简介： [00:00:00] NMOSD 基础知识是一个由 10 部分组成的教育播客系列，旨在分享有关视神经脊髓炎谱系障碍或 NMOSD 的知识，NMOSD 是一种罕见的复发性自身免疫性疾病，优先引起视神经和脊髓炎症。 NMOSD 播客系列的 ABC 由 SRNA、Siegel 罕见神经免疫协会与 NMO Sumaira 基金会、Connor B. Judge 基金会和 Guthy-Jackson 慈善基金会合作主办。 这个教育系列是通过 VielaBio 的患者教育补助金实现的。

GG deFiebre： [00:00:59] 大家好，欢迎收看 NMOSD 播客系列的基础知识。 今天的播客标题为“选择长期治疗方案”。 我叫 GG deFiebre，来自 Siegel Rare 神经免疫协会。 Benjamin Greenberg 博士、Brian Weinshenker 博士和 Stacey Clardy 博士加入了今天的播客。

[00:01:22] Benjamin Greenberg 博士在约翰霍普金斯大学获得文学学士学位，在马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯公共卫生学院获得分子微生物学和免疫学硕士学位。 他在约翰霍普金斯医院完成了神经病学住院医师培训，然后加入了神经免疫学系。 2009 年 XNUMX 月，他被德克萨斯大学西南医学中心聘为教员，被任命为多发性硬化症项目的副主任和新的横贯性脊髓炎和视神经脊髓炎项目的主任。

[00:01:58] 格林伯格博士是国际公认的中枢神经系统罕见自身免疫性疾病专家。 他的研究兴趣包括横贯性脊髓炎、视神经脊髓炎、脑炎、多发性硬化症和中枢神经系统感染的诊断和治疗。 他目前担任神经科学临床研究中心主任，是 Cain Denius 基金会的学者。

[00:02:23] Brian Weinshenker 博士是明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的神经病学教授和顾问。 Weinshenker 博士的主要研究兴趣是了解中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症，包括多发性硬化症的自然史，定义炎症性脊髓病的临床和放射学鉴别诊断，分类，诊断和治疗中枢神经系统严重的炎症性脱髓鞘综合征，包括视神经脊髓炎和 McArdle 征，这是一种最近重新发现的对多发性硬化症具有高度特异性的临床征兆。 2011 年，美国神经病学学会和国家多发性硬化症协会授予他 John J. Dystel 多发性硬化症研究奖。

[00:03:13] Stacey Clardy 博士是犹他大学神经病学系神经免疫学系的临床和研究教员。 在加入犹他大学团队之前，Clardy 博士在梅奥诊所接受了自身免疫神经病学研究金的进一步培训，获得了专注于评估和管理神经系统自身免疫性疾病和副肿瘤疾病的培训和经验。 自身免疫性和副肿瘤性神经系统疾病的范围与所有传统的神经学亚专业相交，包括运动障碍、癫痫、行为/认知、神经肌肉、自主神经、脱髓鞘和神经肿瘤学。

[00:03:52] 欢迎，感谢大家今天加入我们。

克拉迪博士： [00:03:57] 谢谢。

GG deFiebre： [00:03:58] 因此，首先，我们能否简要概述一下 NMOSD 最常见的长期治疗方法是什么，以及为什么要进行这些治疗。 克拉迪博士？

克拉迪博士： [00:04:16]当然可以。 所以这是在进化，对吧？ 如您所知，NMOSD 的三项关键试验在过去 12 至 18 个月内结束。 因此，与现在的情况相比，两年前对该问题的回答大不相同。 我认为我们都尽量避免在急性期以外或复发时使用类固醇。 因此，如果我们回到 10 年前，人们会非常普遍地使用吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等药物。

[00:04:47] 当时，我们知道，像利妥昔单抗这样的 CD20 很难获得批准。 幸运的是，这变得容易多了。 如果我们追溯得更远，它会更相关一些，但它曾经是甲氨蝶呤之类的治疗方法。 所以，如果我们看看今天，有些人仍在继续使用常用的硫唑嘌呤、霉酚酸酯和利妥昔单抗。

[00:05:10] 然后是三种新测试的药物，其中一种已经获得批准，eculizumab。 另外两个正在结束他们的 FDA 审查程序。 那是 inebilizumab 和 satralizumab。 因此，在接下来的六到十二个月中，这些可能会更多地出现在对话中。 我想另一部分是急性复发治疗或首次发作时的急性治疗。 为此，我认为我们中的许多人仍在考虑使用高剂量甲泼尼龙和/或血浆置换或血浆置换术来快速去除抗体。 然后我们转向我首先提到的其他治疗，以防止未来复发。

GG deFiebre： [00:05:54] 好的，很好。 谢谢。 然后，Weinshenker 博士，Clardy 博士刚才谈到的这些治疗方法是如何起作用的？ 你知道，最常用的三个，然后是可能的三个，你知道，最近批准的一个，然后是两个即将推出的。 这些治疗是如何进行的？

Weinshenker博士： [00:06:13] 好的，谢谢。 很高兴来到这里。 基本上，视神经脊髓炎是一种免疫系统疾病，我们认为大多数患者都有抗体，其中 70% 是针对水通道蛋白 4 的。 因此，治疗的目标是抑制这些我们认为直接导致问题的抗体水平，这涉及抑制免疫系统。

[00:06:43 目前正在使用的常用治疗方法，硫唑嘌呤和霉酚酸酯，作用于 DNA 代谢和嘌呤代谢。 而且由于免疫细胞的复制方式，它们对这些药物的敏感度高于体内其他细胞。 所以，基本上，这些会导致弥漫性免疫抑制。 利妥昔单抗是一种注入并针对 B 细胞的抗体，在某种程度上更具特异性。 它几乎完全耗尽血液中的 B 细胞，并在一定程度上耗尽组织中的 B 细胞。 并且，预计这将导致抗体产生减少。

[00:07:34] 抗体不一定完全消失，但似乎对抗体的产生产生了足够的影响，我们看到了非常显着的临床效果。 所以，是的，它是一种抗体。 克拉迪博士谈到的所有新药也是抗体。 他们的目标有些不同。 Inebilizumab 是一种尚未获得批准的药物，它也像利妥昔单抗一样靶向 B 细胞，但 B 细胞范围更广。 而且，我们都希望有更多、更广泛的靶向 B 细胞，通过这样做，该药物甚至可能比利妥昔单抗更有效。 尽管严格来说我们没有比较利妥昔单抗和 inebilizumab 的良好数据。

[00:08:28] Eculizumab 或 Soliris 是一种药物，去年 4 月刚刚在美国获得批准，在欧洲和日本也获得批准，其作用是靶向一种称为补体的蛋白质。 当这些抗体与水通道蛋白 XNUMX 相互作用时，它们会激活补体。 补体本身会对组织造成很多损害。 它还可以吸引其他细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。 因此，它会产生很多下游后果。

[00:09:02] eculizumab 阻断补体中称为 C5 的关键蛋白质之一，并防止在发生的组织损伤中激活。 所以，这就是它的工作原理。 satralizumab 靶向细胞因子的受体，细胞因子是一种循环的化学物质，由许多称为 IL-6 的不同炎症性疾病产生。 IL-6 有多种作用，其中之一是对 B 细胞。 它促进 B 细胞的存活，但它也对 T 细胞有影响。 它具有血脑屏障渗漏并允许抗体进入大脑的作用。 通过对 IL-6 的这些作用和阻断 IL-6 的作用，我们认为 satralizumab 似乎可以通过多种不同的机制干扰 NMO 过程。

GG deFiebre： [00:10:06] 太好了。 谢谢你的概述。 然后，你知道，就如何为患者提供这些治疗而言，你知道，它们是药丸、输液还是注射剂？ Greenberg 博士，您介意简单介绍一下吗？

格林伯格博士： [00:10:20] 当然可以。 因此，Drs 提到的药物。 Clardy 和 Weinshenker 涉及所有不同的管理形式。 因此，从历史上看，作为 CellCept 出售的吗替麦考酚酯或作为 Imuran 出售的硫唑嘌呤和强的松都是药片。 目前使用的药物利妥昔单抗是一种输液，一种静脉注射，通常每年两次去输液中心进行注射。

[00:10:50] 对于较新的药物，eculizumab（其品牌名称为 Soliris）是目前每两周输注一次，输注时间比利妥昔单抗短得多。 而尚未获批且正在考虑中的satralizumab是一种注射药物。 它被注射到皮肤中，在最初的几次剂量后，人们结束了每月一次的注射计划。 假设是人们将接受培训，可以在家中自己进行注射，而您不必为了进行注射而去医生办公室。 但我们正在等待 FDA 的批准和指导。

[00:11:39] 最后是 inebilizumab，这是 Weinshenker 博士刚刚提到的药物，它以比利妥昔单抗更广泛的方式杀死 B 细胞。 Inebilizumab 是一种输液剂，与利妥昔单抗类似，计划每六个月给药一次。

GG deFiebre： [00:11:59] 好的，很好。 谢谢。 那么，格林伯格博士，这些常见疗法中的每一种都有什么特别的副作用吗？

]格林伯格博士： [00:12:08] 因此，对于新药物，我们跟踪可能在两个不同类别中发生的负面事情：副作用与风险。 您的问题专门针对副作用，这意味着服用这些药物后人们会感觉不舒服吗？ 总的来说，答案是否定的。 这是基于两种尚未获得 FDA 批准的药物的公开信息的广泛声明。

[00:12:38] 然后，对于 eculizumab，从视神经脊髓炎之前的经验和视神经脊髓炎的试验来看，副作用相对较少。 对于任何输液，我们都担心输液反应——人们会感到发痒或感觉呼吸有变化。 这些都是不存在的或温和的，并且没有被证明是一个问题。

[00:13:04] 对于注射药物，我们担心注射部位的反应，如刺痛或灼痛，或皮肤问题。 对于 satralizumab 的公开信息，我们还没有看到 FDA 批准的最终产品。 但是对于可用的东西，这并不是一个大问题。 值得庆幸的是，对于所有这些药物，我们没有看到人们在化疗等药物中看到的副作用。 因此，每当我们抑制免疫系统时，人们都会将癌症治疗作为一种试金石。 许多癌症治疗显然名声不佳，因为人们可能会出现恶心或呕吐、感到疲倦、腹泻或脱发，以及这些我们在任何这些药物中都看不到的症状。

GG deFiebre： [00:13:55] 好的，很好。 谢谢。 然后，就疗效而言，如果有人想弄清楚要使用什么药物，他们是否都被视为同样有效或比其他人做得更好，还是基于被诊断出的人的某些因素与NMO？ 克拉迪博士。

克拉迪博士： [00:14:15] 这是一个价值百万美元的问题。 [笑] 我们永远无法完全回答哪个比另一个更好，因为可能永远不会有正面交锋的试验。 意思是，您可以将 Imuran 与霉酚酸酯进行比较。 这些不会发生吧？ 这只是真正没有人愿意支付的东西，至少在制药方面是这样。 不幸的是，将您的化合物与另一个化合物进行正面比较并不是一个明智的商业决策。 作为临床医生，我们会喜欢这些数据。

[00:14:52] 因此，我们必须继续进行的最好的研究往往是由欧洲的机构或我们的同事完成的，他们可以从整个国家收集数据，并进行回顾性的面对面的比较甚至有时是预期的。 所以，这是一个棘手的问题。 这涉及很多内容。

[00:15:10] 我会说我们有一般的感觉。 所以，让我给你大概的感觉，然后我们也可以问 Brian 或 Ben 他们的想法是什么。 从回顾性研究和我在欧洲提到的那些其他研究中，我们有一种感觉，如果我们只看直接疗效和预防复发，输液可能比口服药物好一点。 那里有一个很大的警告，因为，你知道，例如，对于口服药物，我们不知道是否有人缺少剂量，这可能会影响它的效果。 你知道，我们都是人。 如果某物每天服用一次或两次，我们一定会漏服一次。

[00:15:44] 而当我们查看输液时，我们可以对其进行跟踪，并且我们知道人们是 100% 合规的，因为作为医生，我们从输液中心获得报告并获得实验室，所以我们知道是否有人错过了输液。 所以，所有这些事情使得很难确定哪一个更好。 因此，最终决定开始使用哪种药物是一个非常个性化的决定。

[00:16:06] 我从 Brian 的培训中了解到，我相信 Ben 也是如此，这是您与患者进行的一对一讨论。 你列出了所有的选项，所有可用的药物，然后你考虑了任意数量的变量。 通常在犹他州，我们的人口比较年轻，所以，我要问的第一件事就是，你知道，“你打算要孩子吗？ 你想什么时候做？” 基于安全和怀孕，这是我们必须立即解决的问题。

[00:16:33] 但是还有很多很多其他变数。 你经常旅行吗？ 可以输液吗？ 你害怕打针吗？ 您知道吗，您的胃肠道吸收良好吗？ 你知道，诸如此类的各种事情都在讨论中。 它绝对必须是非常个性化的……我的意思是，如果我们只关注选择哪一个，那么这个讨论通常至少需要 30 分钟。 现在，说到这三项新试验，Ben 和 Brian 也可以在这里详细说明，它们确实看起来是……刚刚完成试验的所有三种药物，eculizumab、satralizumab、inebilizumab，看起来都非常好有效的。

[00:17:08] 所以，你知道，有很多不错的选择。 这是真正令人兴奋的部分。 就在过去的几年里，现在有太多的选择和选择。 因此，它确实为我们的患者打开了很多大门，这对我们来说非常令人兴奋。 我们喜欢为他们提供选择。

[00:17:25] 我要添加的另一块是，然后我们稍后再讨论这个，我也想，很难知道我们什么时候只看一两年数据或只是短期比较，因为我们对 NMO 的了解，尤其是水通道蛋白 4 NMO，是你可以在两次攻击之间间隔十年。 即使在自然历史方面，在我们接受治疗之前，有些人会持续十年，有些人会持续三个月。 因此，当你试图决定哪个更有效时，你真的必须着眼于长期。

GG deFiebre： [00:17:57] 知道了。 谢谢。 Greenberg 博士，Weinshenker 博士，你有什么要补充的吗？

Weinshenker博士： [00:18:03] 我认为 Stacey 给出了一个很好的答案，她指出了我们可以做的各种事情来尝试评估相对有效性。 当然，最好的方法之一是正面交锋。 并且有少数研究试图将两者进行比较。 例如，最近有一项来自中国的研究将托珠单抗与硫唑嘌呤进行了比较。 Tocilizumab 与 satralizumab 非常相似。 而它们，tocilizumab 和 satralizumab，都可以对抗 IL-6。 看起来 tocilizumab 可能看起来好一点。 同样，有一项关于利妥昔单抗和硫唑嘌呤的非对照、开放标签比较研究表明利妥昔单抗更好。

[00:18:55] 但是，所有这些都是非常不完善的研究，患者数量少，随访时间短。 所以，我想，你知道，我们把很多因素放在一起，包括我们在什么时间段内对这种药物有多少经验。 我认为我们当然会关注安全问题。 本谈到了副作用。 我认为他只是没有时间讨论他提到的下一个问题，即他们的安全是什么？

[00:19:27] 幸运的是，我们研究过的大多数治疗方法都非常非常安全。 但另一方面，我认为，你知道，现在我们正处于 COVID 时代，而且这些研究都没有真正进行过，比如说，在这样的时候。 我们必须扪心自问，如果我们处于这种情况，或者如果再次出现这种情况，安全性会不会一样好？ 因为我们知道所有这些药物都会抑制免疫系统。 例如，他们在对 COVID 的易感性方面会有差异吗？ 这是现在出现的一个大问题。 这些在很大程度上是未知的，但我确实认为我们必须考虑这些问题。

GG deFiebre： [00:20:14] 是的，我认为这是一个非常好的观点，特别是对于现在正在发生的一切。 我知道我们也从我们的社区收到了很多关于这个的问题。 格林伯格博士，您有什么要补充的吗？

格林伯格博士： [00:20:27] 我认为 Clardy 博士和 Weinshenker 提出的观点是正确的。 这将是一件困难的事情，要对这些药物的功效进行非常科学的比较。 但它之所以艰难的原因之一是，至少从我们看到的数据来看，这些药物似乎对大量（如果不是大多数）患者有效。 虽然在人口水平上，任何药物都会有反应者和无反应者，但我认为我们的工具箱中有许多工具可以使患者缓解。

[00:21:08] 因此，理想情况下，作为一个由科学家、临床医生和患者组成的社区，我们想出的是预测反应者和非反应者的方法，因为这些药物中的每一种都已被证明具有重要价值在患者群体层面。 这实际上是一个弄清楚谁应该先从哪个开始的问题。 在这一点上，我们没有办法预测响应者或非响应者的状态。 因此，对我来说，比知道药物 A 比药物 B 有效 5% 更有价值，我真的很想知道哪些患者群体将从每种药物中获益最多。

Weinshenker博士： [00:21:53] 我认为这是 Ben 提出的一个很好的观点，我们使用的所有治疗方法，所有提到的治疗方法都非常非常有效。 而且，你知道，我们中的许多人也关心 MS 患者。 在某种程度上，MS 是一种不太严重的疾病。 攻击不那么严重。 但就我们与 MS 一起使用的任何药物达到我们在 NMO 上看到的攻击抑制程度的能力而言，我们只是没有看到它。 我们实际上要好得多，尤其是在水通道蛋白 4 阳性最严重的 NMO 中，我们目前的武器库在抑制攻击方面非常好。

[00:22:37] 有一点很清楚，如果其中一种药物不起作用，换用另一种药物通常会有所帮助。 这并不是说，好吧，如果你对其中一种药物没有反应，那么没有一种药物对你有效。 实际上有很多机会通过改用另一种药物来更好地抑制疾病。 所以，我认为这是一个非常有希望的信息，表明过去 20 年在所有这些治疗方面取得的成就。

GG deFiebre： [00:23:08] 谢谢。 然后跟进，当你与被诊断患有 NMO 的人交谈时，他们在选择长期治疗时应该考虑哪些因素？ 你会考虑年龄、性别、他们之前发作的严重程度或他们之前发作的次数吗？ 那里的讨论和决策过程是什么？ 克拉迪博士？

克拉迪博士： [00:23:32] 是的，我有点提到了这一点。 这是一个非常个性化的讨论，其中涉及很多内容。 还有房间里的大象，我真的努力去讨论更多，这也是成本。 你知道，我也必须向每位患者提出这一点。 对于大多数人来说，硫唑嘌呤的价格只有几美分，因此这是一种非常容易买到的药物，而且成本很高。

[00:24:01] 其余的人，我正在努力更好地与患者交谈，并试图预测他们的实际自付费用是多少，看看在某些情况下，药物是否公司可以提供帮助，所有这些事情。 因为有了所有这些疗法，我们还没有真正触及到这一点。 在这一点上，我认为大多数人的做法是让你终生接受这些疗法，因为我们知道你随时可能发作，随时可能复发。 因此，我倾向于让患者长期服用这些药物。 因此，成本是一个大问题。 我不想让我的病人在医疗上破产。 所以，我会在讨论中的某个时刻谈到这一点，通常不是首先，但它必须出现。 [听不清 00:26:22] 绝对是怀孕了。

[00:24:49] 你知道，这种情况不成比例地影响女性和年轻女性。 而且，你知道，正如我在办公室告诉他们的那样，“我希望你们尽可能过正常的生活，希望这会带来不便，同时我们正在防止袭击，并继续建立你们的家庭，你知道，如果可以的话就工作，”诸如此类的事情。 所以，所有这些都是因素。 我不知道您是否希望我们详细说明我们在每种情况下推荐哪些。 你想让我们那样做吗？

GG deFiebre： [00:25:18] 如果你认为这会有所帮助，如果你能够做出这些区分，如果，你知道，我把它留给你。

Weinshenker博士： [00:25:26] Stacey，水通道蛋白 4 呈阳性与不呈阳性会影响您的推荐吗？

克拉迪博士： [00:25:36] 这是一个引导性问题。 [笑] 所以我当然认为 aquaporin-4，今天在场的每个人都知道我们有更多关于它的数据，其中大部分来自 Mayo。 但是，你知道，aquaporin-4 很明显是致病性的，而且我们知道，从 Brian 的许多工作中，我们可以诚实地知道，你可以持续十年或更长时间，事情似乎进展顺利，然后你会遭受毁灭性的​​攻击。 所以，这就是我们很多人在说“看，我们将在这里推荐终身治疗”时的基本原理。

[00:26:07] 我认为 MOG 仍处于学习阶段，Brian 和 Ben 会更多地讨论这一点。 我们还没有 MOG 的证据基础。 我知道已经输入的问题之一是，你知道，你在为 MOG 做什么？ MOG 有哪些试验？ MOG 现在比 aquaporin-4 落后好几年，因为我认为，在小型系列中，数据收集和组织可能是更大规模、高质量的 MOG 试验。

[00:26:37] 所以，我认为我给出的很多答案都集中在 aquaporin-4 上。 现在对于 MOG，我告诉患者，我对患者非常坦诚，我说，“我们今天要制定一个计划，我们将在 24 个月后重新审视该计划，因为我们将了解整个两年后更多。” [笑]你知道，这就是事实。 所以，这就是我告诉病人的。

[00:26:56] 然后该计划往往取决于第一次 MOG 攻击的严重程度。 如果是，你知道，整个脊髓都有一些眼睛，那么我会更积极地对待它，就像我在水通道蛋白 4 中那样对待它，至少在头两年是这样。 相比之下，如果是轻度视神经炎，那么讨论可能更多地关注您是否要进行观察等待？ 您是否要治疗六个月，然后停止并重新检查滴度。

[00:27:23] 但是回到水通道蛋白-4，你知道，我会告诉你，随着时间的推移，我倾向于减少口服药物。 我认为布赖恩提到的研究表明了这一点。 其他研究也一样。 最近只有一个，我想是上周发表的关于利妥昔单抗的《柳叶刀神经病学》。 我们也在犹他大学深入研究我们的数据，到目前为止，初步看来，利妥昔单抗患者的长期表现更好。

[00:27:53] 有几个，你知道，现在也更实惠了。 我可以为病人弄到它，这样就省去了钱的讨论。 而且，对于我的许多幸运的患者，你知道，部分或大部分康复，你知道，我们试图让这些人恢复全职工作并最大限度地开展他们的所有日常生活活动。 他们还告诉我，在我们的讨论结束时，他们更喜欢利妥昔单抗的选择，因为从这个意义上说，他们每年只需要四天真正面对他们的 NMO。 那是输液的四天。 所以，这就是一个问题。 布赖恩，告诉我你的。

Weinshenker博士： [00:28:32] 不，我认为这很好。 一般来说，在水通道蛋白 4 患者中，我们更担心的是因为他们的发作更严重并且不太可能康复。 正如您所说，患有 MOG 病的患者不太清楚事情会如何发展。 其中一些抗体似乎消失了，复发的可能性似乎也降低了。 我指出，对于已获批准的新药 Soliris 或 eculizumab，该研究仅在水通道蛋白 4 呈阳性的患者中进行。

[00:29:09] 似乎从 satralizumab 和 inebilizumab 的其他研究中得出的信息之一是，未进行阳性检测的患者可能也不会做出反应。 我认为我们没有确凿的证据，因为在 inebilizumab 研究中，当然只有少数患者呈阴性。 但是参加 satralizumab 研究的三分之一的患者，即两项 satralizumab 研究，水通道蛋白 4 抗体呈阴性。 他们似乎对 satralizumab 没有任何反应。

[00:29:47] 所以，我认为我们没有明确的答案，但患者对新药的反应和抗争似乎确实存在差异，这种新药非常昂贵，eculizumab 的范围为每年 4 万美元。 特别是对于水通道蛋白 XNUMX 抗体呈阴性的患者，我不太可能推荐它。

GG deFiebre： [00:30:09] 谢谢。 然后，Greenberg 博士，对于患有 NMO 的儿科患者，是否有任何不同的考虑因素？

格林伯格博士： [00:30:18] 所以，有。 事实证明，大多数符合视神经脊髓炎谱系障碍临床标准的儿科患者，其中很大一部分都具有克拉迪博士所指的抗 MOG 抗体。 因此，我认为根据患者拥有的抗体或无法检测到的抗体来区分患者将变得非常重要。

[00:30:44] 因此，正如 Weinshenker 博士刚才提到的那样，水通道蛋白 4 抗体阳性患者在临床试验中对某些药物的反应不同。 因此，[听不清 00:33:15] 儿科的镜头只是将他们视为一个独特的人群，在治疗他们时必须考虑几个因素。 首先是这些孩子仍在发育，不仅是神经方面的，还有免疫方面的。 免疫抑制或免疫调节对儿科人群的影响，尤其是对于可能需要非常长期的免疫抑制或免疫调节的疾病，还没有像我们追踪成人那样得到充分理解。

[00:31:33] 改变青春期前或青少年免疫系统的发育方式可能会对他们以后的生活产生影响。 不幸的是，我们还没有可以在不抑制免疫系统的情况下重新编程免疫系统的治疗方法。 所以，这绝对是我们意识到的邪恶，我们意识到的风险。 但我认为共识是，尤其是在具有抗水通道蛋白 4 抗体的儿童中，免疫抑制的好处超过了改变正在发育的免疫系统的风险。

[00:32:16] 在这种背景下出现的其他一些独特问题是，如果根据患者的年龄，他们还没有完成疫苗接种，那么是否要维持疫苗接种计划。 因为我们确实希望我们的孩子接种可预防疾病的疫苗。 然后观察儿童比成人更容易出现的任何独特暴露。 由 Epstein-Barr 病毒引起的单核细胞和处理免疫抑制儿童的并发症等问题。

[00:32:45] 幸运的是，我们发现这些患者的并发症，尽管数量很少，但与我们在成年人群中看到的并无不同或更高。 因此，虽然我们对长期影响存在理论上的担忧，但值得庆幸的是，到目前为止，我们所看到的数据表明孩子们的耐受性很好。 在谈论儿科人群时，我要提出的另一个考虑因素是事物的心理和情感方面。 这些孩子中有很多人已经接受了住院治疗、手术、检测、侵入性检测，但他们还没有发展出我们希望成年人发展的应对技能。 并非所有成年人都这样做。 我们——我们中的很多人发展出不良和/或不健康的应对技巧。

[00:33:37] 但是，由于压力，儿童特别容易出现焦虑或情绪变化或应对能力差，因为他们在很小的时候就被推入这些情况，他们还没有机会。 因此，对于我们正在处理这些需要治疗的慢性病的孩子，我们高度重视确保他们都得到与慢性病相关的心理、认知、情感和社会心理方面的评估。

GG deFiebre： [00:34:07] 我认为这是一个很好的观点，可以考虑情绪后果以及做出这种诊断以及其中的内容。 所以谢谢。 然后，Clardy 博士，您确实提到了一些关于保险方面的考虑，并且不想让您的患者在医疗上破产。 你能谈谈这些治疗是否在标签外使用？ NMO 批准了哪些内容，哪些未获批准，以及这些因素如何影响覆盖范围和未覆盖范围？

克拉迪博士： [00:34:40] 是的，当然。 这是其中很重要的一部分。 所以，对于三种药物； inebilizumab、satralizumab 和 eculizumab，我确实在评论中输入了它们，如果你想看拼写，有人明智地问。 你知道，假设它们最终都获得了 FDA 的批准，这意味着它们将被贴上标签。 因此，至少在这个意义上，如果医生推荐，保险公司将被迫考虑它们。

[00:35:09] 由于 Brian 提到的每年 XNUMX 万美元的价格标签，我们已经看到 eculizumab 的情况是，一些保险公司正在实施所谓的阶梯疗法。 意思是，作为他们将涵盖的内容的模板化政策，他们将试图说直到患者在其他治疗中“失败”之前，eculizumab 不会被涵盖。

[00:35:35] 这有点像滑坡。 有时你会发现这个，你知道，你会发现保险公司提到他们正在做的事情。 有时，我们在为患者完成批准程序时会发现更多的秘密。 你知道，这些东西被故意做得很不透明，不仅对病人而且对医生也是如此。 因此，这是一个必须跨越的障碍。

[00:35:57] 但至少，当事情获得 FDA 批准时，保险公司必须承认这一点，并且他们必须考虑该请求。 当你看看我们在过去的十年里经历了什么，试图让利妥昔单抗获得批准。 利妥昔单抗一直并将继续是标签外的，对吗？ 此时制药公司没有动力尝试获得利妥昔单抗的标签。 这有点进入医药行业，而 satralizumab 实际上是……它，基本上是同一家生产利妥昔单抗的制药公司，对吧？

[00:36:32] 从理论上讲，satralizumab 将获得专利，因此他们不会与自己竞争。 因此，利妥昔单抗很可能不会获得标签。 所以，在过去的十年里，当我们的一些患者喜欢使用利妥昔单抗时，比如说，其中一种口服疗法失败了，我们会尝试使用它，但保险公司可能会立即拒绝我们，因为它没有获得 FDA 的批准，正确的？ 因此，这些是我们为让患者获得适合他们的正确治疗而经历的幕后恶作剧。

[00:37:01] 所以，尽管利妥昔单抗发生了什么，成本随着时间的推移而下降。 同一家制药公司，我在他们免费为我们提供药物方面取得了巨大成功。 当然，我们都知道没有什么是免费的，但通常会通过向患者或其他机制询问一些爱管闲事的财务问题来以某种方式对其进行大幅打折。 但值得赞赏。 你知道，在一天结束时，如果我的病人和我想要利妥昔单抗，我们可以以某种方式打折，你知道，我们会尽我们所能做到这一点。

[00:37:32] 正如许多人会意识到的那样，没有说明的是，您可以免费获得药物，但输液费用很高，对吧？ 因此，如果您只承担输液费用，您仍然会承担沉重的经济负担。 因此，我们尝试做其他事情来利用它。 所以这有很多很多的部分。 我认为我们大多数治疗任何数量的 NMO 患者或罕见疾病患者的医生都有一个很好的协议来为我们的患者提倡。

[00:38:00] 但在一天结束时，通常是在第一次就诊之后，患者告诉我他们想要接受什么样的治疗，我说，“好吧，好吧，我们要在下个月与您保持密切联系，因为我们将推进所有这些流程以获得批准并尽量减少资金。” 而且，你知道，只是为了让它变得更复杂，它对每个付款人来说都是不同的，对吧？

[00:38:20] 所以，是的，这对我们的做法来说是一个巨大的行政负担。 一个是必要的。 而且我不知道这三种 FDA 批准的药物是否会变得更简单，因为它们可能不是患者的正确选择。 你知道，仍然会有讨论，你知道吗？ 例如，eculizumab 每两周输注一次。 即使当我向我的患者展示一些很棒的、令人信服的复发预防数据时，他们也会说，“看，我有生活要过，我对每两周输一次液不感兴趣。”

GG deFiebre： [00:38:50] 谢谢克拉迪博士的概述。 我知道这是一个非常复杂的系统，患者可能很难驾驭。 不幸的是，我知道有时这是决定治疗方法的一个重要因素。 然后，如果有人在服用其中一种药物后复发，那么他们正在接受长期药物治疗并且复发了，那么任何急性治疗对这些药物有影响吗？ 或者急性治疗和长期治疗之间的关系如何，你知道，那是什么关系？ 温申克博士？

Weinshenker博士： [00:39:21] 嗯，就急性治疗而言，这些决定几乎不相互依赖。 因此，对于发作的患者，无论他们正在接受何种治疗来预防发作，如果他们确实经历了发作，通常我们会进行为期五天的静脉类固醇治疗，通常是甲基泼尼松龙或索美卓。 特别是，如果发作严重且恢复不佳，则说明恢复速度不够快，并且患者有相当严重的神经功能缺陷，基于相当充分的证据表明血浆置换是有益的，因此血浆置换被广泛接受。

[00:40:06] 它并不能帮助每个病人，但它是一种相当安全的治疗方法。 这有点麻烦，至少可以这么说，但我们认为值得做。 大约 50% 到 60% 的患者可以从神经功能缺损中得到实质性的挽救。

GG deFiebre： [00:40:27] 太好了。 谢谢。 抱歉，我想我的连接有点断断续续。 但这就是您上网时发生的情况。 [笑] 但是，那么，格林伯格博士，如果人们正在服用这些药物，或者如果他们被诊断出患有 NMO，那么他们是否必须在余生中服用这些药物？ 这是如何确定的？ 然后，如果某人一直在服药并且多年没有复发，您是否建议停止服药，或者这是终生的事情？ 格林伯格博士？

格林伯格博士： [00:41:01] 好吧，这是一个很好的问题，而且我们一直都在问这个问题。 我的回答是，我不认为这些是终生药物，因为我相信我们会想出更好的办法。 所以，这是对这样一个事实的认可，即在我们想出更好的办法之前，我相信患者将需要长期管理。 我们经常被问到这个问题，“如果我已经缓解了 X 年、10 年、XNUMX 年”——谢天谢地，我们有很多患者已经服用药物缓解了 XNUMX 年– “可以吗，停下来？”

[00:41:38] 我的总体回答是否定的，因为从统计学上讲，缓解很可能是由药物介导的，并且当停止时，我们会增加复发的机会。 可以理解，这会让患者感到沮丧。 这让我们很沮丧。 我们想让人们戒掉所有这些药物，但直到我们想出一种方法来明确修复免疫系统，或者能够通过某种测试准确预测谁有复发的风险，然后我们'我们坚持向所有人推荐毛毯疗法。

[00:42:16] 值得注意的是，这是一个棘手的大问题。 我会听从我的同事和朋友 Weinshenker 博士提醒个人，在我们将所有这些疗法常规用于患者之前，坦率地说，在我们能够根据血液测试准确诊断患者之前，患者要么没有接受治疗或接受错误治疗的人表现不佳。 如果您阅读 2005 年之前的文献，就会发现视神经脊髓炎是一个可怕的地方。 现在我有一大群病人在十年内没有复发，他们问我他们是否可以停止治疗。

GG deFiebre： [00:43:01] 太好了。 谢谢。 然后，Weinshenker 博士，您确实谈到了如果有人表现不佳，您可能会更换药物。 每隔几年更换一次药物是否有优势，或者何时决定更换药物？

Weinshenker博士： [00:43:17] 不，我不会说仅仅转换有任何优势。 确实没有太多证据表明药物会随着时间的推移而失去其益处。 因此，只要患者身体状况良好，我就会继续对他们进行同样的治疗。 我真的只有有问题才考虑换。

[00:43:36] 现在，一个很好的问题是在你转换治疗之前必须有多少问题？ 一名服用硫唑嘌呤 10 年的患者没有发作，然后又发生了轻微发作。 你会说这种药对那个病人不起作用，还是说，“哦，他们做得很好。 我原以为他们每年会发生一两次袭击，但他们已经 10 年没有发生了。 继续吧。

[00:44:06] 因此，说需要进行转换是一个艰难的决定。 再一次，我认为你必须个性化它。 如果有严重的复发，当然如果有不止一次的复发。 对于 NMO，通常当疾病变得活跃时，您有时可能会成群结队地发作。 如果你看到了，我认为显然需要转换治疗方法。 但是，如果情况一直相当稳定并且有一个小的突破，我认为这是一个有争议的事情，我们是否可以通过换用另一种治疗方法来做得更好。

[00:44:43] 希望随着我们获得更多的面对面比较研究和更多的长期现实世界研究，我们会对做出这些决定更有信心。 但是现在，真的，很多都是凭感觉，没有确切的答案。

GG deFiebre： [00:45:02] 太好了。 谢谢。 我看到克拉迪博士回来了。 那么，有人在接受长期治疗时发作的可能性有多大？ 除了可用于预防新攻击的任何补充性非药物之外，他们还有什么可以做的吗？ Clardy 博士，如果你在的话。

克拉迪博士： [00:45:20] [笑]我在这里。 你能听到我吗？ 我拿到了 Zoom 靴子。 就像，“嘿，谢谢你参加会议。 现在结束了。” 我当时想，好吧，我想我说错了什么。 [笑]

[00:45:30] 所以，是的，这是几个棘手的问题。 我将从第二个开始，对吧？ 从非药理学的角度。 所以，除了我们认为的长期疾病缓解疗法之外，我认为还有一些东西。 第一，就像任何慢性疾病一样，您可以采取更多措施来保持健康，这样您就不需要其他药物了。 你知道，例如，我有时确实担心我们的患者会因为我们让他们服用的周期性断断续续的皮质类固醇而患上糖尿病等疾病。 您可以为保持健康所做的任何事情都是巨大的。

[00:46:05] 就此而言，这实际上是两件事。 第一，您正在避免其他会影响您的整体健康和生活质量的慢性疾病。 但是，你知道，更有趣的是，我们也有一些软数据。 保持健康和锻炼，降低你的压力水平，这开始变得有点抽象，但你越能避免压力，我特别指的是情绪压力，你就会越好。 你知道，我们知道慢性压力状态会广泛增加炎症。 所以我真的很想和我的病人多谈谈这个。 我的意思是，生活就是生活，但你越能那样做，就越好。

[00:46:46] 你知道，我的许多患者也询问维生素 D，因为它在多发性硬化症中出现得太多了。 我倾向于只是说我们只需要确保你吃饱了。 我不赞成我们有证据支持治疗多发性硬化症的超级治疗性维生素 D 水平。 所以，我不建议 NMO 患者服用高水平的维生素 D。 我只希望它们是充实的而不是不足的。 所以这些都是大事。 再次提醒我，回到问题第一部分的微妙之处。

GG deFiebre： [00:47:16] 当然，是的。 那么，有人可能对长期治疗进行攻击的可能性有多大？ 我们是否看到人们控制得很好，没有发作？ 还是人还有攻击？ 而且，你知道，发生这种情况的可能性有多大？

克拉迪博士： [00:47:30]哦，是的。 所以，是的，人们确实有攻击。 人们对我们讨论过的几乎所有疗法都有攻击。 你知道，这又是我们做这些回顾系列时所做工作的一部分，回顾给定的人群。 我们现在正在与犹他州的患者长期合作。 人们对所有这些疗法都有攻击，我会说，到目前为止，除了 eculizumab。 但我们只有两名患者接受依库珠单抗治疗。 你知道，我们在其他一些疗法方面的十多年经验并不是这样。 所以，现在说那里还为时过早。

[00:48:03] 所以，有攻击。 而且，它又回到了弄清楚袭击发生前后发生的事情上。 我们不能，就像布赖恩说的，我们真的不能准确预测谁会在什么时候发起攻击。 我们当然知道，如果您不是长期疗法之一，那么发生攻击的可能性要高得多。 但同样，Brian 在我们真正有任何好的疗法之前就做了这些研究，着眼于未经治疗的疾病的自然史。 未经治疗，这很糟糕。 所以，我们知道自然历史是你会受到攻击。 对于大多数患者来说，这不是是否会发生的问题，而是何时发生的问题，如果你没有接受治疗。

[00:48:42] 可以肯定的是，所有这些疗法似乎都能减少这种情况。 我认为我们还没有完美的疗法。

Weinshenker博士： [00:48:49] 我认为，斯泰西，这是一个很好的答案，但优化剂量和治疗频率，你知道，肯定有一些患者做得很完美，并获得了突破性发作。 但很多时候，我会遇到这样的事情，“哦，我停用了硫唑嘌呤，因为我有白细胞计数，而我的家庭医生告诉我，我的白细胞计数有点低。” 他们告诉他们停止使用硫唑嘌呤，然后他们得到了突破性的攻击。

[00:49:21] 这并不是硫唑嘌呤的真正失败。 我告诉我的病人的一个非常普遍的事情是，“在你停止或改变你正在接受的任何治疗的剂量之前，确保任何推荐这种治疗的人都打电话给我并与我讨论，这样我们就可以……”因为经常, 略低的白细胞计数真的没有什么好担心的，这是药物预期副作用的一部分。 当患者有保险问题并且他们的利妥昔单抗剂量被延迟几个月时，我们会看到这一点，然后他们就会有突破性的发作。 这真的不是利妥昔单抗的失败，而是系统的失败。

[00:50:01] 因此，在您转换治疗或建议转换治疗之前，您必须真正查看所有这些细节。 我们是否可以通过确保剂量正确或治疗没有中断来优化它？

GG deFiebre： [00:50:18] 很好，谢谢。 然后，目前是否有任何针对长期治疗的试验正在进行？ 如果有，人们如何加入他们？ 格林伯格博士？

格林伯格博士： [00:50:28] 所以，这是一个很好的问题。 对于我们讨论过的药物，现在正在进行试验的扩展，其中邀请了参加原始试验的人进行其中一些试验，以便长期跟踪。 这些通常不接受新的注册，但随着时间的推移他们确实会关注人们。 将会有不同代理人的新试验即将到来，跟踪这一点的两种最佳方法是，一个，在 clinicaltrials.gov. 这是一个列出美国和世界各地临床试验的网站。 你可以进入并通过你的邮政编码、你的诊断、各种不同的标准进行搜索，看看你所在的地区是否有任何试验在招收。 这是一个很好的资源。

[00:51:14] 然后，SRNA 网站在列出正在寻找个人的公开试验方面做得很好。 我要说的是，除了药物试验之外，我鼓励每个人，如果可能和可行且不会带来太多不便，寻找机会参与观察性研究。 我知道在 UT Southwestern，我知道 Clardy 博士和 Weinshenker 博士的机构，都在寻找愿意分享标本或数据的患者。 这些都是参与研究机会的绝佳机会。

GG deFiebre： [00:51:54] 太好了。 谢谢。 然后，就在我们在这里的时间即将结束时，我只是想向你们所有人开放，看看你们是否有任何其他想法或我们没有讨论过的你认为很重要的事情了解如何……选择长期治疗方案。 我将从克拉迪博士开始。

克拉迪博士： [00:52:12] 当然，更多的是相同的。 它真的非常定制。 让我举几个例子。 因此，正如许多人所知，有时您在 NMO 中有其他合并症自身免疫。 所以，如果患者在吸收、口服吸收方面有问题，我会倾向于说，“嘿，让我们考虑一下，因为如果我们给你口服药物，我们是否关心你的吸收水平？ 我们是否需要跟踪您吸收得更紧密的指标？ 同样，你会怀孕吗？ 你想怀孕吗？ 既然如此，还是先看看比较安全的药物，提前想好方案吧。”

[00:52:51] 我经常会和我的年轻女性交谈，举个例子，如果她们服用利妥昔单抗，你知道，她们会得到剂量，我会说，“好吧，去怀孕吧。” [笑] 你知道，在一个理想的世界里，事情就是这样发生的。 但是，你知道，10 个月的保险范围，我想提前计划一下。 你知道，再次，成本，我一直非常坦率地讨论它，我认为我们都应该。 所有这些事情。 你是全职工作吗？ 你知道吗，你经常旅行吗？ 你知道，由于皮下给药，我对其中一种疗法感到很兴奋。 所以，从理论上讲，我喜欢旅行的病人可​​以带着它去度假。 所以，很多这样的事情。

GG deFiebre： [00:53:29] 太好了。 谢谢。 温申克博士？

Weinshenker博士： [00:53:33] 而且，很抱歉，你问的是我们如何选择哪些治疗方法？

GG deFiebre： [00:53:39] 哦，最后的想法，你知道，因为我们正处于时间的尽头。

Weinshenker博士： [00:53:45] 嗯，我认为这是一个很棒的网络研讨会。 我们讨论了很多重要的问题。 底线是，这些天，我们对 NMO 的处理在防止攻击方面确实相当不错。 我们无法阻止所有的攻击。 但我认为，一些临床试验传递的信息之一是，我们不仅减少了发作次数，而且接受治疗的人的临床发作严重程度似乎也有所降低。 因此，即使您真的发作了，如果您一直在使用这些长期药物中的一种，那么它很可能不会那么严重，并且可能对类固醇或血浆置换等急性治疗反应更好。

[00:54:29] 严格按照处方服药非常重要。 我知道列出的问题之一是，我们可以减少利妥昔单抗的剂量吗？ 我可能没有时间回答这个问题，但我知道格林伯格博士做了一项研究，他研究了剂量低得多的利妥昔单抗，这似乎效果要差得多。 特别是抗体，它们没有剂量相关的并发症，如果你服用两倍的剂量，你会出现更多的恶心，更多的肝功能异常。 这些药物非常针对特定的机制，我们只是想确保以完成工作所需的剂量给药。

[00:55:17] 我们不会因为格外小心并确保有足够的药物而产生更多的副作用。 因此，我个人坚信不要尝试进行任何可能会降低有效性的临时调整，尤其是当我们处理这些没有很多剂量相关毒性的单克隆抗体时。 这就是我的想法。

GG deFiebre： [00:55:43] 太好了。 还有格林伯格博士，还有什么最后的想法吗？

格林伯格博士： [00:55:47] 我想我最后的想法是，一个，让每个人都去评估一下，从科学的角度来看，真正看到在很短的时间内发生了什么不可思议的事情。 两年前、五年前、十年前，我们患上了一种可能具有毁灭性的罕见疾病。 五年前，没有 FDA 批准的治疗方法，也没有为患者寻找治疗方法的临床试验。 我们紧随其后的是三种，可能是三种 FDA 批准的罕见病疗法。 坦率地说，这是对社区、对赞助此次电话会议的组织、SRNA 和 Guthy-Jackson 慈善基金会等组织的巨大证明。

[00:56:30] 这证明了患者和家属团结在一起，不同的诊所以非常协作的方式一起工作。 看到这些机会真的很了不起。 我们还没有完成。 很明显，从这次电话会议中，我们知道要达到不需要治疗的地步还有很多工作要做，但这是一个了不起的故事，为其他社区树立了一个榜样，说明如何团结起来合作公共、私人，与生物技术团体、患者等一起，可以在短时间内实现很多目标。 所以，看到我们在临床研究中相对较短的时间内取得的进展，我真的印象深刻。

GG deFiebre： [00:57:12] 太好了。 是的。 这也很好听。 所以，非常感谢大家今天加入我们。 我们非常感谢您抽出时间来做这件事。 太棒了。 所以，非常感谢你。