[00:00:05] Dott. Michael Levy: Quando pensiamo alle sperimentazioni sulla MOG, sulla mielite trasversa e sulla NMO, le pensiamo in quattro modi diversi. Ecco due modi: uno è la terapia acuta. Il modo in cui puoi pensarci è che c'è un incendio nel tuo nervo ottico o nel tuo midollo spinale, sta bruciando, dobbiamo spegnerlo. Questa è la terapia acuta.

[00:00:25] La terapia preventiva è: non vogliamo che arrivi un altro incendio, quindi possiamo usare un farmaco per prevenire il prossimo attacco? Abbiamo anche la terapia rigenerativa. Hai sentito il discorso del dott. Greenberg: è come il Servpro, "come se non fosse mai successo". Vuoi rigenerare. Ci sono sperimentazioni in quell'area. E poi ci sono le sperimentazioni sintomatiche, dove vuoi solo migliorare la qualità della vita delle persone. E queste sono quattro arene diverse.

[00:00:49] E il modo in cui organizzerò questo discorso è per malattia, e non passerò in rassegna tutte queste, ma voglio che sappiate cosa c'è là fuori. Per quanto riguarda la NMOSD, c'è fondamentalmente solo una sperimentazione in corso negli Stati Uniti, e sta usando satralizumab o Enspryng. Forse alcuni di voi lo stanno prendendo e si stanno chiedendo perché c'è una sperimentazione. È per le persone che pesano più di 100 chilogrammi, per vedere se forse è necessaria una dose più alta.

[00:01:15] Questo è qualcosa che abbiamo capito nella popolazione di Actemra, che stava usando la vecchia versione di satralizumab, che potrebbe esserci una risposta alla dose. Nabiximols serve a migliorare la qualità della vita usando un farmaco derivato dalla marijuana, e menzionerò quella sperimentazione. Le cellule CAR-T, credo che il dott. Yeaman ne parlerà nella prossima presentazione. Hai sentito Ken Schultz parlare di TRE-515 per ADEM. Quest'area sotto ADEM è rimasta vuota per gli ultimi 10 anni in cui ho tenuto questa conferenza, e ora finalmente abbiamo qualcosa da elencare qui che è fantastico.

[00:01:54] Anche Restorative è rimasto vuoto per molto tempo; grazie, Ben, per aver occupato quello spazio. E poi, passerò la maggior parte del tempo a parlare di queste sperimentazioni sulla malattia da anticorpi MOG: la sperimentazione sul rozanolixizumab (cosMOG), il satralizumab in una sperimentazione chiamata METEOROID e una dieta senza latticini che è davvero un po' prematuro discutere qui, ma voglio solo darvi un assaggio di ciò. E poi, due sperimentazioni di trattamento acuto che stanno appena iniziando e che penso siano davvero entusiasmanti.

[00:02:23] Quindi, inizieremo con le sperimentazioni MOG. Questi sono entrambi studi preventivi. Questi non sono trattamenti acuti. Questo serve a prevenire il prossimo attacco di MOG, e questo utilizza un farmaco chiamato rozanolixizumab che blocca un recettore chiamato FcRn. E ciò che fa FcRn è vivere all'interno dei vasi sanguigni. I vasi sanguigni sminuzzano costantemente il sangue, lo riciclano, lo purificano e ne eliminano tutte le impurità.

[00:02:49] Quando assorbe un po' di quel sangue mostrato qui nello schema, tutti questi anticorpi in verde vengono salvati. Ok? Si legano a questa piccola cosa simile al Tylenol chiamata FcRn, e questa proteina FcRn trattiene l'anticorpo. Ricicla il resto dei componenti del sangue, butta tutto il resto nella spazzatura e poi rilascia gli anticorpi di nuovo in circolazione.

[00:03:16] Quindi, questo è un modo per trattenere i tuoi anticorpi e impedire che vengano degradati mentre il tuo plasma e il tuo sangue vengono costantemente purificati. Il modo in cui funziona questo farmaco è che blocca l'FcRn. Quindi, cosa succede se blocchi l'FcRn? Gli anticorpi non vengono più salvati. Anche una singola dose in te in questo momento, anche se sei sano, se ti do una dose di questo, il 50% dei tuoi anticorpi sarà scomparso entro la fine della settimana. Ecco quanto velocemente ricicli il tuo plasma.

[00:03:46] E poi, in questa sperimentazione, lo somministriamo settimanalmente. Quindi, man mano che gli anticorpi vengono riprodotti, li ricicli ancora, ancora e ancora. Ora, questo farmaco viene utilizzato in qualsiasi cosa in cui l'IVIG sia utile. Il modo in cui l'IVIG funziona è anche legandosi a FcRn, impedendo che i tuoi anticorpi naturali vengano salvati e che questi vengano degradati.

[00:04:10] Quindi, per qualsiasi cosa funzioni l'IVIG, questi farmaci FcRn sono in fase di sviluppo. Ciò include miastenia grave, CIDP e MOG. Questo studio è stato lanciato, credo, circa due anni fa. Il modo in cui è progettato per dimostrare che funziona, questo è uno studio internazionale in cieco controllato con placebo di fase 3, è che quando entri, vieni randomizzato 50/50 nel braccio del farmaco (in verde) o nel braccio del placebo (in grigio).

[00:04:40] E potresti pensare che il placebo sia orribile. Lo è. Quindi, se finisci nel braccio placebo, il tuo rischio di ricaduta è molto più alto. La cosa positiva di questa sperimentazione è che: se hai una ricaduta, finirai in questa fase arancione, la fase in aperto in cui ottieni il farmaco gratuito garantito. E quindi, se finisci con anche una sola ricaduta, esci da quella fase in cieco e ottieni il farmaco garantito.

[00:05:07] Questo design placebo è l'unico modo in cui possiamo davvero sapere se il farmaco funziona. Questo per ottenere l'approvazione della FDA. La sperimentazione è più della metà arruolata ora. Se sei interessato, per favore, faccelo sapere. Ci piacerebbe arruolarti a Boston o in molti altri siti. Penso che ci siano otto o 10 siti negli Stati Uniti e circa 65 siti in tutto il mondo. Quindi, se tornerai ad ascoltare questo discorso nel 2026, dovrei leggere i risultati; questa è l'idea.

[00:05:38] Il secondo studio in MOG, anch'esso preventivo, utilizza Enspryng. Enspryng è già approvato per NMO sieropositiva all'acquaporina-4. Abbiamo iniziato a utilizzare il precursore, il farmaco più vecchio tocilizumab, in MOG, e ha funzionato davvero bene. L'azienda ha prestato attenzione e ora abbiamo questo studio di fase 3 in corso per MOG. È anche preventivo. È anche in doppio cieco, controllato con placebo, con il 50% di possibilità di finire nel braccio placebo.

[00:06:09] Il farmaco blocca il recettore dell'interleuchina 6. Sappiamo che l'interleuchina 6 è pro-infiammatoria. Se ti faccio un'iniezione di interleuchina 6 adesso, avrai la febbre e ti sentirai uno schifo, come se avessi un'infezione. Se blocchi quello, blocchi la comunicazione tra le cellule immunitarie e l'intero sistema immunitario semplicemente muore. Se hai un'infezione, il sistema immunitario può essere attivato di nuovo, ma se non hai un'infezione, l'idea è che durante il tuo periodo autoimmune, vuoi che tutto sia calmo.

[00:06:40] Abbiamo trovato livelli molto alti di IL-6 nel liquido spinale delle persone con MOG, specialmente durante una ricaduta. Quindi, il pensiero è che l'IL-6 sia davvero coinvolta. Lo sapevamo già perché abbiamo usato il tocilizumab, il vecchio farmaco, e questa è un'iniezione sottocutanea una volta al mese. Il design della sperimentazione è lo stesso del rozanolixizumab. 50/50 di possibilità che finirai nel braccio placebo o farmaco.

[00:07:06] La cosa bella di questa sperimentazione è che se stai già assumendo CellCept o una piccola dose di prednisone, puoi continuare a prenderlo e verrai comunque randomizzato. Aggiungerai il farmaco o sarai nel braccio placebo. Ma se sei nel braccio placebo con CellCept, forse il tuo rischio di ricaduta è un po' più basso rispetto alla sperimentazione sul rozanolixizumab. Questa sperimentazione ha anche circa la metà degli arruolati. E nel 2026, si prevede che verrà pubblicata. Se mi chiedi la mia opinione personale, penso che siano entrambi farmaci meravigliosi e penso che probabilmente saranno entrambi approvati. Questa è la mia ipotesi.

[00:07:39] Bene. Questo è lo studio prematuro che volevo solo menzionare. Vedete una mucca qui con il latte. Io ho un'intolleranza al lattosio. Dico alla gente che mi viene mal di stomaco solo guardando questo bicchiere di latte. Ciò che è stato scoperto negli anni '1990, prima che sapessero cosa fosse il MOG, è che un sottogruppo di persone con SM aveva anticorpi al MOG e che questo legava anche una proteina della mucca chiamata butirrofilina.

[00:08:07] E all'epoca si pensava che forse la sclerosi multipla fosse scatenata dal latte. Di nuovo, all'epoca non sapevano cosa fosse la malattia da anticorpi MOG. Ma se si guarda la proteina MOG, eccola, è uno schema, quello che sembra al di fuori della cellula al sistema immunitario è, questa macchia blu qui, che si chiama dominio variabile delle immunoglobuline. Molte altre proteine ​​hanno lo stesso aspetto.

[00:08:33] Hanno scoperto per la prima volta il MOG negli anni '80, ma negli anni '90, guardandosi intorno, hanno detto: "Sai, il sistema immunitario, quando vede il MOG, assomiglia davvero a molte altre proteine. Forse queste altre proteine ​​confondono il sistema immunitario, e questo include una proteina chiamata butirrofilina presente nel latte vaccino". C'è anche la butirrofilina presente nel pollo che non ha la stessa reattività crociata.

[00:08:58] Ma ciò che questo gruppo in Scozia ha scoperto negli anni '90 è che un sottogruppo di persone con SM ha anticorpi al MOG, e questo lega anche questa butirrofilina bovina. Quindi, abbiamo fatto un ulteriore passo avanti e abbiamo fatto quello che viene chiamato un test basato sulle cellule. Abbiamo messo la butirrofilina bovina su una cellula, abbiamo messo il MOG su una cellula e abbiamo detto: "Se hai anticorpi che legano il MOG, lega anche la butirrofilina bovina?" E abbiamo esaminato solo le persone con MOG. Non abbiamo esaminato la SM perché sappiamo che la SM è una malattia completamente diversa.

[00:09:28] Quindi, abbiamo preso tutte queste persone con MOG, avevano tutte anticorpi MOG, e poi le abbiamo confrontate con diverse butirrofiline. Questa è di mucca, quasi esattamente lo stesso titolo. Chiunque avesse anticorpi per MOG si legava anche alla butirrofilina di mucca. Sembra davvero la stessa cosa. C'erano anche molte persone che avevano lo stesso legame con una diversa butirrofilina umana.

[00:09:53] Quindi, hai visto che c'erano diverse butirrofiline. Abbiamo iniziato a esaminarle tutte e molte persone si legavano a questa, la butirrofilina 1A1, e poi ce n'erano anche altre. Quindi, pensiamo che ci sia molta reattività crociata in corso che potrebbe essere innescata dal latte vaccino e quindi lega altre butirrofiline, inclusa la MOG, nel corpo.

[00:10:13] Quindi, quello che abbiamo fatto come risultato di questo, come ho detto, è prematuro. Prima che potessimo verificare tutto, le persone si sono entusiasmate perché si poteva fare qualcosa per il latte vaccino, si poteva provare a evitarlo. In realtà è molto più difficile di quanto pensi, ma potresti farlo. Potresti evitare tutti i formaggi, i latticini, il burro. Fondamentalmente, se esci, devi assicurarti che la tua bistecca sia grigliata. È davvero difficile da fare. Abbiamo imparato che le patatine fritte di McDonald's sono congelate nel latte quando vengono spedite.

[00:10:41] Quindi, non sapevo nemmeno che le patatine fritte di McDonald's fossero latticini, ma lo sono. Ma se riesci a evitare tutti i latticini, potresti far parte del nostro studio. Abbiamo arruolato solo poche persone in questo momento e stiamo esaminando i livelli di anticorpi MOG nel tempo. Quindi, se vuoi essere coinvolto, temo che potresti odiarmi dopo quei tre mesi senza gelato, senza burro, senza niente. Ma probabilmente perderai peso perché molte persone lo hanno fatto, a causa del fatto di non essere state in grado di mangiare nulla tranne il riso.

[00:11:09] E, in realtà, quello che stiamo cercando è, di nuovo, i livelli di anticorpi MOG, per vedere se questo ha un impatto. Bene. E gli ultimi tre studi che voglio menzionare sono questi: due sono studi di trattamento acuto e poi uno per la qualità della vita NMOSD. Stiamo appena lanciando uno studio usando efgartigimod. Questo è proprio come il rozanolixizumab ma prodotto da un'azienda diversa. Ovviamente, ci siamo rivolti all'azienda che produce il rozanolixizumab.

[00:11:38] Abbiamo detto, "Ehi, vogliamo provare questo nella neurite ottica acuta. Sappiamo che funziona per la MOG. Vogliamo vedere se le persone che arrivano con una neurite ottica nuova di zecca, invece di fare lo scambio di plasma (cosa che facciamo molto), possiamo usare un bloccante FcRn?" Rozanolixizumab ha detto, "Wow, abbiamo già una grande sperimentazione nella MOG. Stiamo spendendo un sacco di soldi." Quindi, siamo andati in quest'altra azienda. Hanno esattamente lo stesso prodotto. Lo hanno approvato per la miastenia grave e hanno detto, "Neurite ottica? Certo. Sembra fantastico."

[00:12:06] Quindi, se hai la neurite ottica e vieni al Massachusetts General Hospital, e non sappiamo se sei positivo al MOG, non sappiamo se sei positivo all'acquaporina-4, nemmeno alla SM. Accetteremo tutti all'inizio, ma devi avere un caso grave di neurite ottica che normalmente richiederebbe un ciclo di trattamento con plasmaferesi.

[00:12:24] E vogliamo vedere se possiamo darti questo farmaco e guarire molto più velocemente in modo che tu non abbia bisogno dello scambio di plasma. Quindi, forse potremmo distribuirlo a livello nazionale, in tutto il mondo, e quindi le persone non avranno bisogno di trovare un grande centro con lo scambio di plasma quando arrivano con la loro brutta neurite ottica. Quindi, come ho detto, siamo quasi pronti per lanciare quella sperimentazione.

[00:12:44] Il secondo studio clinico di trattamento acuto che sta per essere lanciato ora è stato appena approvato da una branca del PCORI del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani. Si tratta di un programma federale avviato al tempo dell'Obamacare, che sta finanziando grandi studi. E uno di questi è stato appena approvato dai nostri colleghi della Johns Hopkins e della Mayo.

[00:13:07] E quello che stanno facendo è: vogliono dimostrare, una volta per tutte, che lo scambio di plasma nella neurite ottica e nella mielite trasversa è utile. E quindi, potresti avere uno di questi attacchi, neurite ottica o mielite trasversa, e saresti idoneo. Non so quanti siti alla fine arruoleranno. Hanno appena saputo di aver ottenuto i finanziamenti. Saremo sicuramente un sito. Ho la sensazione che arruoleremo un sacco di persone perché, normalmente, lo scambio di plasma è un'opzione a cui ricorrere per noi.

[00:13:33] Quindi, potresti vedere entrambe queste persone sembrare infelici, che tu abbia dolore per la tua mielite trasversa o per la tua neurite ottica, e poi sorridi quando sei collegato alla macchina per lo scambio di plasma. Onestamente, abbiamo avuto molta esperienza in merito e crediamo davvero che funzioni, ma questa è la prova scientifica di cui abbiamo bisogno per ottenere l'approvazione. Quindi, fai attenzione anche a quello.

[00:13:55] L'ultimo esperimento che voglio menzionare è con un farmaco chiamato nabiximols. Si tratta di una preparazione farmaceutica di marijuana che utilizza un rapporto uno a uno di composti attivi di THC e CBD. Contiene anche un sacco di altri derivati. E ciò che fa è che è già approvato in Europa e Canada per le persone con sclerosi multipla che hanno spasmi. Quindi, penso che la maggior parte di voi sappia già che questi prodotti alla marijuana aiutano davvero con il dolore e gli spasmi, quindi lo dimostreremo nella NMOSD o lo confuteremo. Vogliamo vedere se aiuta.

[00:14:33] E non stiamo solo cercando spasmi. Controlleremo il dolore neuropatico. Controlleremo il sonno, l'ansia, la stanchezza. Vogliamo sapere per cosa funziona davvero e per cosa no. È un design crossover placebo, il che significa che metà del tempo spruzzerai placebo in bocca e metà del tempo spruzzerai un vero farmaco. E poi, ti faremo un sondaggio e ti chiederemo dei tuoi livelli di dolore per tutto il tempo.

[00:14:55] È un singolo sito al Mass General, ma non devi vivere a distanza percorribile in auto da Boston. Potresti essere ovunque e ti spediremo il farmaco ovunque negli Stati Uniti a cui potresti partecipare. Quindi, se sei interessato, faccelo sapere. Questa sperimentazione è durata circa un anno e mezzo.

[00:15:12] Tutti i problemi del dott. Greenberg con la FDA, noi ne abbiamo avuti il ​​doppio, perché abbiamo dovuto confrontarci con la DEA, che non ama le sperimentazioni sui farmaci di Classe I, ma alla fine abbiamo ottenuto l'approvazione. Quindi, fate attenzione. E con questo, vi ringrazio per l'attenzione. Ho tempo per una domanda? Forse una o due domande, e poi passeremo al dott. Yeaman.

[00:15:34] Membro del pubblico 1: Il rozanolixizumab, lo sai già? Ha gli stessi effetti collaterali delle IVIG?

[00:15:44] Dott. Michael Levy: Sì. Sorprendentemente, tutti i problemi ad alto rischio con le IVIG, come la meningite asettica, vengono riprodotti esattamente con dosi elevate di rozanolixizumab. Ma quello che abbiamo scoperto con il rozanolixizumab è che puoi ridurre la dose in modo da non avere più quegli effetti collaterali. E poiché ciò accade, poiché la dose è stata ridotta, non ci sono stati casi di meningite asettica. Non puoi farlo con le IVIG perché perdi potenza, ma potresti farlo con il rozanolixizumab. Bella domanda.

[00:16:22] Membro del pubblico 2: L'ultimo studio di cui hai parlato, se ti interessa, è aperto ai pazienti con TM o solo a quali pazienti?

[00:16:30] Dott. Michael Levy: Con lo spray nabiximols? È per NMOSD, ma potresti essere sieronegativo o sieropositivo NMOSD.

[00:16:40] Membro del pubblico 3: Ci sono sintomi visivi?

[00:16:42] Dott. Michael Levy: In realtà, sai cosa? Potresti qualificarti se hai NMOSD sieronegativo, se hai avuto una lesione del tronco encefalico. Quindi, la tua vista potrebbe essere normale e potresti comunque qualificarti come NMOSD sieronegativo. Ultima domanda, Larry.

[00:17:05] Membro del pubblico 4: Grazie. Dott. Levy, se lei ritiene che il nabiximols sia efficace per trattare gli spasmi e gli altri sintomi negativi del NMOSD, cosa preannuncia per i prodotti a base di cannabis in generale per queste altre malattie neuroimmuni? Grazie.

[00:17:23] Dott. Michael Levy: Sì. Molti dei prodotti alla marijuana, e persino negli stati in cui è tutto legale, non sono molto ben regolamentati. Non si ottiene necessariamente lo stesso prodotto due volte. Il vantaggio di usare nabiximols è che è molto ben elaborato. Sanno esattamente quanto THC, quanto CBD e tutti gli altri componenti sono presenti, e questo rende gli studi riproducibili.

[00:17:47] Se ciò si rivelasse positivo e le persone iniziassero a usare la marijuana da sole, potrebbero trovare livelli variabili di beneficio a seconda del prodotto che stanno ottenendo. Non sto dicendo che non dovrebbero farlo in quel modo perché sono sicuro che lo otterrebbero a un prezzo inferiore rispetto a un prodotto farmaceutico. Ma le persone lo stanno già facendo ora e abbiamo sentito da molte persone nel sondaggio che è utile.