[00:00:05] Dott. Kenneth A. Schultz: Ottimo. Bene, grazie a tutti. È bello essere qui. In realtà ho incontrato Sandy e il team Siegel poco più di due anni fa. Stavamo facendo ricerche in laboratorio e stiamo vedendo risultati molto promettenti sulle malattie demielinizzanti, tanto che la FDA ci ha concesso, hanno esaminato i nostri dati e ci hanno dato lo status di farmaco orfano per la neurite ottica e l'ADEM.

[00:00:29] Ma la nostra domanda era: puoi raccontarci di più sui pazienti? Mentre ci pensiamo, come sono le loro vite e cose del genere? E così abbiamo invocato una partnership di pensiero. Poi, credo un paio di mesi fa, hanno chiesto: "Beh, potresti venire a raccontarci cosa hai fatto?" Ed è davvero emozionante, e mi piace essere qui, vedere il prodotto finale dei risultati della nostra ricerca e imparare davvero da voi ragazzi mentre andiamo avanti.

[00:00:56] Innanzitutto, una piccola rivelazione: passo molto tempo a Trethera, lavorando a questo progetto. E ora, andrò avanti e vi dirò cosa stiamo facendo in termini di stato attuale. Perché un medico del pronto soccorso gestisce una biotecnologia e va avanti con un farmaco per curare i pazienti?

[00:01:15] Beh, ultimamente abbiamo avuto degli sviluppi davvero buoni. Innanzitutto, abbiamo somministrato questo farmaco, un inibitore dCK, al primo paziente nella storia della medicina, in una sperimentazione sul cancro. Al momento stiamo conducendo una sperimentazione di aumento della dose per pazienti con tumori solidi.

[00:01:32] In secondo luogo, è stato incredibilmente ben tollerato. Questa è una pillola da assumere una volta al giorno per via orale e, finora, non abbiamo riscontrato alcuna tossicità che limiti la dose. Siamo circa due dozzine di pazienti a questo punto.

[00:01:47] In terzo luogo, siamo stati in grado di fare un bel po' di ricerca in laboratorio, lavorando sui topi, e siamo riusciti a ottenere dalla FDA la designazione di farmaco orfano per due delle malattie che esamineremo questo fine settimana alla conferenza: ADEM e neurite ottica.

[00:02:05] Inoltre, negli ultimi 24 mesi, abbiamo ricevuto oltre 7,000,000 di dollari in sovvenzioni dal NIH dopo una revisione scientifica, di cui oltre la metà è stata destinata a questi ambiti delle malattie demielinizzanti.

[00:02:18] E poi, infine, molto vicino a casa, presenteremo un pacchetto pre-IND alla FDA quest'anno. Siamo già a circa 100 pagine per entrare in una sperimentazione ADEM di fase I e in grado di fare un riferimento incrociato ai nostri dati clinici esistenti. Questo è davvero importante. Abbiamo già un pacchetto di dati e sicurezza clinica con la FDA con i nostri pazienti con tumori solidi che stiamo attualmente dosando.

[00:02:44] Ora, mi piace dire che la persona con cui lavori è 10 volte più importante di ciò su cui stai lavorando, e abbiamo davvero creato un team fantastico, un team superbo di scienziati e medici, che sta aiutando a far andare avanti questo progetto. Alcuni di loro hanno fatto parte di questa conferenza nel corso degli anni.

[00:03:02] L'altra cosa è il nostro secondo team, è che siamo stati finanziati fino ad oggi da un gruppo molto unito e unito di pazienti grati che sono stati in grado di sostenerci a ogni passo del percorso. Quindi, se questo è il team, parliamo un po' di scienza.

[00:03:20] Affinché le cellule si dividano, devono avere due serie di DNA e possono farlo attraverso uno o due percorsi. C'è il percorso de novo, che è lì in alto, e poi c'è il percorso di salvataggio, che è lì in basso.

[00:03:35] Ora, il percorso de novo prende le cose che mangiamo e poi crea questi mattoni del DNA da zero. Ecco perché in realtà si chiama de novo, giusto? Da zero. E poi, la cellula ha due serie di DNA; può dividersi. Potresti avere familiarità con alcuni dei farmaci che funzionano in questo percorso. Sia Aubagio che Mavenclad sono approvati dalla FDA per la sclerosi multipla.

[00:03:59] Ora, lì in fondo alla diapositiva, in arancione, c'è il percorso di recupero. Invece di creare questi mattoni del DNA, chiamati nucleotidi, da zero, li creano esattamente come dice il nome: riciclando o recuperando piccoli pezzi di DNA che circolano all'esterno della cellula. Li portano dentro e poi sono in grado di creare tutti e quattro quei mattoni del DNA.

[00:04:25] Il nostro farmaco, TRE-515, agisce su dCK. Questo è il percorso, il percorso di salvataggio, è ciò a cui miriamo, e non è mai stato fatto prima. Questo è un farmaco first-in-pathway, first-in-class che abbiamo sviluppato in stretta collaborazione, ovviamente, con l'UCLA e altre università. Il percorso è importante probabilmente per due motivi.

[00:04:49] Una è che, è sovraregolato ogni volta che le cellule si dividono in modo anomalo e rapido, come nelle malattie autoimmuni. Favoriscono il percorso di salvataggio perché è una scorciatoia, giusto? Tutto è già stato fatto; hai solo un piccolo passaggio. È molto più veloce, richiede meno energia. La seconda parte è che dCK blocca tutti e quattro quei precursori dei mattoni del DNA, quindi è come il passaggio che limita la velocità nel processo.

[00:05:19] Bene, andiamo un po' più a fondo. Dove siamo oggi era in realtà una bella storia in divenire. Infatti, quando mi sono laureato in medicina nel secolo scorso, che sembra tanto tempo fa, conoscevamo tutti dCK in termini di identità e funzione. Ma è stato nel 2009, quando gli scienziati dell'UCLA hanno iniziato a considerare dCK come un potenziale bersaglio farmacologico e hanno iniziato a trovare alcune cose.

[00:05:47] Uno era: se si disattiva dCK, ci sono queste cellule immunitarie, cellule T e cellule B, che sembrano essere colpite. E così, la cosa successiva che hanno scoperto è: beh, se lo fai mentre si stanno dividendo, crea stress da replicazione. Quindi, questo potrebbe potenzialmente curare malattie da divisione cellulare anomala.

[00:06:10] E molto interessante, quando hanno eliminato geneticamente il dCK, quindi quando i topi sono nati senza DCK, senza gene, hanno vissuto vite normali e sane. Quindi, questo ti mette sulle tracce dello sviluppo di farmaci. Nel 2014, hanno iniziato a pensare, "Beh, che dire dei tumori delle cellule T? Potremmo guardare qualcosa del genere nei topi e simili?"

[00:06:32] E poi, le cose hanno davvero iniziato a svilupparsi. Hanno preso oltre 1,000 composti diversi e li hanno esaminati. Hanno scoperto che TRE-515 sembrava essere la struttura ottimale. Abbiamo sviluppato alcuni biomarcatori che sono molto importanti, ne parleremo un po' di più, sia la sonda PET che il biomarcatore liquido che possiamo misurare sia con i pazienti (lo stiamo facendo ora) sia con i topi.

[00:06:58] E poi, abbiamo fondato un'azienda, in realtà, io non c'ero. Sono arrivato un po' più tardi, e abbiamo anche fatto lo studio pilota neurologico. Ed è stato davvero alla fine del 2021 che le cose si sono fatte interessanti. Abbiamo ottenuto la designazione di farmaco orfano per la neurite ottica e ADEM, e abbiamo fatto un dosaggio first-in-human, dosando un paziente con tumori solidi.

[00:07:23] E questa è davvero la nostra storia: pensiamo che il percorso di salvataggio svolga un ruolo davvero importante in quella rapida e anomala divisione cellulare, che si può trovare nei disturbi autoimmuni e nei tumori. Quindi, vediamo come appare. Questo è un modello murino di malattia demielinizzante. In realtà, Kyle ne ha parlato ieri nella sua presentazione, ma questa è come una sfida MOG che induce la demielinizzazione nei topi. E puoi vedere, se riesco ad avere lo stesso successo qui, eccoci qui.

[00:07:56] Questi topi hanno convulsioni, giusto? Riescono a malapena a muoversi, sono molto magri. Quello in basso a sinistra ha una zampa funzionante. Riesce a malapena a trascinarsi attraverso la gabbia. Ecco lo stesso studio: topi con il nostro farmaco. Wow. Sani, fanno quello che fanno i topi: arrampicarsi sulle gabbie, tutte queste cose.

[00:08:23] Se vuoi, puoi scattare una foto del codice QR e mostrarla alle partite di football o ai cocktail party, come preferisci. Ma questi sono i dati che abbiamo portato alla FDA, e poi siamo andati avanti e abbiamo replicato i dati, due laboratori indipendenti, più di nuovo alla UCLA. Quindi, come siamo arrivati ​​a questo è, penso, molto importante, e abbiamo svolto il ruolo di un investigatore privato. Era un mistero da risolvere. E la prima cosa che devi fare è chiederti: "Bene, dove vedremo alti livelli di dCK?

[00:08:58] E così, ho detto che abbiamo questa sonda PET dove possiamo misurare, su base cellulare, dove si trova il DCK. E vedete lì sulla diapositiva: questo è un modello di topo MOG di un topo normale e poi uno che è stato indotto con una malattia demielinizzante. E con una sonda PET, i colori più brillanti indicano un'attività più elevata. E così, potete vedere che quando i topi entrano negli stati di SM, neurite ottica e ADEM, c'è un sacco di attività.

[00:09:29] Quindi, questo ci ha messo sulla pista, e la nostra sonda PET è molto specifica. È quasi come avere impronte digitali. Ma se vuoi essere un bravo detective, la domanda successiva, ovviamente, è: "Bene, ok, se c'è dCK, possiamo bloccarlo?" E la risposta è un enfatico "Sì". Quindi, questo è un topo con una malattia demielinizzante. È una scansione PET e stai guardando una sezione trasversale della pancia del topo.

[00:09:59] E il punto rosso è la milza, dove le cellule immunitarie vanno a crescere e svilupparsi quando si ha una malattia autoimmune. E vedi il rosso lì senza farmaco a bordo. Sfortunatamente, il tuo stesso esercito, le tue cellule immunitarie, si stanno attivando e stanno uscendo e attaccando i tuoi neuroni. Una volta che somministriamo il farmaco, come vedi sulla destra, il rosso è scomparso. L'attività dCK è diminuita.

[00:10:26] E abbiamo fatto la stessa cosa, ho detto che stiamo curando i tumori. Abbiamo fatto la stessa cosa con i topi con tumori. Queste sono cellule tumorali che sono state impiantate nella spalla di un topo. Vedete che non c'è nessun farmaco a bordo. Il dCK è attivato perché le cellule tumorali stanno usando il percorso di salvataggio per cortocircuitare e crescere rapidamente e dividersi. E poi, naturalmente, metti il ​​farmaco a bordo e c'è un knockout del 100%.

[00:10:55] E quindi, è bene che tu possa trovare il dCK. Ora puoi eliminarlo. E poi, come abbiamo detto prima, come hai visto il video, abbiamo avuto efficacia. Quindi, la domanda successiva, ovviamente, è: sicurezza, giusto? Se hai quegli elementi in atto nello sviluppo del farmaco, la cosa successiva è: beh, è ​​tollerabile?

[00:11:13] Quindi, prima di tutto non clinico: esaminando le nostre piattaforme neurologiche, siamo stati in grado, con il nostro farmaco, di ridurre quelle cellule immunitarie attivate che attaccano il corpo, ma non abbiamo avuto effetti misurabili su nessuna delle altre popolazioni cellulari. Ora, aggiungerei, in un altro studio sui topi, abbiamo somministrato il vaccino COVID mentre i topi assumevano il nostro farmaco e hanno sviluppato una normale risposta immunitaria al vaccino. Quindi, potenzialmente, questo è un farmaco amico del vaccino che stiamo sviluppando. Ma che dire dei pazienti, giusto?

[00:11:48] Quindi, questo è dal nostro esperimento sui tumori solidi. Stiamo vedendo esattamente la stessa cosa. Nessun cambiamento nelle popolazioni cellulari normali. E poi, come vedi lì, se abbiamo dato 40 milligrammi o 480 milligrammi, osservando le varie popolazioni cellulari, i globuli bianchi combattono le infezioni, i globuli rossi trasportano l'ossigeno, le piastrine sono cellule del sangue che ti aiutano con la coagulazione e simili.

[00:12:13] Non abbiamo visto cambiamenti significativi nelle popolazioni cellulari, il che è molto promettente perché, come puoi immaginare, molti dei farmaci che funzionano nelle malattie di cui stiamo parlando oggi sono immunosoppressori, giusto? E l'infezione è una delle cose che, come pazienti, possono essere piuttosto spaventose.

[00:12:32] Facciamo un altro passo avanti sulla sicurezza. Quindi, questo è un modello di topo con malattia demielinizzante che abbiamo utilizzato, dove abbiamo deciso di separare un po' le cose. Diamo un'occhiata alla parte sinistra della diapositiva, che è quella delle cellule immunitarie attivate, attivate in modo anomalo, in divisione. E poi, diamo un'occhiata alle cellule buone, se vuoi, le normali cellule naive a riposo.

[00:12:57] E quello che vedete è che il nostro farmaco è più un bisturi che un martello per eliminare la cattiva azione sulla sinistra, da due terzi a quattro quinti, mentre le popolazioni cellulari normali sono rimaste stabili per tutto il periodo di trattamento dei topi. E penso che sia molto importante perché possiamo eliminare le cellule che causano le malattie dell'ADEM o della neurite ottica, ma non hanno alcun effetto su quelle cellule sane che sono lì, che il nostro corpo usa per combattere le malattie.

[00:13:31] Ora, vi ho detto che abbiamo dei pazienti. Vorrei presentarvi una delle persone più coraggiose del mondo. Questa è Stephanie. Quindi, Stephanie è stata la prima paziente a cui è mai stato somministrato un inibitore dCK. Ha 50 anni. Aveva un tumore molto raro all'addome. Con le sue stesse parole, lo ha descritto come "delle dimensioni di piccole angurie". Aveva fatto ogni chemioterapia, terapia cellulare, alcune sperimentali, e non aveva più opzioni.

[00:14:06] E così, Stephanie ha scelto di essere la prima paziente a ricevere un farmaco di prima categoria, e devo dire che ha avuto una corsa notevole. Ha finito per riprendere peso, i suoi capelli sono cresciuti e ha persino fatto un viaggio della vita con le sue due figlie per tre settimane. Con le sue stesse parole, "Ci sono persino giorni in cui dimentico di avere il cancro", il che è davvero promettente. E penso che Ben abbia detto ieri che i primi 50 pazienti sono più preziosi per noi, come ricercatori, di quanto forse lo siamo noi per loro.

[00:14:41] Direi che il primo paziente a cui è stato somministrato un farmaco che non ha una storia clinica, per molti versi, è un atto di altruismo medico, e le siamo debitori per aver aperto la strada alle due dozzine di pazienti che da allora l'hanno seguita. Cosa stiamo vedendo in quelle popolazioni di pazienti? Quindi, dal punto di vista della sicurezza: nessuna tossicità che limita la dose; è molto ben tollerato. Mentre misuriamo la quantità di farmaco nel sangue, ha un buon profilo una volta al giorno, una buona emivita. È una pillola una volta al giorno.

[00:15:17] Circa un paziente su quattro ha avuto attività antitumorale. Quindi, significa che è sulla buona strada; sta eliminando la via di salvataggio. E i biomarcatori sono stati piuttosto impressionanti. Siamo stati in grado di vederlo su una base di biomarcatori liquidi e anche sulle sonde PET con i pazienti. E quindi, abbiamo le prove cumulative della sicurezza e del lato farmacologico delle cose tutte in atto ora per circa due dozzine di pazienti e continuiamo ad aumentare la dose in questo momento.

[00:15:49] Quindi, cosa significa per il futuro? Cosa ci riserva il futuro? Questa è sempre la parte divertente di conferenze come questa. Quindi, abbiamo alcune cose a nostro favore. Come ho detto prima, stiamo inviando il nostro pacchetto pre-IND alla FDA per l'ingresso clinico ADEM. Stiamo esaminando i pazienti ADEM critici, molto simili ad Ashley, che abbiamo incontrato di persona ieri e poi abbiamo appena visto nel video, pediatria e adulti che necessitano di terapia intensiva.

[00:16:19] E la cosa che ci sta andando abbastanza bene è: abbiamo un IND cross-linked. Abbiamo una sperimentazione aperta e un pacchetto aperto con la FDA. Hanno già controllato la nostra produzione. Hanno esaminato parecchie cose nella domanda. Sulla base del feedback della FDA dal pre-IND, si passa quindi a una presentazione IND, che ci consentirebbe quindi di procedere con le sperimentazioni cliniche per questi pazienti. Dovremo raccogliere più capitale per quelle operazioni cliniche, ma questa sarebbe una sperimentazione di fase I basata negli Stati Uniti che poi attiveremmo.

[00:16:55] E infine, nel 2026 e oltre, possiamo vederci espandere la nostra offerta di sperimentazioni cliniche neuroimmunitarie, entrare nella neurite ottica e in altre malattie e presentare una petizione alla FDA per una registrazione di Fase II. Quindi, le registrazioni di Fase II consentono l'approvazione di un farmaco su un pacchetto di Fase II anziché dover passare attraverso la Fase III e oltre.

[00:17:20] Quindi, questa è la nostra cronologia di alto livello. E poi, vorrei solo dire grazie per aver ascoltato la nostra storia. È stata una, come diciamo, una decina di anni di lavoro. E ci vuole un sacco di impegno, come vedi. Spero che questa cronologia mostri le persone, le istituzioni e tutte le cose che vanno a posto.

[00:17:41] Se vuoi vedere di più sulla scienza, abbiamo realizzato il manoscritto di copertina di Immunologia. Puoi scansionare il codice QR e ottenere tutta la scienza che vuoi: sono circa 45 pagine. Vogliamo solo ringraziare di nuovo Siegel per essere stato il nostro partner di pensiero lungo tutto il percorso. Quindi, grazie. Domande? Sì. Oh, Sandy. Okay.

[00:18:13] Sandy Sigel: Innanzitutto dirò che sarò eternamente grato a qualsiasi tipo di scienza che coinvolga ADEM, perché è stata una popolazione che è stata incredibilmente poco studiata. Quindi, grazie mille per quel lavoro.

[00:18:35] Dott. Kenneth A. Schultz: Così poco studiato: se si guarda su clinicaltrials.gov, non c'è alcuna sperimentazione.

[00:18:39] Sandy Sigel: Sono consapevole.

[00:18:42] Dott. Kenneth A. Schultz: Va bene.

[00:18:43] Sandy Sigel: Quindi, in realtà le mie domande provengono da un antropologo perché non esisto a livello molecolare.

[00:18:51] Dott. Kenneth A. Schultz: Sicuro.

[00:18:53] Sandy Sigel: La mia prima domanda è: come prevedi i tempi in cui una persona che sta avendo quell'attacco infiammatorio e poi viene diagnosticata con ADEM, quali sarebbero i tempi in cui introdurresti questo farmaco? E la mia seconda domanda è: come progetteresti una sperimentazione clinica per quelle persone con l'altro, non so nemmeno a questo punto se abbiamo uno standard di cura per il trattamento dell'ADEM in fase acuta. Lo abbiamo, Ben?

[00:19:29] Dott. Kenneth A. Schultz: Lo facciamo. Non sono prodotti approvati, ma esiste uno standard di cura accettato nel trattamento dell'ADEM.

[00:19:34] Sandy Sigel: Sì. Quindi, come prevedi che questa strategia funzionerebbe con gli altri trattamenti ampiamente accettabili per ADEM? Come progetteresti quella sperimentazione clinica?

[00:19:51] Dott. Kenneth A. Schultz: Certo. Quindi, la prima domanda è: quando verrebbe usato questo farmaco? E poi la seconda domanda è: come verrebbe usato con gli standard di cura esistenti? Quindi, per quando verrebbe usato: questo è il farmaco che si cerca di assumere il prima possibile perché ha un tempo molto rapido, quello che viene chiamato Tmax, quindi il rapido assorbimento del farmaco nello stomaco avviene di solito entro circa un'ora, e iniziamo a vedere alcuni picchi che poi continuano.

[00:20:21] Quindi, dal punto di vista del trattamento, questo è il momento in cui viene diagnosticato il paziente ADEM, in particolare il paziente in terapia intensiva che è stato diagnosticato come dipendente dalla terapia intensiva, dal ventilatore, tutti questi tipi di cose.

[00:20:35] Ora, abbiamo un po' di dibattito in corso in questo momento tra i nostri due potenziali siti clinici, Harvard e Stanford, su quanto tempo si può aspettare prima di iniziare la somministrazione del farmaco. Ma credo che dove atterreremo, Sandy, è: se il paziente è in ospedale e in terapia intensiva, riceve il farmaco indipendentemente dal fatto che non sia stato riconosciuto per un giorno o più.

[00:20:59] Come funzionerebbe in una sperimentazione clinica? Quindi, parte del nostro processo di presentazione alla FDA per il pre-IND consiste in realtà nell'avere una sinossi della sperimentazione clinica. Quindi, questa sperimentazione clinica darà un bel po' di libertà ai ricercatori principali per poter utilizzare lo standard di cura.

[00:21:16] Al momento, lo standard di cura è: gli steroidi sono al primo posto. Poi si biforca un po', giusto? È IVIG o è PLEX? E poi il rituximab di solito porta in cima la terza, quarta linea. Quindi, quello che faremmo è, in aggiunta a ciò, in genere, in queste cure critiche, questi casi più gravi di ADEM, vengono utilizzate molte cose e tutte le cose sarebbero consentite con il nostro farmaco in cima. Aiuta, Sandy?

[00:21:47] Sandy Sigel: Lo fa, ma la parte interessante è: come si fa a isolare l'impatto di questa strategia dalle altre strategie utilizzate?

[00:22:02] Dott. Kenneth A. Schultz: Storico. Sì, revisioni delle cartelle cliniche. Sì, storico. Poiché ci sono standard di cura per ADEM, ciò che guarderesti sono i tassi di recupero storici di questi pazienti ADEM nei vari siti di trattamento rispetto a quelli che hanno ricevuto la nostra terapia.

[00:22:19] Quando sei in Fase I, non sei controllato con placebo o qualcosa del genere; è un'etichetta aperta. E dovresti guardare a due misure: una, la mortalità; ma la seconda, la morbilità, quindi disfunzioni cognitive o motorie a lungo termine in questa popolazione di pazienti. Ci sono alcuni sistemi di punteggio che lo consentono. Anche nel lato pediatrico, ne abbiamo trovati alcuni su cui chiederemo il parere della FDA.

[00:22:50] Membro del pubblico: Sì. Scusate la mia ignoranza, ma il pathway dCK si trova in altre malattie e potrebbe essere estrapolato ad altre malattie? E la seconda domanda: hai menzionato ADEM pediatrico, state tutti pensando di farlo approvare tramite il processo Pediatric Priority Review Voucher e di farlo approvare prima?

[00:23:10] Dott. Kenneth A. Schultz: Certo. Quindi, per cominciare, qualsiasi malattia che abbia una divisione e una proliferazione cellulare anomale utilizza in genere il pathway dCK, il pathway di salvataggio. Quindi, abbiamo del potenziale nel morbo di Crohn. Abbiamo effettivamente fatto passare un paziente con il morbo di Crohn attraverso la sonda PET, e si è illuminata proprio come hai visto nei topi con SM.

[00:23:32] Abbiamo anche un forte potenziale nel lupus, è un'altra cosa che stiamo vedendo. È interessante notare che in questo momento sto curando un paziente con un tumore solido che ha anche miastenia gravis e un paio di altre cose neurologiche in corso. Quindi, dobbiamo chiederci cosa potrebbe accadere a più livelli con questo farmaco.

[00:23:50] Per il Priority Review Voucher, per il lato pediatrico, che viene concesso dopo l'approvazione. Quindi, in questo momento, ciò che sarebbe, coinvolgeremmo la Divisione Malattie Orfane della FDA più la Divisione Neuro, e proveremmo prima con la corsia preferenziale, e poi andrebbe in breakthrough. E poi, all'approvazione, otterresti il ​​Pediatric Priority Review Voucher.

[00:24:13] Questo è un incentivo che la FDA dà per sviluppare farmaci per bambini, dato che, in genere, non molte persone lo fanno. Quindi, è una di quelle cose che provano. Ma il nostro studio sarà aperto a bambini e adulti, il nostro studio di fase I ADEM. Ottimo. Va bene. Bene, grazie a tutti, davvero.