Dr. GG deFiebre: [00:00] Hallo allemaal en welkom bij de SRNA's "Ask the Expert" podcast-serie. Deze podcast is getiteld "Immunologie van zeldzame neuro-immuunziekten deel één." Mijn naam is GG deFiebre en ik heb deze podcast gemodereerd. SRNA is een non-profitorganisatie gericht op ondersteuning, onderwijs en onderzoek van zeldzame neuro-immuunziekten. U kunt meer over ons te weten komen op onze website op wearesrna.org. Onze podcastserie 'Ask the Expert' wordt gedeeltelijk gesponsord door Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease en Genentech. Horizon richt zich op de ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van geneesmiddelen die voorzien in kritieke behoeften van mensen die getroffen zijn door zeldzame auto-immuunziekten en ernstige ontstekingsziekten. Ze passen wetenschappelijke expertise en moed toe om patiënten klinisch zinvolle therapieën te bieden. Horizon gelooft dat wetenschap en compassie moeten samenwerken om levens te transformeren. Alexion, AstraZeneca Rare Disease is een wereldwijd biofarmaceutisch bedrijf dat zich richt op het dienen van patiënten met ernstige en zeldzame aandoeningen door de innovatie, ontwikkeling en commercialisering van levensveranderende therapeutische producten. Hun doel is om medische doorbraken te leveren waar die momenteel nog niet bestaan, en ze zetten zich in om ervoor te zorgen dat het perspectief van de patiënt en de betrokkenheid van de gemeenschap altijd op de voorgrond staan ​​van hun werk.

Dr. GG deFiebre: [01:15] Genentech, meer dan 40 jaar geleden opgericht, is een toonaangevend biotechnologiebedrijf dat geneesmiddelen ontdekt, ontwikkelt, produceert en op de markt brengt voor de behandeling van patiënten met ernstige en levensbedreigende medische aandoeningen. Het bedrijf, een lid van de Roche-groep, heeft het hoofdkantoor in South San Francisco, Californië. Ga voor meer informatie over het bedrijf naar gene.com. Voor deze podcast worden we vergezeld door Dr. Anastasia Vishnevetsky en Dr. Phil Bilodeau. Dr. Vishnevetsky is een Neuroimmunology fellow bij het Brigham Mass General MS and Neuroimmunology Fellowship-programma. Ze studeerde af aan de residentie Mass General Brigham Neurology en voltooide haar stage bij Brigham and Women's Hospital. Ze heeft onlangs de Sylvia Lawry Clinical Research Fellowship en de NeuroNEXT Clinical Trials Fellowship ontvangen en richt zich momenteel op klinische onderzoeken die de symptomatische aspecten van demyeliniserende ziekten zoals vermoeidheid, pijn en spasticiteit aanpakken. Dr. Bilodeau voltooide een medische graad aan de McGill University in Montreal en verhuisde vervolgens naar Boston om neurologie te trainen aan de Harvard Medical School, het Massachusetts General Hospital en het Brigham and Women's Hospital en is momenteel een senior resident en inkomende neuroimmunologie fellow. Dr. Bilodeau bestudeert de interacties tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel, met bijzondere belangstelling voor nieuwe therapieën om immuuntolerantie en multi-omics fenotypering van neuro-inflammatoire aandoeningen op te wekken.

Dr. GG deFiebre: [02:36] Welkom en heel erg bedankt dat jullie vandaag bij ons zijn gekomen. Zou u om te beginnen, dr. Bilodeau, een overzicht willen geven van wat ons immuunsysteem is en wat het verschil is tussen aangeboren en verworven immuniteit?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [02:52] Ik denk fundamenteel dat het doel van het immuunsysteem is om te vechten tegen wat vreemd is en vreemd kan verschillende dingen betekenen. Klassiek denken mensen aan dingen als infecties, maar het kan ook dingen betekenen als kankercellen. Traditioneel hebben we de immuunrespons verdeeld in twee verschillende takken. De eerste arm wordt aangeboren immuniteit genoemd en de tweede arm wordt verworven immuniteit genoemd. En je kunt aangeboren immuniteit zien als in wezen infanterie. Het is dus getraind om patronen te herkennen die een dreiging kunnen vormen en om snel op die dreiging te reageren. Aangeboren immuuncellen doen dit eigenlijk door zogenaamde patroonherkenningsreceptoren en die receptoren komen tot uiting op ziekteverwekkers en kankercellen. En er zijn een paar verschillende subtypes van immuuncellen in de aangeboren immuniteitsarm. Sommige worden macrofagen genoemd, andere worden neutrofielen genoemd en er zijn ook dendritische cellen. En net als infanterie is de aangeboren immuunrespons niet specifiek. Met andere woorden, het zal op dezelfde manier op elke dreiging reageren, ongeacht of het die dreiging eerder is tegengekomen. Het is nog steeds een kritieke eerstelijnsverdediging tegen ziekteverwekkers en het aangeboren immuunsysteem is de eerste die een bedreiging vormt. Als de infanterie een dreiging tegenkomt, houden ze die over het algemeen tegen en geven ze de informatie door aan hun bevelvoerende officieren, zodat ze gespecialiseerde eenheden kunnen sturen om de dreiging te elimineren.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [04:26] En die gespecialiseerde eenheden, dat is in wezen het adaptieve immuunsysteem. Het adaptieve immuunsysteem omvat zaken als B-cellen en T-cellen. B-cellen genereren antilichamen en T-cellen zijn een soort van commandanten die de immuunrespons reguleren en ervoor zorgen dat deze wordt gecoördineerd. Een ander groot verschil tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem is dat het adaptieve immuunsysteem een ​​geheugen heeft. Als je 10 jaar geleden een infectie hebt bestreden, zijn er nog enkele B-cellen en T-cellen in je bloed die zich die infectie herinneren. Dus als je opnieuw geïnfecteerd raakt, kunnen ze veel sneller een reactie genereren. Dat is eigenlijk een van de dingen waarop we vertrouwen als we vaccins maken. Dus het COVID-vaccin bijvoorbeeld, wat het doet, is dat het de herinnering aan een infectie opwekt zonder dat het nodig is om de infectie daadwerkelijk op te lopen. En dat is hoe het effectief is om ervoor te zorgen dat de immuunrespons veel sneller en veel effectiever is als en wanneer je geïnfecteerd raakt.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [05:27] En hoewel de aangeboren immuunrespons reageert op patronen, is de adaptieve immuunrespons eigenlijk veel specifieker. Het reageert in feite op specifieke eiwitten die tot expressie worden gebracht door zaken als infecties en kankercellen. En daarom is het zo effectief, omdat het heel, heel specifiek is. En een van de manieren waarop het adaptieve en aangeboren immuunsysteem met elkaar communiceren, is via kleine moleculen die cytokines worden genoemd. Deze moleculen fungeren in wezen als een signaal om de immuunrespons te activeren of te dempen. In feite richt een van de nieuwe medicijnen voor neuromyelitis optica, tocilizumab genaamd, zich op één bepaald cytokine en voorkomt zo terugvallen. Dus ik denk dat dat laat zien hoe belangrijk die moleculen zijn, want als je er maar één verwijdert, kun je de ontsteking behoorlijk afzwakken. Een andere strategie is om zich te ontdoen van de immuuncellen die de schade aanrichten. Dus sommige van onze medicijnen voor NMO en multiple sclerose doen dat door B-cellen te elimineren. Medicijnen zoals inebilizumab of eculizumab zijn middelen die de B-cellen uitputten en ze werken door het adaptieve immuunsysteem of op zijn minst een deel van het adaptieve immuunsysteem te verwijderen.

Dr. GG deFiebre: [06:45] Geweldig. Heel erg bedankt voor dat overzicht. Ik denk dat het heel duidelijk is hoe verschillende aspecten van het immuunsysteem en de verschillen tussen de aangeboren versus verworven immuniteit. En dus spraken Dr. Vishnevetsky, Dr. Bilodeau er een beetje over, maar vind je het erg om alleen maar te praten over de verschillende immuuncellen en hoe ze werken?

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [07:09] Ja. Absoluut. Ik denk dat Phil een paar van de verschillende soorten immuuncellen behandelde. Maar over het algemeen ga ik het hebben over verschillende categorieën witte bloedcellen en de eerste drie onderverdelingen van witte bloedcellen zijn granulocyten, monocyten en lymfocyten. Binnen de categorie die we granulocyten noemen, zijn er eigenlijk drie subcategorieën, die meer betrokken zijn bij het aangeboren immuunsysteem en dat zijn neutrofielen, eosinofielen en basofielen. Lymfocyten zijn waarschijnlijk de categorie die het belangrijkst is voor neuro-inflammatoire aandoeningen en daarom zal ik me daarop concentreren. Maar voor de granulocyten die ik net noemde, dus neutrofielen zijn echt gericht op het richten op bacteriën. Eosinofielen zijn betrokken bij onze allergische reacties en allergische reacties, en ze richten zich ook op parasieten of parasitaire infecties. En basofielen zijn ook betrokken bij allergische reacties en geven onder andere histamine af. Er zijn ook, ik zei dat er granulocyten waren, waaronder die drie soorten cellen waar ik het net over had.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [08:19] De volgende categorie is monocyten, die twee soorten subcategorieën voor monocyten zijn macrofagen en dan ook dendritische cellen. Dendritische cellen zijn cellen die eigenlijk antigenen of weinig specifieke moleculen of vreemde lichamen presenteren die vervolgens moeten worden vernietigd door lymfocyten in die laatste categorie. Dus dat brengt me bij lymfocyten, die drie subcategorieën hebben. Een daarvan zijn B-cellen waar velen van jullie misschien al van hebben gehoord en die erg belangrijk zijn voor neuromyelitis optica. Er zijn ook T-cellen en er zijn ook natuurlijke killercellen. Dus zowel B-cellen en T-cellen als het complementsysteem, waar ik het uiteindelijk over zal hebben, zijn allemaal componenten van het adaptieve immuniteitssysteem of het verworven immuunsysteem waar Phil het over had. B-cellen zijn dus een type witte bloedcel. Ze zijn ook een soort lymfocyt en ze produceren antilichamen. Deze antilichamen zijn een onderdeel van het immunologisch geheugen. Dus als we het bijvoorbeeld hebben over de laatste paar jaar dat je op deze planeet bent geweest, heb je waarschijnlijk gehoord over het hebben van een antilichaamrespons na een vaccin. Dus als we het daarover hebben, hebben we het eigenlijk over het feit dat er in wezen een vaccin wordt gegeven en dat het vaccin vaak een specifiek molecuul of antigeen presenteert dat zowel het vaccin als het COVID-virus gemeen hebben.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [10:03] En dan B-cellen, onze B-celreceptoren binden in wezen aan dit antigeen of aan dit molecuul en dat zorgt ervoor dat ze worden geactiveerd en in wezen volwassener worden en wanneer ze volwassen worden, zijn ze in staat om specifieke antilichamen daartegen aan te maken molecuul of tegen dat antigeen. Sommige van de B-cellen zullen in plasmacellen veranderen, wat eigenlijk de cel is die een soort van laatste pad is van een B-cel die de antilichamen daadwerkelijk genereert. En andere B-cellen zullen geheugen-B-cellen worden en in wezen in de bloedbaan circuleren en bijdragen aan ons immunologisch geheugen. Het zullen die B-cellen zijn die blijven hangen, zodat als je de infectie binnen zes maanden weer tegenkomt, ze een soort snelle weg hebben om die antibiotica aan te maken. Ze hoeven dat hele rijpingsproces niet helemaal opnieuw te doorlopen. Als we meer denken aan MOG-antilichaamziekte of aquaporine-4, als we het hebben over aquaporine-4 of MOG-antilichamen, hebben we het eigenlijk over de producten van B-cellen die een abnormale reactie hebben op een zelf-antigeen. Dus normaal gesproken is er een aquaporine-4-kanaal, een waterkanaal. Het is geen aquaporine-4-antilichaam, het is gewoon een waterkanaal. En als we zeggen dat iemand het aquaporine-4-antilichaam heeft, is het een abnormaal antilichaam dat er niet zou moeten zijn en zich richt op dat normale waterkanaal.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [11:36] Evenzo voor MOG, myeline oligodendrocyt glycoproteïne, is een eiwit dat normaal is en in ons allemaal aanwezig is op myeline, dat helpt onze zenuwverbindingen te isoleren, en ook op oligodendrocyten, die myeline maken. En dus zijn dit een soort abnormale antilichamen. B-cellen liggen dus echt aan de basis van het aanmaken van antilichamen, zowel degene die we willen voor vaccins als degene die we niet willen bij auto-immuunziekten en neuro-inflammatoire aandoeningen. Nog iets om op te merken, je zou de term humorale immuniteit kunnen horen rondslingeren. Dus humorale immuniteit versus celgemedieerde immuniteit zijn twee termen, humorale immuniteit is eigenlijk een soort van op antilichamen gebaseerde immuniteit, dus op B-cellen gebaseerde immuniteit, terwijl celgemedieerde immuniteit of cellulaire immuniteit meer gericht is op T-cellen. Alle T-cellen zijn niet hetzelfde, zijn niet gelijk gemaakt. Er zijn een heleboel onderverdelingen van T-cellen. Er zijn helper-T-cellen die eigenlijk meer betrokken zijn bij het helpen activeren van B-cellen en die ook helpen bij het vrijmaken van andere cytokines die helpen bij het activeren van extra witte bloedcellen. Ze kunnen dus deel uitmaken van zowel de cellulaire als celgemedieerde immuniteit en een rol spelen in de menselijke immuniteit. Er zijn ook cytotoxische T-cellen, die ook wel natural killer T-cellen worden genoemd en die moleculen vrijgeven die virussen en andere antigenen doden.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [13:18] En dan zijn er geheugen-T-cellen, die kunnen helpen - wat in wezen kan - op dezelfde manier als geheugen-B-cellen, zijn er nadat je lichaam een ​​infectie heeft bestreden en ze hebben je geholpen gemakkelijker om te gaan met eventuele infecties die je zou kunnen krijgen in de toekomst. En tot slot zijn er regulerende T-cellen, die daadwerkelijk helpen om het immuunsysteem af te remmen. Ze helpen het immuunsysteem beter onder controle te houden. Dus dat zijn een paar verschillende soorten T-cellen die belangrijk zijn om over na te denken. En tot slot, als je in het bijzonder aan NMOSD denkt, is vooral het complementsysteem van belang. Het complementsysteem is dus in wezen: het bestaat uit een aantal kleine eiwitten, kleine moleculen die door de lever worden gemaakt en die in onze bloedbaan circuleren. Ze zijn meestal inactief. Maar wanneer een trigger het begin van deze complementcascade stimuleert, is er een aantal delingen [of] splitsing van deze eiwitten die vervolgens de eiwitten activeren. En er zijn een paar verschillende dingen die kunnen gebeuren wanneer de complementcascade wordt geactiveerd. Een daarvan, en een van de belangrijkste, is dat er zoiets bestaat als het membraanaanvalcomplex dat zich kan vormen, en dat in wezen vernietiging kan veroorzaken van wat het ook is, het membraan van wat het ook is waaraan het is gehecht. Soms zijn dat bacteriën, maar het kan ook, in het geval van NMOSD, een astrocyt zijn, een normale gezonde cel die we nodig hebben in ons zenuwstelsel. Complementactivatie kan ook gewoon fagocytose veroorzaken, wat in feite betekent dat de cel wordt omhuld of op een bepaalde manier wordt opgegeten, en dan ook gewoon ontsteking in het algemeen door andere soorten immuuncellen aan te trekken waar we het al over hadden, zoals neutrofielen of macrofagen. En dus kan het blokkeren van de complementcascade in wezen nogal wat verschillende soorten effecten tegelijkertijd hebben.

Dr. GG deFiebre: [15:36] Geweldig. Heel erg bedankt voor die diepgaande uitleg van het immuunsysteem en je koppelde het een beetje aan enkele van de zeldzame neuro-immuunziekten. Ik weet dat je NMOSD of neuromyelitis optica-spectrumstoornis noemde en vervolgens MOG-antilichaamziekte. Maar wat maakt - dus bij SRNA praten we over zeldzame neuro-immuunziekten zoals die twee, evenals ADEM of acute gedissemineerde encefalomyelitis, AFM, acute slappe myelitis, optische neuritis en dan transversale myelitis. Dus, wat maakt deze neuro-immuunziekten tot die term? En wat gebeurt er dan in bepaalde gevallen met de bloed-hersenbarrière bij deze aandoeningen, dr. Vishnevetsky?

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [16:20] Ja, absoluut. Dus ik denk dat een groot deel van het begrijpen van de inflammatoire en neurobiologische aandoeningen neerkomt op het begrijpen dat een fundamentele rol van het immuunsysteem is om onderscheid te maken tussen zelf en niet-zelf. Met name het immuunsysteem moet onderscheid maken tussen zelf en gevaar. En al deze aandoeningen zijn fundamenteel gebaseerd op het feit dat het immuunsysteem in de war raakt en zichzelf voor gevaar aanziet en dus aanvalt. Daarom worden dit auto-immuunziekten genoemd en daarom is dat heel anders dan wat je wilt als je immuunsysteem een ​​infectie bestrijdt, als je wilt dat je immuunsysteem meer geactiveerd wordt. Alle aandoeningen die u noemde, verschillen specifiek wat voor soort fout ze maken en waar in het immuunsysteem de fout optreedt. Dus, is het voornamelijk in de B-cellen? Zit het in de T-cellen? Wat is het doel? Maar veel van de aandoeningen die u noemde, zijn eigenlijk eerder syndromen dan afzonderlijke ziekten. En wat ik daarmee bedoel, is dat er heel veel onderliggende immunologische oorzaken kunnen zijn voor een verzameling beeldvormingsbevindingen en symptomen die wij, als neurologen, bijvoorbeeld ADEM zouden noemen, acute gedissemineerde encefalomyelitis of optische neuritis of myelitis transversa.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [17:42] En om echt te illustreren wat ik bedoel door te zeggen dat dit eerder een syndroom dan een ziekte is, als je denkt aan MOG-antilichaamziekte en neuromyelitis optica-spectrumstoornis en multiple sclerose, weten we dat deze alle drie optische neuritis. Vaak is dat de eerste vraag wanneer iemand optische neuritis heeft, is het een van deze dingen? We weten ook dat al deze drie aandoeningen myelitis transversa kunnen veroorzaken. Maar we weten ook dat medicijnen die werken voor multiple sclerose niet noodzakelijkerwijs werken voor neuromyelitis optica en dat je het onderliggende immunologische mechanisme moet begrijpen om deze verschillende aandoeningen echt te begrijpen, zelfs als ze er in eerste instantie misschien hetzelfde uitzien. Er zijn ook gevallen van optische neuritis of myelitis transversa die geen verband houden met een van deze ziekten. Sommigen van hen worden veroorzaakt door andere zeldzamere systemische ziekten of aandoeningen zoals sarcoïdose of lupus of de ziekte van Sjögren. Sommigen van hen kunnen in zeldzame gevallen verband houden met een infectie.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [18:41] Dus ik denk dat het moeilijk is om te zeggen wat de onderliggende oorzaak is, neuro-immunologische oorzaak van zoiets als transversale myelitis of optische neuritis, omdat we gewoon weten dat er zoveel verschillende zijn en veel waarop fundamenteel wetenschappelijk onderzoek zich tegenwoordig op richt probeert nog steeds de transversale myelitis verder af te breken waarvan we nog niet hebben uitgelegd, waarvan we niet weten dat het onderdeel is van MOG-antilichaamziekte, waarvan we niet weten dat het onderdeel is van multiple sclerose en het uit elkaar haalt en zegt: nou, wat is het en hoe pakken we het aan? MOG-antilichaamziekte en neuromyelitis optica-spectrumstoornis zijn twee entiteiten, vooral de aquaporine-4-positieve subgroep van NMOSD, zijn twee entiteiten die echt een veel specifiekere mechanistische soort hebben - we hebben een meer specifieke mechanistische verklaring voor, en we weten waar in het zenuwstelsel is het abnormale doelwit. Dus voor aquaporine-4 weten we dat dat een waterkanaal is dat het vaakst aanwezig is op astrocyten, en we weten dat er antilichaam-gemedieerde vernietiging is rond die waterkanalen en op die astrocyten, terwijl MOG-antilichaamziekte meer gericht is op oligodendrocyten en myeline.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [20:00] Dus dat zijn een soort van - al deze, echter, ongeacht welke neuro-immunologische aandoening het is, is in wezen gewoon het immuunsysteem dat zich ten onrechte op zichzelf richt en een verscheidenheid aan verschillende symptomen veroorzaakt. In al deze gevallen heb je een zekere mate van afbraak van de bloed-hersenbarrière nodig. En dus, wat is de bloed-hersenbarrière? Het is echt een zeer selectieve grens tussen de hersenen en de rest van ons lichaam, of eigenlijk tussen het zenuwstelsel en de rest van ons lichaam, waardoor alleen zeer specifieke moleculen de hersenen kunnen binnendringen. Deze wordt gevormd door cellen van de capillaire wand. De haarvaten zijn de kleinste bloedvaten die we hebben. Het wordt ook gevormd, ik noemde astrocyten, die belangrijk zijn voor NMOSD, maar de astrocyten aan de voeten zijn een zeer belangrijk onderdeel van de bloed-hersenbarrière. Ze omringen in wezen het capillair en creëren deze barrière.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [21:09] En deze andere cellen heten ook pericyten. En er zijn veel verschillende manieren waarop de bloed-hersenbarrière kan doorbreken en we weten niet altijd wat de eerste aanzet daarvoor is of wat de eerste trigger daarvoor is. Er zijn metabole veranderingen en moeilijkheden die kunnen leiden tot afbraak van de bloed-hersenbarrière. Er zijn fysieke verwondingen en trauma's die de bloed-hersenbarrière kunnen doorbreken. De reden dat dat belangrijk is, is omdat daardoor witte bloedcellen die anders niet in de hersenen zouden kunnen komen, daar binnen kunnen komen en schade kunnen aanrichten. Het is ook een belangrijk concept omdat we vaak medicijnen willen afleveren die effectief zijn in de hersenen en de bloed-hersenbarrière kan daarvoor en voor de ontwikkeling van medicijnen een heel belangrijke barrière zijn. Het is dus een belangrijke overweging voor farmaceutische bedrijven wanneer ze een medicijn ontwikkelen. Ze moeten nadenken: richten we ons op het immuunsysteem in de periferie of in de hersenen? En als we ons erop richten in de periferie, is er dan nog wat activiteit in de hersenen waar we ons niet op richten? En dingen zoals dat.

Dr. GG deFiebre: [22:19] Geweldig, bedankt. En dan, Dr. Bilodeau, om daaraan toe te voegen, welke rol denken we dat moleculaire nabootsing speelt bij deze aandoeningen?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [22:29] Anastasia heeft het vrij goed verwoord. Ik denk dat auto-immuniteit fundamenteel een mislukking van tolerantie vertegenwoordigt bij het herkennen van het zelf als vreemd. Een van de manieren waarop dat kan gebeuren, is via iets dat moleculaire mimiek wordt genoemd. Het concept van moleculaire nabootsing is dat iemands immuunsysteem een ​​bedreiging tegenkomt, of dat nu een ziekteverwekker of een kankercel is. Maar behalve op die dreiging reageren, gaat het ook reageren tegen eiwitten in iemands eigen lichaam die lijken op die van de ziekteverwekker of de kankercellen. En daarbij is het eigenlijk een van de mechanismen die kunnen leiden tot auto-immuniteit. Een goed voorbeeld hiervan is multiple sclerose omdat er onlangs een grote studie was die veel erkenning kreeg in de media en het Epstein-Barr-virus in verband bracht met multiple sclerose. En een van de mechanismen die hier een rol kunnen spelen, is moleculaire nabootsing. We weten dus dat de meeste mensen op een bepaald moment in hun leven met EBV zijn geïnfecteerd, het is waarschijnlijk een van de meest alomtegenwoordige virussen die in omloop zijn. Maar we weten dat bij sommige mensen het immuunsysteem ten onrechte denkt dat de eiwitten in de hersenen EBV-eiwitten zijn en daardoor oligodendrocyten, de myeline-producerende cellen, gaan aanvallen. Dat is een hypothese die nog niet bewezen is, maar dat is een van de manieren waarop een virus een infectie kan veroorzaken.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [23:58] We weten ook dat zaken als myelitis transversa, MOG-antilichaamziekte en ADEM, deze ziekten kunnen optreden na een infectie. Het wordt al tientallen jaren erkend en een van de manieren waarop een infectie een neuro-inflammatoire aandoening kan veroorzaken, is moleculaire nabootsing. En vaak kunnen de symptomen van de daadwerkelijke infectie mild zijn, het kan gewoon een verkoudheid zijn, maar een paar weken later kunnen mensen neurologische symptomen ontwikkelen. En wat we denken dat er op de achtergrond gebeurt, is dat de immuuncellen, het immuunsysteem, adequaat reageert tegen het virus, maar daarbij ook immuuncellen genereert die eiwitten herkennen in de hersenen en in het ruggenmerg en die eiwitten, de reden waarom het die genereert, is omdat ze op het virus lijken. Het immuunsysteem wordt dus misleid om het zenuwstelsel aan te vallen terwijl het probeert het virus te bestrijden. En de reden waarom het wordt misleid, is omdat die eiwitten eigenlijk verrassend veel op elkaar kunnen lijken. Een ander enigszins verwant concept is dat wanneer het immuunsysteem een ​​ziekteverwekker, dus een infectie, aanvalt, dit veel omstandersschade kan aanrichten. Dus als u bijvoorbeeld een longinfectie heeft, kan er nogal wat ontsteking zijn rond het gebied van de long dat is geïnfecteerd en door die schade kunnen sommige eiwitten vrijkomen waar het immuunsysteem niet aan gewend is.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [25:22] Dus deze eiwitten zien er nu opeens vreemd uit voor het immuunsysteem, ook al is het een lichaamseigen eiwit, het immuunsysteem denkt dat het gevaarlijk is. Het denkt dat het zichzelf niet is en begint die eiwitten aan te vallen. Dus dat is een ander mechanisme dat enigszins gerelateerd is aan moleculaire nabootsing dat auto-immuniteit kan veroorzaken. En tot nu toe hebben we het gehad over infecties, maar hetzelfde kan ook gelden voor kankercellen. Paraneoplastische neurologische aandoeningen zijn in feite ontstekingsziekten die worden veroorzaakt door een afwijkende immuunrespons tegen kankercellen. Dus sommige eiwitten kunnen bijvoorbeeld tot expressie komen in eierstokkanker, en ze kunnen vergelijkbaar zijn met eiwitten die tot expressie worden gebracht in het cerebellum, de achterkant van de hersenen die de balans regelt. Door moleculaire nabootsing kunnen patiënten hun eigen kleine hersenen aanvallen in plaats van alleen de kankercellen aan te vallen. En dus vormen al deze mechanismen, moleculaire nabootsing, schade door omstanders, samen auto-immuniteit. Maar het gebeurt niet bij iedereen. De meeste mensen die een virale infectie of kanker krijgen, ontwikkelen geen auto-immuunziekten en dat komt omdat we tolerantiemechanismen hebben, wat een heel belangrijk concept is waar we het zo over zullen hebben.

Dr. GG deFiebre: [26:40] Geweldig. Hartelijk bedankt. En dan Dr. Vishnevetsky, wat is de relatie, je hebt hier een beetje over gesproken, maar tussen B-cellen en MOG en aquaporine-4 of AQP-4?

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [26:52] Ja, dus B-cellen zijn echt de onruststokers van het immuunsysteem voor MOG en aquaporine-4-gerelateerde ziekten. Het zijn dus witte bloedcellen die antilichamen maken en als we zeggen dat iemand MOG-antilichaamziekte of aquaporine-4-positieve NMOSD heeft, bedoelen we dat we antilichamen tegen MOG of aquaporine-4 hebben gevonden die er niet zouden moeten zijn. Dus de B-cellen hebben een fout gemaakt. Dus MOG en aquaporine-4 zijn, zoals ik al zei, van nature aanwezig in het lichaam. En wanneer antilichamen zich per ongeluk op een van deze antilichamen richten, kunnen ze schade aanrichten. Dus voor MOG kunnen ze schade aan myeline veroorzaken. Interessant is dat MOG-antilichaam lange tijd werd gebruikt om in wezen een model van multiple sclerose te maken, omdat multiple sclerose ook wordt veroorzaakt door schade aan myeline. Later bleek echter dat er een heel soort aanvullende ziekte MOG-antilichaamziekte is die meer specifiek verband houdt met dit specifieke glycoproteïne dat zowel op myeline als op sommige oligodendrocyten wordt aangetroffen. Met aquaporine-4 is dit een waterkanaal, het is aanwezig in astrocyten, zoals ik al zei, het is een heel belangrijk onderdeel van de bloed-hersenbarrière.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [28:16] Dat verklaart eigenlijk enkele van de bevindingen die we zien als we een foto maken als we een MRI krijgen van mensen met NMOSD en aquaporine-4. We zien veel schade rond gebieden dichtbij waar hersenvocht stroomt, rond gebieden waar water stroomt, voornamelijk omdat we deze waterkanalen daar het meest zien. In beide gevallen zijn het opnieuw de B-cellen die deze antilichamen maken die de schade veroorzaken. Maar ik wil een voorbehoud maken bij wat ik zei over de B-cellen die antilichamen maken die de schade veroorzaken. Dus bij aquaporine-4-gerelateerde ziekten voelen we ons erg op ons gemak met het feit dat het antilichaam zelf een groot deel is, niet het enige deel maar een groot deel van wat schade aan het zenuwstelsel veroorzaakt. Verwijder in wezen het antilichaam of verwijder de cellen die het antilichaam maken, de B-cellen, en u kunt helpen de ziekte kwijt te raken.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [29:14] Dat is het idee van medicijnen zoals rituximab, dat zich richt op een B-celmarker of inebilizumab, dat zich richt op een andere B-celmarker. Beide verwijderen B-cellen en op die manier kom je in wezen af ​​van het maken van deze antilichamen die problemen veroorzaken. Er is echter ook een idee van iets dat een niet-pathogeen antilichaam wordt genoemd. In wezen zou dat betekenen dat het antilichaam een ​​marker is van een ziekteproces dat aan de gang is, maar het is op zichzelf niet noodzakelijkerwijs een belangrijk onderdeel van hoe het zenuwstelsel wordt beschadigd. Soms, wanneer er schade is aan het zenuwstelsel en vernietiging van delen van het zenuwstelsel, worden die vernietigde delen herkend door het zenuwstelsel en kunnen antilichamen worden gegenereerd. Dus voor MOG-antilichaamziekte is er eigenlijk een behoorlijk actief debat over de mate waarin het MOG-antilichaam zelf de schade veroorzaakt versus of het voor een klein deel de schade veroorzaakt en er zijn nog veel andere processen aan de gang. En dat is dus nog steeds een gebied van actief onderzoek. Zou ook een deel van de verklaring kunnen zijn waarom B-celtherapie indrukwekkender effectief is bij aquaporine-4-gerelateerde NMOSD dan bij MOG-antilichaamziekte.

Dr. GG deFiebre: [30:30] Geweldig, bedankt. En dus hebben we het een beetje gehad over schade die via het immuunsysteem wordt aangericht aan delen van het centrale zenuwstelsel. Een vraag die we veel krijgen is: is er een natuurlijk herstel van het immuunsysteem na een blessure? Dus, nadat iemand is gediagnosticeerd met een van deze aandoeningen, is er dan een natuurlijk herstelproces van het immuunsysteem nadat deze schade is aangericht? Dr. Bilodeau, zou u die vraag willen beantwoorden?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [31:00] Zeker. Het immuunsysteem kan zichzelf dus gemakkelijk regenereren en de immuuncellen zijn erg goed in snel repliceren, dat is essentieel voor hun functie. Ik denk dat een gerelateerde vraag is of er een natuurlijk herstel van het zenuwstelsel is na een blessure en dat die een beetje moeilijker is. Het snelle antwoord is dus nee. En het lange antwoord is een beetje ingewikkelder. Klassiek weten we dat het perifere zenuwstelsel zichzelf kan regenereren. Het perifere zenuwstelsel verwijst naar perifere zenuwen en zenuwwortels, in wezen dingen die zich buiten de hersenen en het ruggenmerg bevinden. We weten dus dat als je een zenuw afsnijdt, deze na verloop van tijd weer aangroeit. Het zal lang duren, maar uiteindelijk zal het terug groeien. Historisch gezien hebben we gezegd dat het centrale zenuwstelsel zichzelf niet kan regenereren, dat het zichzelf niet kan herstellen. De realiteit is een beetje ingewikkelder dan dat. Natuurlijk, als een neuron sterft, is het waar dat het niet terug kan groeien. Er is geen manier om nieuwe neuronen in de hersenen te maken. Er is op dit moment nogal wat opwindend onderzoek bezig om te begrijpen waarom dat zo is, waarom een ​​neuron in de hersenen zichzelf niet kan regenereren, maar perifere zenuwen wel. En veel groepen proberen daar verandering in te brengen door de toestand van het perifere zenuwstelsel in de hersenen na te bootsen en te kijken of ze herstel kunnen stimuleren. Maar het is nog steeds fundamenteel waar dat als je een neuron doodt, het neuron niet terug zal groeien.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [32:27] Evenzo, als je oligodendrocyten doodt, de cellen die myeline maken, wat de signalen tussen neuronen helpt versnellen, zal er een littekenweefsel ontstaan. Maar ik denk dat het een beetje reductionistisch is om te denken dat letsel aan het centrale zenuwstelsel alleen maar gaat over het afsterven van neuronen en oligodendrocyten. Er is nogal wat meer aan de hand. Allereerst zijn er een heleboel andere cellen in de hersenen. Anastasia had het over zaken als astrocyten, die een steiger vormen in de hersenen en deel uitmaken van de bloed-hersenbarrière. Er zijn ook cellen die microglia worden genoemd, dit zijn gespecialiseerde immuuncellen in de hersenen die als functie hebben om puin op te ruimen. En al deze cellen kunnen tot op zekere hoogte worden aangetast als er een ontsteking in de hersenen is en een deel daarvan is omkeerbaar. We weten bijvoorbeeld dat oligodendrocyten uiteindelijk kunnen teruggroeien als ze niet blijvend beschadigd raken. We weten ook dat zaken als zwelling in de hersenen en in het ruggenmerg, die veel symptomen kunnen veroorzaken en zaken als ADEM en NMO en MOG en eigenlijk de meeste neuro-inflammatoire aandoeningen.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [33:31] Wij weten dat die zwelling grotendeels omkeerbaar is. In feite zijn steroïden, die in wezen voor al deze aandoeningen worden gebruikt, bijzonder goed in het wegwerken van zwelling en daarom kunnen mensen zich vrij snel beter voelen nadat we met steroïden zijn begonnen. Een ander belangrijk concept is plasticiteit. Dus zelfs als er onomkeerbare schade aan neuronen en oligodendrocyten is, zijn de hersenen eigenlijk best goed in het herschikken van neurale netwerken en het proberen manieren te vinden om de verwonding te omzeilen. Dat is een van de redenen waarom revalidatie zo goed werkt na neurologisch letsel. Ze hebben studies gedaan en ze hebben aangetoond dat er structurele veranderingen in de hersenen optreden nadat patiënten door de ontwenningskliniek gaan en dat kunnen we ons voorstellen met behulp van geavanceerde MRI-technieken. Deze aanpassingen zijn een van de redenen waarom patiënten met neuro-inflammatoire aandoeningen hun symptomen kunnen verergeren als ze ziek zijn. Met andere woorden, hun hersenen hebben zich aangepast aan de verwonding, maar als je de stress van een infectie toevoegt, is het niet langer in staat om te compenseren en kunnen sommige van de oude symptomen terugkomen. Dat is iets dat we in de neurologie recrudescentie noemen en het is iets anders dan een terugval die wordt veroorzaakt door een nieuwe ontsteking in de hersenen of in het ruggenmerg. De vraag hoe het herstel van het centrale zenuwstelsel kan worden bevorderd, is waarschijnlijk een van de meest actieve onderzoeksgebieden en een van de grootste onvervulde behoeften in de neuroimmunologie.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [34:58] Om een ​​klein beetje toe te voegen aan wat Phil, Dr. Bilodeau, zei, recrudescentie is iets dat we heel vaak zien in de neuroimmunologie en de neurobiologische kliniek. Maar het is ook iets dat we kunnen zien bij andere soorten verwondingen, de beroertes, maar bijvoorbeeld bij onze MS- of NMOSD-patiënten zien we ook vaak dat wanneer iemand griep heeft of iemand een urineweginfectie heeft, ze misschien symptomen hebben die andere mensen zouden nooit echt hebben. Ze hebben verergerende gevoelloosheid of tintelingen. Ze hebben echt, echt diepe vermoeidheid of ze hebben een verergerende zwakte. Sommige mensen ervoeren, na het vaccin, na het COVID-vaccin, enkele van die symptomen en werden erg nerveus over een nieuwe terugval. Wat we zagen was dat mensen niet echt nieuwe terugvallen ervoeren, maar alleen de stress van het in wezen hebben van een immuunrespons, dat is echt het doel van het vaccin, was genoeg om de compensatieroutes waar Dr. Bilodeau het over had enigszins te overbelasten. Het is dus een heel nuttige manier om te begrijpen wat er met het lichaam gebeurt en waarom, hoewel sommige van die parallelle paden het lijken alsof het lichaam zichzelf volledig herstelt onder stress, we zien dat dat niet helemaal het geval is.

Dr. GG deFiebre: [36:17] Bedankt voor die toevoeging. Dr. Bilodeau had het bijvoorbeeld over steroïden. Als iemand een recent begin heeft of een echte terugval ervaart, dus niet alleen een verergering van de symptomen maar een daadwerkelijke nieuwe ontstekingsaanval, kunnen ze acute behandelingen zoals steroïden krijgen. En hoe werken deze immunologisch, dr. Vishnevetsky?

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [36:40] Ja. Dus je zou denken dat als iemand die deze acute behandelingen de hele tijd voorschrijft, ik hier een heel snel en gemakkelijk antwoord op heb. En als ik het heb over acute behandelingen, dan zijn degene die volgens mij echt het belangrijkst zijn voor neuroimmunologie glucocorticoïden of steroïden en IVIG en plasma-uitwisseling of ook wel therapeutische plasmaferese genoemd. En hoewel ik het gevoel heb dat ik een heel goed antwoord op de tong heb voor hoe veel van onze chronische immunotherapieën werken, is de waarheid dat ze voor onze acute therapieën zo multifactorieel zijn, en ze zijn zo rommelig in de manier waarop ze werk dat er nog steeds discussie is. Hoewel de meeste van deze medicijnen eigenlijk - of de meeste van deze therapieën zijn eigenlijk heel, heel oud en dateren van vóór onze nieuwere therapieën, is er nog steeds discussie over hoe ze werken en hoe ze werken voor verschillende ziekten. Ze doen waarschijnlijk net iets andere dingen, of we ze nu behandelen voor MS – ze gebruiken voor MS of NMOSD of zoiets als reumatoïde artritis of lupus. Maar ik zal mijn best doen. Dus, steroïden, het type steroïde dat we echt gebruiken, er zijn verschillende categorieën - er zijn mineralocorticoïden, glucocorticoïden - we gebruiken echt glucocorticoïden in neuroimmunologie en de medicijnen die we geven zijn in feite imitaties van glucocorticoïde hormonen die ons lichaam van nature produceert.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [38:14] Al tientallen jaren zijn dit enkele van de meest voorgeschreven medicijnen die immunomodulerend zijn, dus het immuunsysteem moduleren of veranderen, en niet – gedeeltelijk ook immunosuppressief. En de manier waarop glucocorticoïden doorgaans werken, is dat het glucocorticoïde hormoon zich bindt aan de glucocorticoïdenreceptor. Dus zonder het glucocorticoïde hormoon is de glucocorticoïde receptor totaal inactief. Maar de glucocorticoïdreceptor signaleert informatie wanneer deze via een aantal routes wordt geactiveerd om de gentranscriptie daadwerkelijk te veranderen. Het verandert dus welke genen in een individuele cel worden getranscribeerd en omgezet in eiwitten. Het doet dat - steroïden reguleren in wezen de transcriptie van genen in een heleboel - vrijwel al onze verschillende cellen en ze reguleren het anders in veel verschillende cellen. Maar het algemene effect van activering van glucocorticoïden is dat het de activering van het immuunsysteem verstoort. Het verstoort dus de differentiatie of rijping van verschillende soorten T-cellen. We hadden het over T-cellen, een soort lymfocyten van het type witte bloedcellen.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [39:46] Dus het verstoort de onderverdeling in die verschillende soorten. Het onderdrukt ook de activering van pro-inflammatoire cytokines. We hadden het over cytokines, IL-6, dat soort dingen. Het onderdrukt ook de cytokine-activering. Het kan ook leiden tot vernietiging, zelfvernietiging of apoptose van verschillende soorten witte bloedcellen en verschillende soorten immuuncellen. Er is dus echt een grote verscheidenheid aan verschillende manieren waarop glucocorticoïden hun effect kunnen mediëren. Het zijn heel, heel smerige drugs. Ze hebben veel off-target effecten, daarom gebruiken we ze niet graag op de lange termijn. Maar ze zijn ook erg goed omdat ze zo vies zijn, want als we nog niet weten wat er aan de hand is, als we bijvoorbeeld geen diagnose hebben gesteld, als we gewoon het immuunsysteem willen raken en het onderdrukken ongeacht de oorzaak, ongeacht of we het onderliggende immuunsysteem begrijpen, glucocorticoïden zijn echt geweldig en kunnen vaak werken voor alle – vele van de verschillende aandoeningen waar we het over hebben.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [40:59] Dus dat zijn glucocorticoïden of steroïden. Een andere behoorlijk gecompliceerde acute therapie is IVIG, wat een beetje nieuwer is, ook een beetje duurder, wat een probleem kan zijn. Maar IVIG staat voor intraveneus immunoglobuline. Immunoglobulinen zijn dus eigenlijk een andere naam voor antilichamen. Er zijn veel verschillende soorten immunoglobulinen die verschillende letters hebben - IGA, IGM, IGE, IGG. En slechts één ding om op te merken, IVIG betekent dat het IV is, u kunt ook subcutaan immunoglobuline krijgen. Dan heet het eigenlijk SCIG. En dus is IVIG een samengevoegd preparaat van normale menselijke immunoglobulinen, verkregen van enkele duizenden gezonde donoren. En IVIG heeft, net als glucocorticoïden, veel verschillende effecten. Een van de dingen die het doet, is dat het in wisselwerking staat met de complementcascade, en het voorkomt de vorming van het membraanaanvalcomplex en op die manier voorkomt het complement-gemedieerde celdood en weefselbeschadiging. Dat is een van de manieren waarop het werkt. IVIG eindigt ook met zogenaamde anti-idiotypische antilichamen, die in feite een type antilichaam zijn dat zich richt op en bindt en auto-antilichamen neutraliseert. Dus IVIG, de antilichamen die we je geven, kunnen uitgaan en antilichamen binden zoals anti-MOG-antilichamen of anti-aquaporine-4-antilichamen of andere antilichamen waarvan we niet eens weten dat ze er zijn, maar die schade veroorzaken.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [42:44] Dus het kan die antilichamen neutraliseren, dat is een andere manier waarop het kan werken. Het kan ook gewoon extra cytokines en complementgerelateerde eiwitten neutraliseren en op die manier ontstekingen verminderen. Dus bovendien kan het de activering van extra cellen zoals monocyten en macrofagen remmen, en het kan ook potentieel toxisch zijn voor neutrofielen of eosinofielen. Dus duwt je over het algemeen een beetje weg van een pro-inflammatoire omgeving naar een ontstekingsremmende omgeving. Ik denk dat IVIG nogal niet-intuïtief is, omdat we IVIG ook geven aan mensen met immunodeficiënties, die meer immuunsysteem nodig hebben en meer immuunbescherming nodig hebben. Dus ik denk dat dit echt onderstreept hoe gecompliceerd het werkingsmechanisme van IVIG is. Er zijn nogal wat medicijnen die worden ontwikkeld om te proberen bepaalde aspecten van het werkingsmechanisme van IVIG na te bootsen om te zien of het sommige van de off-target effecten kan verminderen, om het specifieker te maken. Dus dat is een soort actief onderzoeksgebied.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [44:01] En tot slot, de laatste acute therapie waar ik het over wilde hebben is plasma-uitwisseling. Plasma-uitwisseling is een beetje eenvoudiger. In wezen wordt het bloedplasma van een patiënt verwijderd en geeft u ter vervanging extra bloedproducten. Het verwijderde plasma wordt in wezen weggegooid, je raakt het kwijt. Dat plasma had waarschijnlijk veel auto-antilichamen en je vervangt het door donorplasma. Een van de voordelen van plasma-uitwisseling is dat ziekteverwekkende auto-antilichamen heel, heel snel uit de bloedsomloop kunnen worden verwijderd. Maar het is belangrijk om te weten dat plasma-uitwisseling op zichzelf geen enkele onderliggende neuro-immunologische aandoening zal oplossen, omdat de productie van de auto-antilichamen door B-cellen zal doorgaan. Je verwijdert gewoon de auto-antilichamen; je verwijdert er niet al je B-cellen mee. Je moet dus iets anders gebruiken om de B-cellen aan te vallen en de productie van nieuwe antilichamen te stoppen. Maar ondertussen kan plasma-uitwisseling die antilichamen heel snel kwijtraken. Het is een beetje moeilijker te regelen en het heeft een aantal andere bijwerkingen. Je hebt een grote katheter nodig om het toe te dienen. Het wordt dus minder vaak gebruikt dan zaken als steroïden.

Dr. GG deFiebre: [45:27] Geweldig. Bedankt. En dus, naast die acute behandelingen, zoals u zei, steroïden, IVIG en plasma-uitwisseling, kunt u iets vertellen over de goedgekeurde therapieën of therapieën in het algemeen voor NMOSD en hoe ze immunologisch werken?

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [45:43] Ja, absoluut. Dit is een beetje de makkelijke die je me erin luisde. Alle nieuwe therapieën voor NMOSD zijn gebaseerd op een heel elegante immunologie en een soort basiswetenschap die de weg heeft geëffend voor de ontwikkeling van deze medicijnen en we weten precies wat ze doen en hoe. Ik zal beginnen met de therapieën voor het afbreken van de B-cellen. Dus inebilizumab, Uplizna is een nieuw monoklonaal antilichaam. Wat dat in wezen betekent, is dat het een antilichaam is dat is ontwikkeld - afgezien van hoe deze monoklonale antilichamen zelfs door een bedrijf worden gemaakt, in wezen kun je cellen hebben die instructies krijgen om dit soort antilichamen te maken. En je hebt deze enorme reactoren vol met cellen die deze antilichamen maken en monoklonaal betekent gewoon dat ze van één type klonale cellen zijn. Dus je hebt deze antilichamen die je als een infuus zou krijgen en ze richten zich op CD19, een celoppervlaktemarker op B-cellen. Ik heb het niet gehad over de verschillende stadia van rijping van B-cellen, maar er zijn veel verschillende stadia en inebilizumab is een van de stadia die zich richt op B-cellen in bijna alle stadia van volwassenheid. Echt belangrijk, het richt zich op plasmacellen, dat soort laatste B-cellen die antilichamen maken en dus richt het zich op hen en vernietigt ze.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [47:24] Dus wanneer iemand is behandeld met inebilizumab, hebben ze iets dat we B-celonderdrukking noemen, of we hopen dat ze B-celonderdrukking zijn, want dat is echt hoe het medicijn werkt, het is door ervoor te zorgen dat iemand B-celonderdrukking wordt . De rest van je immuunsysteem, het hele aangeboren immuunsysteem werkt nog steeds. Dus veel van, je richt je op bacteriën, parasieten, veel van deze verschillende dingen werken nog steeds. Je T-cellen werken nog steeds, maar je B-cellen zijn echt verminderd. Rituximab is echt vergelijkbaar. Het richt zich op een CD20, de CD20-marker ook op B-cellen. Het zit op iets andere B-cellen dan inebilizumab, daarom zijn ze een beetje anders, maar echt heel erg vergelijkbaar. Dit zijn beide medicijnen die B-cellen onderdrukken, waardoor B-cellen uitgeput raken en zo werken ze. Ocrevus of ocrelizumab gebruikt voor MS, ook ofatumumab of Kesimpta gebruikt voor MS, lijken op elkaar omdat ze zich richten op B-cellen voor vernietiging. Verderop, eculizumab of Soliris is een medicijn dat zich richt op het complementsysteem.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [48:43] De eerste complementremmer, geloof ik, die werd gebruikt in... die überhaupt op de markt kwam, was aanvankelijk niet ontwikkeld voor NMOSD. Het werd ontwikkeld voor paroxismale nachtelijke hemoglobinurie en werd vervolgens hergebruikt voor zowel NMOSD als myasthenia gravis, een andere zeldzame neuro-immuunziekte. Dus om terug te gaan naar een van de eerdere vragen, ik had gezegd dat complementaire eiwitten, deze kleine eiwitten die door de lever worden gemaakt en die gewoon niet actief in de bloedbaan circuleren, door een reeks delingen of splitsingen gaan die ertoe leiden dat ze soort actief zijn. Dus eculizumab blokkeert de deling van een van de complementeiwitten, C5 vijf in – en gewoonlijk splitst het zich in C5a en C5b wanneer het zich deelt. Dus C5a is gewoon een meer algemene pro-inflammatoire anafylatoxine. En C5b vormt vervolgens het membraanaanvalcomplex. Dus wanneer eculizumab C5 blokkeert om te delen of om gedeeld te worden door het te binden, stopt het echt het complementsysteem daar. Ravulizumab is ook in ontwikkeling voor NMOSD en is een langerwerkende C5-blokker.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [50:10] Zo erg, erg vergelijkbaar, eculizumab en binnenkort waarschijnlijk op de markt voor NMOSD ravulizumab. En dan is het laatste soort groot medicijn dat is goedgekeurd voor NMOSD een beetje lastiger om te beschrijven hoe het - precies waar in NMOSD het zich op richt. Maar dat is satralizumab, dat Dr. Bilodeau ook noemde. Het is dus net als de andere een monoklonaal antilichaam en het richt zich op een cytokinereceptor. Interleukine-6 ​​is dus een cytokine en er is een interleukine-6-receptor en dat is het doelwit van satralizumab. En IL-6 is een echt krachtige pro-inflammatoire cytokine. We vinden zelfs dat het verhoogd is in de cerebrospinale vloeistof van patiënten met een NMOSD, en het stimuleert de activering van het immuunsysteem via zowel B- als T-celmechanismen. Dus zowel humorale immuniteit als celgemedieerde immuniteit. En dus, door de interleukine-6-receptor te binden, stopt het echt de activiteit van IL-6. Tocilizumab, dat in wezen verwant is, is een soortgelijk medicijn, blokkeert ook de binding tussen de IL-6-receptor en IL-6 en voorkomt activering van het complex. Maar we hebben de neiging satralizumab vaker te gebruiken omdat er een soort speciale proef is voor een NMOSD, maar er is ook naar tocilizumab gekeken.

Dr. GG deFiebre: [51:39] Oké, heel erg bedankt. En dan dr. Bilodeau, u sprak eerder over tolerantie. Zou je willen omschrijven wat tolerantie is?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [51:51] Zeker, ja. Tolerantie is waarschijnlijk een van mijn favoriete onderwerpen. Dus ja, ik denk dat ik er iets eerder op heb gezinspeeld, maar auto-immuniteit heeft in wezen twee fundamentele vereisten. De eerste is dat je autoreactieve T-cellen of B-cellen moet genereren, eigenlijk autoreactieve immuuncellen. En de tweede is dat je een gebrek aan tolerantie moet hebben. In het voorbeeld dat ik eerder noemde, is het niet voldoende om simpelweg immuuncellen te genereren die reageren op zowel de BBB als het centrale zenuwstelsel. Als dat zo was, zou in wezen iedereen die BBB krijgt mogelijk multiple sclerose ontwikkelen, wat duidelijk niet het geval is. Er moet ook een gebrek aan tolerantie zijn. En tolerantie betekent dat je immuunsysteem niet tegen je eigen lichaam reageert. Het reageert niet tegen zichzelf. Het eerste tolerantiemechanisme vindt zeer vroeg in het leven plaats in de thymus en het beenmerg, in het stadium waarin immuuncellen voor het eerst worden gegenereerd.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [52:47] Dus B- en T-cellen worden willekeurig gegenereerd en bij toeval zullen sommigen van hen tegen zichzelf reageren. Er zijn mechanismen aanwezig in de thymus om die immuuncellen te elimineren die tegen zichzelf reageren. Wat er in wezen gebeurt, is dat je deze scavenger-cellen hebt die al deze zelf-antigenen presenteren, dus deze eigen eiwitten en die het immuunsysteem vertellen dat het niet de bedoeling is dat je daarop reageert. En als een cel reageert als een van die celantigenen, sterft hij. En er is eigenlijk een ziekte die auto-immuunpolyendocrinopathiesyndroom wordt genoemd, type één dat wordt veroorzaakt door het falen van de centrale tolerantie. En patiënten krijgen deze zeer dramatische wijdverspreide auto-immuniteit al heel vroeg in hun leven. Maar we weten dat centrale tolerantie niet perfect is en dat sommige autoreactieve immuuncellen zullen ontsnappen. We weten zelfs dat ongeveer 30% van de cellen die aan de thymus ontsnappen, het potentieel hebben om tegen iemands eigen lichaam te reageren. En daar is perifere tolerantie voor. Perifere tolerantie treedt op nadat B- en T-cellen in de circulatie zijn gekomen. En het is afhankelijk van een type cel waarover we het eerder hebben gehad, kortweg regulerende T-cellen genoemd. Regulerende T-cellen werken in wezen rechtstreeks samen met autoreactieve immuuncellen en schakelen ze uit, en dat doen ze via een aantal verschillende mechanismen.

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [54:05] Maar de balans tussen eliminatie en tolerantie is zeer delicaat. Dus te weinig tolerantie kan leiden tot auto-immuniteit, maar te veel tolerantie kan leiden tot zaken als kanker of een ineffectieve reactie op infectie. En veel van de immunotherapie die we gebruiken voor kanker en in feite zelfs voor auto-immuunziekten probeert die balans te verschuiven van tolerantie of in het geval van kanker, weg van tolerantie en naar eliminatie en in het geval van auto-immuniteit, weg van eliminatie. en op weg naar tolerantie. Een van de gevolgen daarvan is dat bijvoorbeeld kankerpatiënten die immuuntherapie ondergaan, allerlei auto-immuuncomplicaties kunnen krijgen en dat is een heel goed voorbeeld van hoe belangrijk tolerantie is. Een van de nieuwere therapeutische benaderingen in de neuroimmunologie is om te werken aan het induceren van tolerantie. Met andere woorden, in plaats van te proberen de immuuncellen die de schade aanrichten te verwijderen, kunnen we proberen het immuunsysteem te leren stoppen met het aanvallen van het zenuwstelsel en weer tolerant te worden. Met andere woorden, om die balans tussen eliminatie en tolerantie te herstellen.

Dr. GG deFiebre: [55:13] Geweldig. Ontzettend bedankt. En heel erg bedankt voor dat echt uitgebreide overzicht en ik denk dat het ook gemakkelijk te begrijpen overzicht is van het immuunsysteem en hoe het zich verhoudt tot deze aandoeningen. Voordat we eindigen, wil ik gewoon zien of je nog iets anders wilt toevoegen over het onderwerp of aankomend onderzoek of iets dergelijks waarvan je denkt dat het belangrijk is om te vermelden. Dr. Vishnevetsky.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [55:37] Ik denk dat als ik afstap op wat Dr. Bilodeau zei, het immuunsysteem eigenlijk helemaal draait om balans en veel verschillende – veel onderlinge verbanden en veel verschillende interacties tussen verschillende aspecten van het immuunsysteem. Ik denk dat elke keer dat we proberen les te geven of te leren over het immuunsysteem, we een heleboel vereenvoudigingen moeten maken, omdat je anders eindigt met een van die diagrammen met pijlen die in elke richting wijzen. Maar ik denk dat het belangrijk is om in gedachten te houden dat zelfs als je een concept hebt van humorale immuniteit los van celgemedieerde immuniteit en dat soort dingen, er veel interacties zijn tussen al deze verschillende systemen en ook veel redundantie. , wat leidt tot enkele van de minder intuïtieve effecten van immunotherapie en veel hiervan. Dus voor mij was het bijvoorbeeld echt verrassend om te bedenken dat je in wezen iemands B-cellen zou kunnen onderdrukken en dat ze niet ongelooflijk ziek zouden worden.

Dr. Anastasia Vishnevetsky: [56:47] En ik denk dat we lange tijd veel minder geneigd waren om B-celtherapie voor te schrijven, omdat we het beschouwden als iets dat echt gevaarlijk is en mensen in gevaar brengt voor echt significante infecties. En hoewel er bepaalde infecties zijn waarvoor je een beetje meer risico loopt met B-cellen, is de mate van infectie die we hadden verwacht niet uitgekomen en dat onderstreept gewoon hoeveel verschillende faalveilige methoden we hebben in het immuunsysteem en het gaat er eigenlijk alleen om dat evenwicht te behouden. En het zou me niet verbazen als veel van onze opvattingen over sommige van deze neuro-immunologische ziekten in de toekomst veranderen of als er nieuwe ziekten uitkomen en waarover we het hebben in de komende vijf of tien jaar dat we bezig zijn. allemaal debatteren over de nomenclatuur van omdat we net ontdekken dat ze bestaan. Het is dus absoluut een nieuw - een zeer snel evoluerend veld, waarvan ik denk dat het goed is voor patiënten. Er zijn veel mogelijkheden om betrokken te raken bij onderzoek en er is ook een grote kans dat onderzoek rechtstreeks van invloed op u zal zijn. En daar laat ik het dus bij.

Dr. GG deFiebre: [57:57] Geweldig. Bedankt. En Dr. Bilodeau, nog iets toe te voegen?

Dr Philippe-Antoine Bilodeau: [58:01] Ja, ik ga gewoon uit van waar Dr. Vishnevetsky het eerder over had en nu denk ik dat het de moeite waard is om te benadrukken hoe revolutionair de ontdekking van aquaporine-4 was. Voordien werden veel van deze patiënten bestempeld als multiple sclerose omdat we niet beter wisten. Ze hadden een ziekte die op MS leek, maar op de een of andere manier reageerden ze gewoon niet op MS-behandeling. En in de tijdsspanne van in wezen slechts 10 jaar, wat in de onderzoekswereld vrij kort is, dus in de tijdsspanne van 10 jaar tussen het moment waarop aquaporine-4 werd ontdekt in 2004 in de Mayo Clinic en nu, hebben we echt precies uitgewerkt wat gebeurt er vanaf het genereren van het antilichaam tot de celdood in de hersenen. En we hebben drie behandelingen ontwikkeld die daar direct invloed op hebben. En ik denk dat het een buitengewoon succesvol en een voorbeeld is van wat neuroimmunologisch onderzoek in de toekomst zou moeten doen, denk ik. En ik denk dat veel van onze inspanningen in de toekomst gericht moeten zijn op het vinden van meer specifieke biomarkers, op het vinden van meer autoreactieve – of auto-antilichamen, want als we dat eenmaal doen, kunnen we de ziekte beter karakteriseren en alleen door een betere karakterisering van de ziekte. ziekte kunnen we specifieke behandelingen krijgen en uiteindelijk patiënten helpen.

Dr. GG deFiebre: [59:26] Geweldig. Nou, heel erg bedankt allebei. Ik waardeer het enorm dat je vandaag de tijd hebt genomen om met me te praten over dit belangrijke onderwerp, dus bedankt.