loro cervello si è adattato alla lesione ma se si aggiunge lo stress di un'infezione, non è più in grado di compensare e alcuni dei vecchi sintomi possono ripresentarsi. Questo è qualcosa che in neurologia chiamiamo recrudescenza ed è diverso da una ricaduta causata da una nuova infiammazione nel cervello o nel midollo spinale. La questione di come promuovere la riparazione nel sistema nervoso centrale è probabilmente una delle aree di ricerca più attive e uno dei maggiori bisogni insoddisfatti della neuroimmunologia.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [34:58] Per aggiungere qualcosa a quello che stava dicendo Phil, il dottor Bilodeau, la recrudescenza è qualcosa che vediamo molto spesso in neuroimmunologia e nella clinica di neurobiologia. Ma è anche qualcosa che possiamo vedere con altri tipi di lesioni, gli ictus, ma per esempio, con i nostri pazienti con SM o NMOSD, spesso vediamo anche che quando qualcuno ha l'influenza o qualcuno ha una IVU, potrebbe avere sintomi che altri le persone non l'avrebbero mai veramente fatto. Hanno peggioramento intorpidimento o formicolio. Hanno una stanchezza davvero, davvero profonda o hanno un peggioramento della debolezza. Alcune persone hanno effettivamente sperimentato, dopo il vaccino, dopo il vaccino COVID, avrebbero sperimentato alcuni di quei sintomi e si sarebbero innervositi per una nuova ricaduta. Quello che abbiamo visto è che le persone non stavano effettivamente sperimentando nuove ricadute, ma solo lo stress di avere essenzialmente una risposta immunitaria, questo è davvero l'obiettivo del vaccino, è stato sufficiente a sovraccaricare i percorsi compensativi di cui parlava il dottor Bilodeau. Quindi, è un modo davvero utile per capire cosa sta succedendo al corpo e perché, anche se alcuni di questi percorsi paralleli potrebbero far sembrare che il corpo si sia completamente riparato sotto stress, vediamo come non sia completamente così.

Dott. GG deFiebre: [36:17] Grazie per l'aggiunta. Il dottor Bilodeau ha parlato di steroidi, per esempio. Se qualcuno ha un esordio recente o sperimenta una vera ricaduta, quindi non solo un peggioramento dei sintomi ma un vero e proprio nuovo attacco infiammatorio, potrebbero ricevere trattamenti acuti come gli steroidi. E quindi come funzionano immunologicamente, dottor Vishnevetsky?

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [36:40] Sì. Quindi, penseresti che come qualcuno che prescrive questi trattamenti acuti tutto il tempo, ho una risposta davvero semplice e veloce per questo. E quando dico trattamenti acuti, quelli che ritengo davvero i più importanti per la neuroimmunologia sono i glucocorticoidi o gli steroidi e le IVIG e lo scambio plasmatico o anche chiamato plasmaferesi terapeutica. E anche se mi sento come se avessi una risposta davvero ottima su come funzionano molte delle nostre immunoterapie croniche, la verità è che per le nostre terapie acute sono così multifattoriali e sono così disordinate nel modo in cui lavoro che c'è ancora dibattito in corso. Anche se la maggior parte di questi farmaci sono in realtà - o la maggior parte di queste terapie sono in realtà molto, molto vecchie e precedenti a qualsiasi delle nostre terapie più recenti, c'è ancora un dibattito su come funzionano e su come funzionano per diverse malattie. Probabilmente stanno facendo cose leggermente diverse se li trattiamo per la SM, usandoli per la SM o NMOSD o qualcosa come l'artrite reumatoide o il lupus. Ma farò del mio meglio. Quindi, gli steroidi, il tipo di steroidi che usiamo davvero, ci sono diverse categorie - ci sono mineralcorticoidi, glucocorticoidi - usiamo davvero i glucocorticoidi in neuroimmunologia e i farmaci che stiamo dando sono davvero imitazioni degli ormoni glucocorticoidi che il nostro corpo produce naturalmente.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [38:14] Per decenni questi sono stati alcuni dei farmaci immunomodulatori più comunemente prescritti, quindi modulano o modificano il sistema immunitario, non anche parzialmente immunosoppressori. E il modo in cui i glucocorticoidi funzionano tipicamente è che l'ormone glucocorticoide si lega al recettore dei glucocorticoidi. Quindi, senza l'ormone glucocorticoide, il recettore glucocorticoide è totalmente inattivo. Ma il recettore dei glucocorticoidi segnala informazioni quando viene attivato attraverso una serie di percorsi per modificare effettivamente la trascrizione genica. Quindi, cambia quali geni in una singola cellula vengono trascritti e trasformati in proteine. Lo fa - gli steroidi regolano essenzialmente la trascrizione dei geni in una tonnellata di - praticamente tutte le nostre diverse cellule e la regolano in modo diverso in molte cellule diverse. Ma l'effetto complessivo dell'attivazione dei glucocorticoidi è che interferisce con l'attivazione del sistema immunitario. Quindi, interferisce con la differenziazione o la maturazione di diversi tipi di cellule T. Abbiamo parlato delle cellule T, che sono un tipo di linfocita dei globuli bianchi.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [39:46] Quindi interferisce con la suddivisione in quei diversi tipi. Sopprime anche l'attivazione delle citochine proinfiammatorie. Abbiamo parlato di citochine, IL-6, cose del genere. In un certo senso riduce anche l'attivazione delle citochine. Può anche portare alla distruzione, all'autodistruzione o all'apoptosi di diversi tipi di globuli bianchi e diversi tipi di cellule immunitarie. Quindi, c'è davvero un'ampia varietà di modi diversi in cui i glucocorticoidi possono mediare il loro effetto. Sono droghe molto, molto sporche. Hanno molti effetti fuori bersaglio, motivo per cui non ci piace usarli a lungo termine. Ma sono anche molto buoni per il fatto che sono così sporchi perché quando non sappiamo ancora cosa sta succedendo, quando non abbiamo fatto una diagnosi per esempio, quando vogliamo solo colpire il sistema immunitario e reprimerlo indipendentemente da cosa lo sta causando, indipendentemente dal fatto che comprendiamo il meccanismo immunitario sottostante, i glucocorticoidi sono davvero fantastici e spesso possono funzionare per tutte le diverse condizioni di cui parliamo.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [40:59] Quindi sono glucocorticoidi o steroidi. Un'altra terapia acuta piuttosto complicata è l'IVIG, che è un po' più recente, anche un po' più costosa, il che può essere un problema. Ma IVIG sta per immunoglobulina endovenosa. Quindi, le immunoglobuline sono davvero un altro nome per gli anticorpi. Esistono molti tipi diversi di immunoglobuline che hanno lettere diverse: IGA, IGM, IGE, IGG. E solo una cosa da notare, IVIG significa che è IV, puoi anche ottenere immunoglobuline per via sottocutanea. Quindi in realtà si chiama SCIG. E quindi IVIG è una preparazione aggregata di normali immunoglobuline umane ottenute da diverse migliaia di donatori sani. E l'IVIG, come i glucocorticoidi, ha molti effetti diversi. Una delle cose che fa è che interagisce con la cascata del complemento e previene la formazione del complesso di attacco alla membrana e in questo modo previene la morte cellulare mediata dal complemento e il danno tissutale. Questo è uno dei modi in cui funziona. IVIG finisce anche per avere quelli che vengono chiamati anticorpi anti-idiotipici, che sono in realtà un tipo di anticorpo che prende di mira, lega e neutralizza gli autoanticorpi. Quindi IVIG, gli anticorpi che vi stiamo dando potrebbero uscire e legarsi ad anticorpi come anticorpi anti-MOG o anticorpi anti-acquaporina-4 o altri anticorpi che non sappiamo nemmeno siano presenti ma che stanno causando danni.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [42:44] Quindi può neutralizzare quegli anticorpi, questo è un altro modo in cui può funzionare. Può anche neutralizzare ulteriori citochine e proteine ​​​​correlate al complemento e quindi ridurre l'infiammazione in questo modo. Quindi, inoltre, può inibire l'attivazione di altre cellule come monociti e macrofagi e può anche essere potenzialmente tossico per i neutrofili o gli eosinofili. Quindi in genere ti allontana da un ambiente proinfiammatorio a un ambiente anti-infiammatorio. Penso che l'IVIG sia piuttosto poco intuitivo perché diamo IVIG anche a persone che hanno immunodeficienze, che hanno bisogno di più di un sistema immunitario e hanno bisogno di più protezione immunitaria. Quindi, penso che questo sottolinei davvero quanto sia complicato il meccanismo d'azione dell'IVIG. Ci sono alcuni farmaci che vengono sviluppati per cercare di imitare alcuni aspetti del meccanismo d'azione dell'IVIG per vedere se può diminuire alcuni degli effetti fuori bersaglio, renderlo più specifico. Quindi questa è una specie di area di ricerca attiva.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [44:01] E infine, l'ultima terapia acuta di cui volevo parlare è lo scambio di plasma. Lo scambio di plasma è un po' più semplice. In sostanza, il plasma sanguigno di un paziente viene rimosso e in sostituzione vengono somministrati altri prodotti sanguigni. Il plasma rimosso viene essenzialmente espulso, te ne sbarazzi. Quel plasma probabilmente aveva molti autoanticorpi e tu lo sostituisci con il plasma di un donatore. Uno dei vantaggi dello scambio plasmatico è che consente solo una rimozione molto, molto rapida degli autoanticorpi che causano malattie dalla circolazione. Ma è importante sapere che lo scambio plasmatico di per sé non risolverà realmente alcuna condizione neuroimmunologica sottostante perché la produzione di autoanticorpi da parte delle cellule B continuerà. Stai solo rimuovendo gli autoanticorpi; non stai rimuovendo tutte le tue cellule B insieme ad esso. Quindi, devi usare qualcos'altro per colpire le cellule B e fermare la produzione di nuovi anticorpi. Ma nel frattempo, lo scambio di plasma può sbarazzarsi molto rapidamente di quegli anticorpi. È un po' più difficile da organizzare e ha altri effetti collaterali. Devi avere un grosso catetere per somministrarlo. Quindi, è meno comunemente usato di cose come gli steroidi.

Dott. GG deFiebre: [45:27] Fantastico. Grazie. E quindi, oltre a quei trattamenti acuti, come hai detto, steroidi, IVIG e plasmaferesi, puoi parlare un po' delle terapie approvate o delle terapie in generale per NMOSD e di come funzionano immunologicamente?

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [45:43] Sì, assolutamente. Questo è un po' quello facile che mi stai incastrando. Tutte le nuove terapie per NMOSD si basano su un'immunologia davvero elegante e su un tipo di scienza di base che ha aperto la strada allo sviluppo di questi farmaci e sappiamo esattamente cosa stanno facendo e come. Inizierò con le terapie per l'esaurimento delle cellule B. Quindi inebilizumab, Uplizna è un nuovo anticorpo monoclonale. Essenzialmente ciò significa che si tratta di un anticorpo che è stato sviluppato - solo per inciso in termini di come questi anticorpi monoclonali sono persino prodotti da un'azienda, essenzialmente puoi avere cellule a cui vengono date istruzioni per creare questi tipi di anticorpi. E hai questi enormi reattori pieni di cellule che producono questi anticorpi e monoclonali significa semplicemente che provengono da un tipo di cellule clonali. Quindi, hai questi anticorpi che riceveresti come infusione e prendono di mira il CD19, che è un marcatore di superficie cellulare sulle cellule B. Non ho parlato delle diverse fasi di maturazione delle cellule B, ma ci sono molte fasi diverse e l'inebilizumab è uno di quelli che prende di mira le cellule B in quasi tutte le fasi della maturità. Davvero importante, prende di mira le plasmacellule, quel tipo di cellule B finali che producono anticorpi e quindi le prende di mira e le distrugge.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [47:24] E così quando qualcuno è stato trattato con inebilizumab, ha qualcosa che chiamiamo soppressione delle cellule B, o speriamo che siano soppresse le cellule B perché è così che funziona il farmaco, portando qualcuno a sopprimere le cellule B . Il resto del tuo sistema immunitario, l'intero sistema immunitario innato funziona ancora. Quindi, molti, stai prendendo di mira batteri, parassiti, molte di queste cose diverse funzionano ancora. Le tue cellule T funzionano ancora ma le tue cellule B sono davvero ridotte. Rituximab è molto simile. Prende di mira un CD20, il marcatore CD20 anche sulle cellule B. È su cellule B leggermente diverse rispetto a inebilizumab, ecco perché sono un po' diverse ma un'idea davvero molto, molto simile. Questi sono entrambi farmaci che sopprimono le cellule B, causando l'esaurimento delle cellule B ed è così che funzionano. Ocrevus o ocrelizumab usati per la SM, anche ofatumumab o Kesimpta usati per la SM, sono simili in quanto prendono di mira le cellule B per la distruzione. Andando avanti, eculizumab o Soliris è un farmaco che prende di mira il sistema del complemento.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [48:43] Il primo inibitore del complemento, credo, che è stato utilizzato in– che è arrivato sul mercato, inizialmente non è stato sviluppato per NMOSD. È stato sviluppato per l'emoglobinuria parossistica notturna ed è stato poi riproposto sia per la NMOSD che per la miastenia grave, un'altra rara malattia neuroimmune. Quindi, tornando a una delle domande precedenti, avevo detto che le proteine ​​del complemento, queste piccole proteine ​​che sono prodotte dal fegato e che in un certo senso circolano non attive nel flusso sanguigno, subiscono una serie di divisioni o scissioni che le portano a tipo essere attivo. Quindi eculizumab blocca la divisione di una delle proteine ​​del complemento, C5 cinque in– e di solito quando si divide, si divide in C5a e C5b. Quindi C5a è solo un'anafilatossina più generalmente proinfiammatoria. E C5b continua a formare il complesso di attacco alla membrana. Quindi, quando eculizumab impedisce a C5 di dividersi o di essere diviso legandolo, ferma davvero lì il sistema del complemento. Anche Ravulizumab è in fase di sviluppo per NMOSD ed è un bloccante C5 ad azione prolungata.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [50:10] Quindi molto, molto simile, eculizumab e presto sarà probabilmente sul mercato per NMOSD ravulizumab. E poi l'ultimo tipo di grande farmaco che è stato approvato per NMOSD è un po' più complicato da descrivere come – esattamente dove si rivolge a NMOSD. Ma questo è satralizumab, menzionato anche dal dottor Bilodeau. Quindi, è un anticorpo monoclonale come gli altri e ha come bersaglio un recettore delle citochine. Quindi, l'interleuchina-6 è una citochina e c'è un recettore dell'interleuchina-6 e questo è l'obiettivo del satralizumab. E IL-6 è una citochina proinfiammatoria davvero potente. In realtà scopriamo che è elevato nel liquido cerebrospinale dei pazienti con un NMOSD e stimola l'attivazione immunitaria tramite i meccanismi delle cellule B e T. Quindi, sia immunità umorale che immunità cellulo-mediata. E così, legandosi al recettore dell'interleuchina-6, interrompe davvero l'attività dell'IL-6. Tocilizumab, che è essenzialmente correlato è un farmaco simile, blocca anche il legame tra il recettore IL-6 e IL-6 e impedisce l'attivazione del complesso. Ma tendiamo a usare satralizumab più frequentemente perché esiste una specie di prova dedicata per un NMOSD, ma è stato esaminato anche il tocilizumab.

Dott. GG deFiebre: [51:39] Ok, grazie mille. E poi, dottor Bilodeau, lei ha parlato in precedenza di tolleranza. Ti dispiace descrivere cos'è la tolleranza?

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [51:51] Certo, sì. La tolleranza è probabilmente uno dei miei argomenti preferiti. Quindi sì, penso di avervi accennato un po' prima, ma l'autoimmunità ha essenzialmente due requisiti fondamentali. Il primo è che devi generare cellule T o cellule B autoreattive, cellule immunitarie davvero autoreattive. E il secondo è che devi avere un fallimento della tolleranza. Nell'esempio che ho citato prima, non è sufficiente generare semplicemente cellule immunitarie che reagiscono sia alla BBB che al sistema nervoso centrale. Se lo fosse, essenzialmente tutti coloro che ottengono BBB svilupperebbero potenzialmente la sclerosi multipla, il che ovviamente non è il caso. Ci deve essere anche un fallimento della tolleranza. E tolleranza significa che il tuo sistema immunitario non reagisce contro il tuo stesso corpo. Non reagisce contro se stesso. Il primo meccanismo di tolleranza avviene molto presto nella vita nel timo e nel midollo osseo nella fase in cui le cellule immunitarie vengono generate per la prima volta.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [52:47] Quindi le cellule B e T vengono generate casualmente e per caso alcune di esse reagiranno contro se stesse. Ci sono meccanismi in atto nel timo per eliminare quelle cellule immunitarie che reagiscono contro il sé. Essenzialmente quello che succede è che hai queste cellule scavenger che presentano tutti questi auto-antigeni, quindi queste auto-proteine ​​e dicono al sistema immunitario, non dovresti reagire a questo. E se una cellula reagisce come uno di quegli antigeni cellulari, muore. E in realtà esiste una malattia chiamata sindrome da poliendocrinopatia autoimmune, di tipo uno, causata dal fallimento della tolleranza centrale. E i pazienti ottengono questa drammatica autoimmunità diffusa molto presto nella vita. Ma sappiamo che la tolleranza centrale non è perfetta e alcune cellule immunitarie autoreattive scapperanno. Sappiamo infatti che circa il 30% delle cellule che sfuggono al timo hanno il potenziale per reagire contro il corpo di qualcuno. Ed è a questo che serve la tolleranza periferica. La tolleranza periferica si verifica dopo che le cellule B e T entrano in circolo. E dipende da un tipo di cellula di cui abbiamo parlato prima brevemente chiamato linfociti T regolatori. Le cellule T regolatrici essenzialmente interagiscono direttamente con le cellule immunitarie autoreattive e le spengono e lo fanno attraverso una serie di meccanismi diversi.

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [54:05] Ma l'equilibrio tra eliminazione e tolleranza è molto delicato. Quindi una tolleranza troppo bassa può portare all'autoimmunità, ma troppa tolleranza può portare a cose come il cancro o una risposta inefficace alle infezioni. E gran parte dell'immunoterapia che usiamo per il cancro e infatti, anche per le malattie autoimmuni, cerca di spostare quell'equilibrio dalla tolleranza o, nel caso del cancro, dalla tolleranza e verso l'eliminazione e nel caso dell'autoimmunità, dall'eliminazione e verso la tolleranza. Una delle conseguenze di ciò è che, ad esempio, i malati di cancro che sono in immunoterapia possono avere tutti i tipi di complicanze autoimmuni e questo è davvero un buon esempio di quanto sia importante la tolleranza. Uno dei nuovi approcci terapeutici in neuroimmunologia consiste nel lavorare sull'induzione della tolleranza. In altre parole, invece di cercare di eliminare le cellule immunitarie che stanno facendo il danno, possiamo provare a insegnare al sistema immunitario a smettere di attaccare il sistema nervoso ea diventare di nuovo tollerante. In altre parole, ripristinare quell'equilibrio tra eliminazione e tolleranza.

Dott. GG deFiebre: [55:13] Fantastico. Grazie mille. E grazie mille a entrambi per quella panoramica davvero completa e penso che sia facile capire anche la panoramica del sistema immunitario e come si collega a questi disturbi. Prima di concludere, volevo solo vedere se avevi qualcos'altro che volevi aggiungere sull'argomento o sulla ricerca imminente o qualcosa del genere che ritieni sia importante menzionare. Il dottor Vishnevetsky.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [55:37] Penso che saltando fuori da ciò che stava dicendo il Dr. Bilodeau, il sistema immunitario è davvero tutto basato sull'equilibrio e molto diverso - molte interrelazioni e molte interazioni diverse tra diversi aspetti del sistema immunitario. Penso che ogni volta che proviamo a insegnare o conoscere il sistema immunitario, dobbiamo fare un sacco di semplificazioni perché altrimenti ti ritroverai con uno di quei diagrammi con le frecce che puntano in ogni direzione. Ma penso che sia importante tenere presente che anche quando si ha un concetto di immunità umorale separata dall'immunità cellulo-mediata e cose del genere, ci sono molte interazioni tra tutti questi diversi sistemi e anche molta ridondanza , che porta ad alcuni degli impatti meno intuitivi dell'immunoterapia e molto di questo. Quindi, per me, ad esempio, è stato davvero sorprendente pensare che potresti essenzialmente sopprimere i linfociti B di qualcuno e che non si sarebbero ammalati in modo incredibile.

Dott.ssa Anastasia Vishnevetsky: [56:47] E penso che per molto tempo siamo stati molto meno propensi a prescrivere la terapia con cellule B perché la pensavamo solo come qualcosa di veramente pericoloso e che avrebbe messo le persone a rischio di infezioni davvero significative. E anche se ci sono alcune infezioni per le quali sei un po' più a rischio con i linfociti B, il grado di infezione che ci saremmo potuti aspettare non è andato a buon fine e questo sottolinea davvero quanti diversi metodi a prova di errore abbiamo in il sistema immunitario e si tratta solo di mantenere quell'equilibrio. E non sarei sorpreso se gran parte della nostra concettualizzazione su alcune di queste malattie neuroimmunlogiche cambiasse in futuro o se emergessero nuove malattie e di cui parleremo nei prossimi cinque o 10 anni di cui parleremo tutti discutendo la nomenclatura di perché scopriamo solo che esistono. Quindi, è sicuramente un nuovo campo in rapida evoluzione, che penso sia positivo per i pazienti. Ci sono molte opportunità per essere coinvolti nella ricerca e c'è anche una significativa possibilità che la ricerca abbia un impatto diretto su di te. E così, lo lascerò a quello.

Dott. GG deFiebre: [57:57] Fantastico. Grazie. E il dottor Bilodeau, altro da aggiungere?

Dott. Philippe-Antoine Bilodeau: [58:01] Sì, sto solo parlando di ciò di cui parlava prima il dottor Vishnevetsky e proprio ora penso che valga la pena sottolineare quanto sia stata rivoluzionaria la scoperta dell'acquaporina-4. Prima di allora, molti di questi pazienti erano etichettati come affetti da sclerosi multipla perché non sapevamo niente di meglio. Avevano una malattia che assomigliava alla SM ma in qualche modo non rispondevano al trattamento per la SM. E nell'arco di essenzialmente solo 10 anni, che nel mondo della ricerca è piuttosto breve, quindi nell'arco di 10 anni tra quando l'acquaporina-4 è stata scoperta nel 2004 alla Mayo Clinic e ora, abbiamo davvero funzionato esattamente cosa succede dalla generazione dell'anticorpo alla morte cellulare nel cervello. E abbiamo sviluppato tre trattamenti che influiscono direttamente su questo. E penso che sia un successo insolito e un esempio di ciò che la ricerca neuroimmunologica dovrebbe mirare a fare in futuro. E penso che molti dei nostri sforzi in futuro dovrebbero essere mirati a cercare di trovare biomarcatori più specifici, cercando di trovare più autoreattivi o autoanticorpi perché una volta che lo facciamo, possiamo caratterizzare meglio la malattia e solo attraverso una migliore caratterizzazione del malattia possiamo ottenere trattamenti specifici e, in ultima analisi, aiutare i pazienti.

Dott. GG deFiebre: [59:26] Fantastico. Bene, grazie mille a entrambi. Apprezzo molto che tu abbia dedicato del tempo a chattare con me oggi su questo importante argomento, quindi grazie.