GG deFiebre 博士： [00:00] 大家好，欢迎收看 SRNA 的“请教专家”播客系列。 这个播客的标题是“罕见神经免疫疾病的免疫学第一部分”。 我叫 GG deFiebre，我主持了这个播客。 SRNA 是一家专注于支持、教育和研究罕见神经免疫疾病的非营利组织。 您可以在我们的网站 wearesrna.org 上了解更多关于我们的信息。 我们的“咨询专家”播客系列部分由 Horizo​​n Therapeutics、Alexion、AstraZeneca Rare Disease 和 Genentech 赞助。 Horizo​​n 专注于药物的发现、开发和商业化，以满足受罕见自身免疫性疾病和严重炎症性疾病影响的人们的关键需求。 他们运用科学专业知识和勇气为患者带来具有临床意义的疗法。 Horizo​​n 相信科学和同情心必须共同努力才能改变生活。 Alexion, AstraZeneca Rare Disease 是一家全球性生物制药公司，专注于通过改变生命的治疗产品的创新、开发和商业化，为患有严重和罕见疾病的患者提供服务。 他们的目标是在目前尚不存在的领域实现医学突破，他们致力于确保患者的观点和社区参与始终处于工作的最前沿。

GG deFiebre 博士： [01:15] Genentech 成立于 40 多年前，是一家领先的生物技术公司，致力于发现、开发、制造和商业化药物，以治疗患有严重和危及生命的疾病的患者。 该公司是罗氏集团的成员，总部位于加利福尼亚州南旧金山。 有关该公司的更多信息，请访问 gene.com 。 对于这个播客，我们邀请了 Anastasia Vishnevetsky 博士和 Phil Bilodeau 博士。 Vishnevetsky 博士是 Brigham Mass General MS and Neuroimmunology Fellowship program 的神经免疫学研究员。 她毕业于 Mass General Brigham 神经病学住院医师，并在 Brigham 妇女医院完成了实习。 她最近获得了 Sylvia Lawry 临床研究奖学金和 NeuroNEXT 临床试验奖学金，目前专注于解决脱髓鞘疾病症状方面的临床试验，如疲劳、疼痛和痉挛。 Bilodeau 博士在蒙特利尔的麦吉尔大学完成了医学学位，然后搬到波士顿，在哈佛医学院、马萨诸塞州总医院和布莱根妇女医院接受神经病学培训，目前是一名高级住院医师和新任神经免疫学研究员。 Bilodeau 博士研究免疫系统和神经系统之间的相互作用，特别感兴趣的是诱导免疫耐受的新疗法和神经炎症疾病的多组学表型分析。

GG deFiebre 博士： [02:36] 欢迎并感谢你们今天加入我们。 Bilodeau 博士，您介意先概述一下我们的免疫系统是什么以及先天免疫和获得性免疫之间的区别吗？

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [02:52] 我认为从根本上说，免疫系统的目标是对抗外来物，而外来物可能意味着不同的东西。 传统上，人们会想到感染之类的东西，但它也可以指癌细胞之类的东西。 传统上，我们将免疫反应分为两个不同的部分。 第一条称为先天免疫，第二条称为获得性免疫。 您可以将先天免疫力视为本质上的步兵。 因此，它经过训练可以识别可能代表威胁的模式并快速响应该威胁。 先天免疫细胞实际上通过称为模式识别受体的东西来做到这一点，这些受体在病原体和癌细胞上表达。 先天免疫臂中有几种不同的免疫细胞亚型。 其中一些称为巨噬细胞，另一些称为中性粒细胞，还有树突状细胞。 就像步兵一样，先天免疫反应不是特异性的。 换句话说，无论它以前是否遇到过该威胁，它都会以相同的方式响应任何威胁。 它仍然是抵御病原体的关键第一道防线，先天免疫系统是第一个遇到威胁的。 如果步兵遇到威胁，他们通常会做的是阻止威胁，并将信息反馈给指挥官，这样他们就可以派出专门的部队来消除威胁。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [04:26] 那些专门的单位，基本上就是适应性免疫系统。 适应性免疫系统包括 B 细胞和 T 细胞。 B 细胞产生抗体，而 T 细胞是调节免疫反应并确保其协调的指挥官。 先天免疫系统和适应性免疫系统之间的另一个重大区别是适应性免疫系统具有记忆。 如果你在 10 年前战胜了一次感染，你的血液中仍有一些 B 细胞和 T 细胞记得那次感染。 因此，如果您再次被感染，他们将能够更快地做出反应。 这实际上是我们制造疫苗时所依赖的东西之一。 因此，以 COVID 疫苗为例，它的作用是诱导对感染的记忆，而无需实际感染。 这就是它如何有效地确保免疫反应在您确实被感染时更快、更有效。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [05:27] 虽然先天免疫反应对模式做出反应，但适应性免疫反应实际上更加具体。 它实际上对感染和癌细胞等表达的特定蛋白质有反应。 这就是它如此有效的原因，因为它非常非常具体。 适应性和先天性免疫系统相互交流的方式之一是通过称为细胞因子的小分子。 这些分子本质上充当触发或抑制免疫反应的信号。 事实上，一种名为 tocilizumab 的治疗视神经脊髓炎的新药针对一种特定的细胞因子，这样做可以防止复发。 所以，我认为这表明这些分子有多么重要，因为如果你摆脱其中一个分子，你就可以大大减轻炎症。 另一种策略是去除造成损害的免疫细胞。 因此，我们用于 NMO 和多发性硬化症的一些药物通过消除 B 细胞来实现这一点。 inebilizumab 或 eculizumab 等药物是 B 细胞消耗剂，它们通过去除适应性免疫系统或至少部分适应性免疫系统起作用。

GG deFiebre 博士： [06:45] 太好了。 非常感谢您的概述。 我认为免疫系统的不同方面以及先天免疫与获得免疫之间的差异非常清楚。 因此，Vishnevetsky 博士和 Bilodeau 博士谈了一点，但您介意只谈论不同的免疫细胞及其功能吗？

Anastasia Vishnevetsky 博士： [07:09] 是的。 绝对地。 我认为 Phil 谈到了几种不同类型的免疫细胞。 但总的来说，我要谈谈不同类别的白细胞，白细胞的前三个亚类是粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。 在我们称为粒细胞的类别中，实际上有三个子类别，它们更多地参与先天免疫系统，即嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 淋巴细胞可能是对神经炎症疾病最重要的一类，所以我将重点关注它。 但是对于我刚才提到的粒细胞，所以中性粒细胞真正专注于靶向细菌。 嗜酸性粒细胞参与我们的过敏反应和过敏反应，它们还针对寄生虫或寄生虫感染。 然后嗜碱性粒细胞也参与过敏反应并释放组胺以及其他一些功能。 还有，我说有粒细胞，包括我刚才讲的那三种细胞。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [08:19] 下一个类别是单核细胞，单核细胞的两个子类别是巨噬细胞，然后是树突细胞。 树突状细胞是实际呈递抗原或少量特定分子或异物的细胞，然后需要被最后一类淋巴细胞破坏。 所以这让我想到淋巴细胞，它有三个子类别。 一种是 B 细胞，很多人可能已经听说过，它对视神经脊髓炎非常重要。 还有 T 细胞，然后还有自然杀伤细胞。 所以，B 细胞和 T 细胞以及我最后要讲的补体系统，都是适应性免疫系统或菲尔所说的获得性免疫系统的组成部分。 因此，B 细胞是一种白细胞。 它们也是一种淋巴细胞，它们会产生抗体。 这些抗体是免疫记忆的组成部分。 因此，例如，当我们谈论过去几年时，您一直在这个星球上，您可能听说过疫苗接种后会产生抗体反应。 因此，当我们谈论这一点时，我们实际上是在谈论疫苗的本质，疫苗通常会呈现疫苗和 COVID 病毒共有的特定分子或抗原。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [10:03] 然后是 B 细胞，我们的 B 细胞受体基本上与这种抗原或这种分子结合，这导致它们被激活并变得更加成熟，当它们成熟时，它们能够产生针对该抗原的特异性抗体分子或针对该抗原。 一些 B 细胞会变成浆细胞，浆细胞实际上是 B 细胞实际产生抗体的最终途径。 其他 B 细胞会变成记忆 B 细胞，并在血液中循环，并有助于我们的免疫记忆。 它们将是那些粘附在周围的 B 细胞，这样如果您在六个月后再次遇到感染，它们就会有一种快速生成这些抗生素的途径。 他们不必重新经历整个成熟过程。 更多地考虑 MOG 抗体疾病或水通道蛋白 4，当我们谈论水通道蛋白 4 或 MOG 抗体时，我们实际上是在谈论对自身抗原有异常反应的 B 细胞的产物。 所以通常情况下，有一个 aquaporin-4 通道，水通道。 它不是水通道蛋白 4 抗体，它只是一个水通道。 当我们说某人有水通道蛋白 4 抗体时，它是一种不应该存在的异常抗体，它针对的是正常的水通道。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [11:36] 与 MOG 类似，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白是一种正常的蛋白质，存在于我们所有人的髓鞘上，它有助于隔离我们的神经连接以及制造髓鞘的少突胶质细胞。 因此，这些是一种异常抗体。 因此，B 细胞确实是产生抗体的根源，既有我们想要用于疫苗的抗体，也有我们不希望用于自身免疫性疾病和神经炎症性疾病的抗体。 另一件事，需要注意的是，您可能听到过“体液免疫”这个词。 因此，体液免疫与细胞介导免疫是两个术语，体液免疫实际上是一种基于抗体的免疫，因此基于 B 细胞的免疫，而细胞介导免疫或细胞免疫更侧重于 T 细胞。 所有的 T 细胞都不相同，不是平等地创造的。 有一堆 T 细胞的细分。 辅助性 T 细胞实际上更多地参与帮助激活 B 细胞，还帮助释放其他有助于激活额外白细胞的细胞因子。 因此，它们可以是细胞免疫或细胞介导免疫的一部​​分，并在人体免疫中发挥一定作用。 还有细胞毒性 T 细胞，也称为自然杀伤 T 细胞，它们释放杀死病毒和其他抗原的分子。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [13:18] 然后是记忆 T 细胞，它可以帮助 - 本质上可以 - 类似于记忆 B 细胞，在你的身体抵抗感染后存在，它们可以帮助你更轻松地处理你可能感染的任何感染将来。 最后，还有调节性 T 细胞，它们实际上有助于抑制免疫系统。 它们有助于更好地控制免疫系统。 因此，这些是需要考虑的重要的几种不同类型的 T 细胞。 最后，如果您特别考虑 NMOSD，补体系统尤为重要。 所以，补体系统本质上是——它由一堆小蛋白质组成，小分子由肝脏产生，它们在我们的血液中循环。 他们通常不活跃。 但是当一个触发器刺激这个补体级联的开始时，这些蛋白质就会发生一系列分裂 [或] 切割，然后激活这些蛋白质。 当补体级联被触发时，会发生一些不同的事情。 其中之一也是最重要的一个是可以形成一种叫做膜攻击复合体的东西，然后它可以从根本上破坏它所附着的任何东西——无论它是什么的膜。 有时那是细菌，但在 NMOSD 的情况下，它也可能是星形胶质细胞，这是我们神经系统所需的正常健康细胞。 补体激活也可以触发吞噬作用，这意味着基本上包裹或吞噬细胞，然后通过吸引我们已经讨论过的其他类型的免疫细胞，如嗜中性粒细胞或巨噬细胞，通常也只是炎症。 因此，阻断补体级联基本上可以同时产生多种不同类型的效果。

GG deFiebre 博士： [15:36] 太好了。 非常感谢您对免疫系统的深入解释，您将其与一些罕见的神经免疫疾病联系起来了。 我知道您提到了 NMOSD 或视神经脊髓炎谱系障碍，然后是 MOG 抗体疾病。 但是是什么让我们在 SRNA 上谈论罕见的神经免疫疾病，如这两种疾病以及 ADEM 或急性播散性脑脊髓炎、AFM、急性弛缓性脊髓炎、视神经炎，然后是横贯性脊髓炎。 那么，是什么让这些神经免疫疾病成为这个术语呢？ 那么在某些情况下，这些疾病的血脑屏障会发生什么，Vishnevetsky 博士？

Anastasia Vishnevetsky 博士： [16:20] 是的，绝对。 所以，我认为很多对炎症和神经生物学疾病的理解归结为理解免疫系统的基本作用是区分自我和非自我。 特别是，免疫系统需要区分自我和危险。 所有这些情况从根本上说都是基于免疫系统感到困惑，将自己误认为危险，从而发动攻击。 这就是为什么这些被称为自身免疫性疾病，以及为什么当您的免疫系统正在抵抗感染时，当您希望您的免疫系统更加活跃时，这与您想要的截然不同。 你提到的所有情况在具体错误类型以及错误发生在免疫系统的哪个位置方面有所不同。 那么，它主要存在于 B 细胞中吗？ 它在T细胞中吗？ 目标是什么？ 但你提到的许多情况实际上是综合症，而不是不同的疾病。 我的意思是，可能真的有很多潜在的免疫学原因导致一系列影像学发现和症状，我们神经学家称之为 ADEM、急性播散性脑脊髓炎或视神经炎或横贯性脊髓炎。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [17:42] 为了真正说明我所说的这是一种综合症而不是疾病的意思，如果你考虑 MOG 抗体病和视神经脊髓炎谱系障碍和多发性硬化症，我们知道这三种都可能导致视神经神经炎。 当有人患有视神经炎时，通常这是第一个问题，它是其中之一吗？ 我们还知道所有这三种疾病都会导致横贯性脊髓炎。 但我们也知道，对多发性硬化症有效的药物不一定对视神经脊髓炎有效，您需要了解潜在的免疫机制才能真正治疗这些不同的疾病，即使它们最初看起来可能相同。 还有一些与这些疾病无关的视神经炎或横贯性脊髓炎病例。 其中一些是由其他更罕见的全身性疾病或病症引起的，例如结节病、狼疮或舍格伦氏病。 在极少数情况下，其中一些可能与感染有关。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [18:41] 所以我认为很难说横贯性脊髓炎或视神经炎等疾病的根本原因、神经免疫学原因是什么，因为我们只知道有很多不同的原因，而且很多基础科学研究今天都在关注仍在尝试进一步分解我们尚未解释的横贯性脊髓炎，我们不知道它是 MOG 抗体疾病的一部分，我们不知道它是多发性硬化症的一部分并将其分离出来并说，好吧，它是什么以及我们如何瞄准它？ MOG 抗体疾病和视神经脊髓炎谱系障碍是两个实体，尤其是 NMOSD 的水通道蛋白 4 阳性亚群，这两个实体确实具有更具体的机制类型——我们有更具体的机制解释，我们知道在何处异常目标是神经系统。 因此，对于水通道蛋白 4，我们知道这是一个最常出现在星形胶质细胞上的水通道，而且我们知道在这些水通道周围和这些星形胶质细胞上存在抗体介导的破坏，而 MOG 抗体疾病更侧重于少突胶质细胞和髓磷脂。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [20:00] 所以这些都是——所有这些，然而，不管是哪种神经免疫疾病，本质上只是免疫系统错误地瞄准自我并引起各种不同的症状。 在所有这些情况下，您都需要一定程度的血脑屏障破坏。 那么，什么是血脑屏障？ 它实际上是大脑和我们身体其他部分之间的高度选择性边界，或者实际上是神经系统和我们身体其他部分之间的边界，只允许非常特定的分子进入大脑。 这是由毛细血管壁的细胞形成的。 毛细血管是我们拥有的最小的血管。 它也形成了，我提到了星形胶质细胞，这对 NMOSD 很重要，但星形胶质细胞的端脚是血脑屏障的一个非常重要的部分。 它们基本上围绕着毛细管并形成了这个屏障。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [21:09] 这些其他细胞也称为周细胞。 血脑屏障有很多不同的破坏方式，我们并不总是知道破坏的第一个动力是什么，或者首先触发的是什么。 代谢变化和困难会导致血脑屏障破裂。 身体受伤和外伤会导致血脑屏障破裂。 这很重要的原因是因为它允许白细胞否则无法进入大脑并进入大脑并造成损害。 这也是一个重要的概念，因为我们希望经常提供对大脑有效的药物，而血脑屏障可能是这一点和药物开发的一个非常重要的屏障。 因此，这是制药公司在开发药物时的一个重要考虑因素。 他们需要思考，我们是针对外周还是大脑的免疫系统？ 如果我们在外围瞄准它，大脑中是否还有一些我们没有瞄准的活动？ 诸如此类的事情。

GG deFiebre 博士： [22:19] 太好了，谢谢。 然后，Bilodeau 博士，补充一点，我们认为分子模拟在这些疾病中起什么作用？

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [22:29] 阿纳斯塔西娅说得很好。 我认为从根本上说，自身免疫代表了无法容忍将自己视为外来者。 其中一种可能发生的方式是通过一种叫做分子模拟的东西。 分子拟态概念是某人的免疫系统遇到威胁，无论是病原体还是癌细胞。 但除了对这种威胁做出反应外，它还开始对人体中类似于病原体或癌细胞的蛋白质产生反应。 这样做实际上是导致自身免疫的机制之一。 多发性硬化症就是一个很好的例子，因为最近有一项大型研究在媒体上获得了广泛认可，它将 Epstein-Barr 病毒与多发性硬化症联系起来。 分子模拟可能在这里发挥作用的机制之一。 所以，我们知道大多数人在他们生命中的某个时刻都感染过 EB 病毒，它可能是传播最普遍的病毒之一。 但我们知道，在某些人身上，免疫系统错误地认为大脑中的蛋白质是 EBV 蛋白质，并因此开始攻击少突胶质细胞，即产生髓磷脂的细胞。 这是一个尚未得到证实的假设，但这是病毒引起感染的方式之一。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [23:58] 我们还知道横贯性脊髓炎、MOG 抗体病和 ADEM 等疾病，这些疾病可能在感染后发生。 几十年来人们都认识到这一点，而感染可导致神经炎症性疾病的其中一种方式是分子拟态。 通常实际感染的症状可能很轻微，可能只是感冒，但几周后，人们会出现神经系统症状。 我们认为在后台发生的是免疫细胞，免疫系统对病毒做出适当的反应，但在这样做的同时，它也会产生识别大脑和脊髓中蛋白质以及这些蛋白质的免疫细胞，原因它之所以产生这些是因为它们看起来像病毒。 因此，免疫系统在试图抵抗病毒时被诱骗攻击神经系统。 它被骗的原因是因为这些蛋白质实际上可以惊人地相似。 另一个有点相关的概念是，当免疫系统攻击病原体时，即感染，它会造成很多旁观者伤害。 因此，例如，如果您患有肺部感染，则感染的肺部区域周围可能会出现相当多的炎症，并且这种损伤会释放一些免疫系统不习惯的蛋白质。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [25:22] 所以这些蛋白质现在突然对免疫系统来说是陌生的，即使它是人体自身的蛋白质，免疫系统也认为它是危险的。 它认为它不是自己，它开始攻击那些蛋白质。 所以这是另一种与可能导致自身免疫的分子模拟有关的机制。 到目前为止，我们一直在谈论感染，但实际上癌细胞也是如此。 事实上，副肿瘤性神经系统疾病是由针对癌细胞的异常免疫反应引起的炎症性疾病。 因此，例如，一些蛋白质可以在卵巢癌中表达，它们可能类似于在小脑中表达的蛋白质，小脑是控制平衡的大脑后部。 通过分子模拟，患者可以开始攻击自己的小脑，而不仅仅是攻击癌细胞。 所以所有这些机制，分子模拟，旁观者伤害，结合起来创造了自身免疫。 但它并没有发生在每个人身上。 大多数感染病毒或癌症的人不会患上自身免疫性疾病，那是因为我们有耐受机制，这是一个非常重要的概念，我们将在几分钟后讨论。

GG deFiebre 博士： [26:40] 太好了。 非常感谢。 然后 Vishnevetsky 博士，您谈到了 B 细胞和 MOG 以及水通道蛋白 4 或 AQP-4 之间的关系是什么？

Anastasia Vishnevetsky 博士： [26:52] 是的，所以 B 细胞确实是 MOG 和水通道蛋白 4 相关疾病的免疫系统的麻烦制造者。 因此，它们是产生抗体的白细胞，当我们说某人患有 MOG 抗体疾病或水通道蛋白 4 阳性 NMOSD 时，我们的意思是我们发现了不应该存在的针对 MOG 或水通道蛋白 4 的抗体。 所以，B细胞犯了一个错误。 所以，正如我所说，MOG 和水通道蛋白 4 天然存在于体内。 当抗体意外地针对其中一种抗体时，它们会造成损害。 因此，对于 MOG，它们会对髓磷脂造成损害。 有趣的是，长期以来，MOG 抗体基本上被用来制作多发性硬化症的模型，因为多发性硬化症也是由髓鞘损伤引起的。 后来证明，还有一整套额外的疾病 MOG 抗体疾病与这种在髓磷脂和一些少突胶质细胞上发现的特殊糖蛋白更具体地相关。 对于水通道蛋白 4，这是一个水通道，它存在于星形胶质细胞中，正如我所说，它是血脑屏障的一个非常重要的部分。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [28:16] 这实际上解释了我们在对患有 NMOSD 和水通道蛋白 4 的人进行核磁共振成像时拍照时看到的一些发现。 我们在靠近脑脊液流动的区域，在水基本上流动的区域周围看到了很多损坏，因为这是我们最常看到这些水通道的地方。 在这两种情况下，再次是产生这些抗体的 B 细胞造成了损害。 但我想对我所说的 B 细胞产生导致损害的抗体提出一个警告。 因此，在水通道蛋白 4 相关疾病中，我们对抗体本身占很大一部分这一事实感到非常满意，这不是唯一的部分，而是导致神经系统受损的很大一部分。 基本上去除抗体或去除产生抗体的细胞，即 B 细胞，您可以帮助去除疾病。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [29:14] 这就是像利妥昔单抗这样的药物的想法，它针对 B 细胞标记或 inebilizumab，它针对不同的 B 细胞标记。 这两种方法都可以去除 B 细胞，这样您就可以从根本上去除制造这些造成麻烦的抗体。 然而，还有一种叫做非致病性抗体的想法。 从本质上讲，这意味着抗体是正在发生的疾病过程的标志，但它本身并不一定是神经系统受损的关键部分。 有时当神经系统受到损伤，神经系统的某些部分被破坏时，那些被破坏的部分会被神经系统识别并产生抗体。 因此，对于 MOG 抗体疾病，实际上存在相当活跃的争论，即 MOG 抗体本身造成损害的程度，以及它是否只是造成损害的一小部分，并且还有许多其他过程在进行。 所以这仍然是一个活跃的研究领域。 也可能部分解释为什么 B 细胞疗法在水通道蛋白 4 相关 NMOSD 中比在 MOG 抗体疾病中更有效。

GG deFiebre 博士： [30:30] 太好了，谢谢。 因此，我们已经讨论了通过免疫系统对部分中枢神经系统造成的损害。 我们经常遇到的一个问题是，受伤后免疫系统是否会自然修复？ 那么，在有人被诊断出患有其中一种疾病后，免疫系统是否会在这种损害发生后发生自然修复过程？ Bilodeau 博士，你介意回答这个问题吗？

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [31:00] 当然。 因此，免疫系统可以很容易地自我再生，而且免疫细胞非常擅长快速复制，这对它们的功能至关重要。 我认为一个相关的问题是受伤后神经系统是否有自然修复，而且修复难度更大一些。 所以，快速的回答是否定的。 长答案有点复杂。 传统上，我们知道周围神经系统可以自我再生。 周围神经系统是指周围神经和神经根，本质上是大脑和脊髓之外的东西。 所以，我们知道，如果你切断了一根神经，它会随着时间的推移重新长出来。 它会很长，但它最终会长回来。 从历史上看，我们说过中枢神经系统无法自我再生，无法自我修复。 实际情况比这复杂一点。 当然，如果一个神经元死了，它就不能再长回来了。 没有办法在大脑中制造新的神经元。 实际上现在有很多令人兴奋的研究试图理解为什么会这样，为什么大脑中的神经元不能自我再生但周围神经可以。 许多团体正试图改变这种状况，试图在大脑中复制周围神经系统的状况，看看它们是否能刺激修复。 但从根本上讲，如果你杀死一个神经元，这个神经元就不会再长回来，这仍然是正确的。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [32:27] 同样，如果你杀死少突胶质细胞，即制造髓磷脂的细胞，这有助于加速神经元之间的信号，就会形成疤痕组织。 但我认为，将中枢神经系统损伤仅仅视为神经元和少突胶质细胞死亡的想法有点简化。 还有很多事情要发生。 首先，大脑中还有很多其他细胞。 阿纳斯塔西娅谈到了星形胶质细胞之类的东西，它在大脑中提供了一个支架，构成了血脑屏障的一部分。 还有一种叫做小胶质细胞的细胞，它们是大脑中专门的免疫细胞，其功能是清除碎片。 当大脑出现炎症时，所有这些细胞都会受到一定程度的影响，其中一些是可逆的。 例如，我们知道，如果少突胶质细胞没有受到永久性损伤，它们最终会重新长出来。 我们还知道，大脑和脊髓肿胀会引起很多症状，例如 ADEM、NMO 和 MOG，实际上是大多数神经炎症性疾病。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [33:31] 我们知道肿胀在很大程度上是可逆的。 事实上，主要用于治疗所有这些疾病的类固醇在消除肿胀方面特别有效，这就是为什么在我们开始使用类固醇后人们会很快感觉好转的原因。 另一个重要的概念是可塑性。 因此，即使神经元和少突胶质细胞受到不可逆转的损伤，大脑实际上也非常擅长重新排列神经网络并试图找到绕过损伤的方法。 这就是神经损伤后康复效果如此出色的原因之一。 他们进行了研究，并表明患者在接受康复治疗后大脑会发生结构性变化，我们可以使用先进的 MRI 技术对其进行成像。 这些适应是神经炎症性疾病患者生病时症状恶化的原因之一。 换句话说，他们的大脑适应了伤害，但如果你增加感染的压力，它就无法再进行补偿，一些旧症状可能会复发。 这就是我们在神经病学中所说的复发，它不同于由大脑或脊髓中的新炎症引起的复发。 如何促进中枢神经系统修复的问题可能是最活跃的研究领域之一，也是神经免疫学中最大的未满足需求之一。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [34:58] Phil Bilodeau 博士说的有点多，复发是我们在神经免疫学和神经生物学诊所中经常看到的东西。 但这也是我们可以在其他类型的伤害、中风中看到的东西，但是例如，对于我们的 MS 或 NMOSD 患者，我们也经常看到，当某人患有流感或某人患有 UTI 时，他们可能会出现其他症状人们永远不会真正拥有。 他们的麻木或刺痛感加重。 他们真的非常非常疲倦，或者他们的虚弱程度正在恶化。 有些人实际上经历过，在接种疫苗后，在接种 COVID 疫苗后，他们会出现其中一些症状，并对新的复发感到非常紧张。 我们看到的是，人们实际上并没有经历新的复发，而仅仅是产生免疫反应的压力，这才是疫苗的真正目标，足以使 Bilodeau 博士所说的代偿途径负担过重。 因此，这是了解身体正在发生的事情及其原因的一种非常有用的方法，即使其中一些平行途径可能使身体看起来在压力下完全自我修复，但我们看到情况并非完全如此。

GG deFiebre 博士： [36:17] 谢谢你的补充。 例如，Bilodeau 博士谈到了类固醇。 如果某人最近发作或经历了真正的复发，那么不仅仅是症状恶化而是真正的新炎症发作，他们可能会接受类固醇等急性治疗。 Vishnevetsky 博士，那么这些在免疫学上是如何起作用的呢？

Anastasia Vishnevetsky 博士： [36:40] 是的。 所以，你会认为作为一个一直开这些急性治疗的人，我对此有一个非常快速和简单的答案。 当我说急性治疗时，我真正认为对神经免疫学最重要的是糖皮质激素或类固醇以及 IVIG 和血浆置换，也称为治疗性血浆置换术。 尽管我确实觉得我对我们的许多慢性免疫疗法的工作原理有一个非常好的答案，但事实是，对于我们的急性疗法，它们是如此多因素，而且它们的方式如此混乱，以至于它们工作，目前仍在争论中。 尽管这些药物中的大多数实际上——或者这些疗法中的大多数实际上非常、非常古老并且早于我们的任何新疗法，但关于它们如何起作用以及它们如何对不同疾病起作用的问题仍然存在争论。 无论我们将它们用于 MS 治疗，它们可能做的事情都略有不同——将它们用于 MS 或 NMOSD 或类风湿性关节炎或狼疮等疾病。 但我会尽力而为。 所以，类固醇，我们真正使用的类固醇类型，有不同的类别——有盐皮质激素、糖皮质激素——我们在神经免疫学中确实使用糖皮质激素，我们给予的药物实际上是我们身体自然产生的糖皮质激素的仿制品。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [38:14] 几十年来，这些一直是一些最常用的免疫调节药物，因此调节或改变免疫系统，而不是部分免疫抑制。 糖皮质激素通常起作用的方式是糖皮质激素与糖皮质激素受体结合。 因此，如果没有糖皮质激素，糖皮质激素受体就会完全失活。 但是当糖皮质激素受体通过多种途径被激活以实际改变基因转录时，它会发出信息。 因此，它改变了单个细胞中哪些基因被转录并制成蛋白质。 它是这样做的——类固醇基本上调节大量的基因转录——几乎所有我们不同的细胞，它们在许多不同的细胞中以不同的方式调节它。 但糖皮质激素激活的总体效果是它会干扰免疫系统激活。 因此，它会干扰不同类型 T 细胞的分化或成熟。 我们谈到了 T 细胞，它是一种淋巴细胞类型的白细胞。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [39:46] 所以它干扰了对那些不同类型的细分。 它还抑制促炎细胞因子的激活。 我们谈到了细胞因子、IL-6 之类的东西。 它也能抑制细胞因子的激活。 它还会导致不同类型的白细胞和不同类型的免疫细胞的破坏、自毁或凋亡。 因此，糖皮质激素可以通过多种不同的方式调节其作用。 它们是非常非常肮脏的毒品。 它们有很多脱靶效应，这就是我们不喜欢长期使用它们的原因。 但它们也非常好，因为它们很脏，因为当我们还不知道发生了什么，例如当我们还没有做出诊断时，当我们只是想攻击免疫系统时并抑制它，不管是什么原因引起的，不管我们是否了解潜在的免疫机制，糖皮质激素确实很棒，而且通常可以对我们谈论的所有 - 许多不同情况起作用。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [40:59] 所以这是糖皮质激素或类固醇。 另一种相当复杂的急性疗法是 IVIG，它有点新，也有点贵，这对它来说可能是个问题。 但 IVIG 代表静脉注射免疫球蛋白。 因此，免疫球蛋白实际上是抗体的另一个名称。 有许多不同类型的免疫球蛋白具有不同的字母 – IGA、IGM、IGE、IGG。 需要注意的一件事是，IVIG 意味着它是静脉注射，您实际上也可以通过皮下注射获得免疫球蛋白。 然后它实际上被称为SCIG。 因此，IVIG 是从数千名健康捐献者那里获得的正常人免疫球蛋白的混合制剂。 和糖皮质激素一样，IVIG 也有很多不同的作用。 它所做的其中一件事是它与补体级联相互作用，它可以防止膜攻击复合物的形成，从而防止补体介导的细胞死亡和组织损伤。 这是它的工作方式之一。 IVIG 最终还会产生所谓的抗独特型抗体，这实际上是一种靶向、结合和中和自身抗体的抗体。 所以 IVIG，我们给你的抗体可能会出去并结合抗体，如抗 MOG 抗体或抗水通道蛋白 4 抗体或我们甚至不知道存在但正在造成损害的其他抗体。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [42:44] 所以它可以中和那些抗体，这是它起作用的另一种方式。 它还可以中和额外的细胞因子和补体相关蛋白，从而减少炎症。 因此，除此之外，它还可以抑制其他细胞（如单核细胞和巨噬细胞）的激活，并且它还可能对嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞具有潜在毒性。 所以通常会把你从促炎环境推向抗炎环境。 我认为 IVIG 非常不直观，因为我们也将 IVIG 提供给有免疫缺陷、需要更多免疫系统并且需要更多免疫保护的人。 所以，我认为这确实强调了 IVIG 的作用机制是多么复杂。 有相当多的药物正在开发中，试图模仿 IVIG 作用机制的某些方面，看看它是否可以减少一些脱靶效应，使其更具特异性。 所以这是一个活跃的研究领域。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [44:01] 最后，我想谈的最后一个急性治疗是血浆置换。 等离子交换更直接一些。 从本质上讲，患者的血浆被移除，您提供额外的血液制品作为替代。 去除的血浆基本上被扔掉了，你摆脱了它。 该血浆可能含有大量自身抗体，您将其替换为供体血浆。 血浆置换的好处之一就是可以真正、非常快速地从循环中清除引起疾病的自身抗体。 但重要的是要知道，血浆置换本身并不能真正修复任何潜在的神经免疫疾病，因为 B 细胞会继续产生自身抗体。 你只是在去除自身抗体； 您并没有将所有 B 细胞一起移除。 所以，你必须使用其他东西来靶向 B 细胞并停止新抗体的产生。 但与此同时，血浆置换确实可以快速去除那些抗体。 安排起来有点困难，而且还有其他一些副作用。 你必须有一个大导管来管理它。 因此，它不像类固醇那样常用。

GG deFiebre 博士： [45:27] 太好了。 谢谢。 因此，除了那些急性治疗，如你所说，类固醇、IVIG 和血浆置换，你能否谈谈 NMOSD 的批准疗法或一般疗法，以及它们如何在免疫学上发挥作用？

Anastasia Vishnevetsky 博士： [45:43] 是的，绝对。 这是你设置我的一种简单的方法。 NMOSD 的所有新疗法都基于一些非常优雅的免疫学和某种基础科学，它们为这些药物的开发铺平了道路，我们确切地知道它们在做什么以及如何做。 我将从 B 细胞耗竭疗法开始。 所以inebilizumab，Uplizna是一种新的单克隆抗体。 从本质上讲，这意味着它是一种已开发的抗体——撇开这些单克隆抗体甚至是由一家公司制造的方式不谈，基本上你可以让细胞得到指令来制造这些类型的抗体。 你有这些充满细胞的巨大反应器，这些细胞正在制造这些抗体和单克隆抗体只是意味着它们来自一种类型的克隆细胞。 所以，你有这些抗体，你会通过输液接受它们，它们靶向 CD19，这是 B 细胞上的细胞表面标记。 我没有谈论 B 细胞成熟的不同阶段，但有许多不同的阶段，而 inebilizumab 是其中一种靶向几乎所有成熟阶段的 B 细胞的药物。 真正重要的是，它以浆细胞为目标，即产生抗体的最终 B 细胞，因此它以浆细胞为目标并摧毁它们。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [47:24] 因此，当某人接受了 inebilizumab 治疗时，他们会出现我们称之为 B 细胞抑制的现象，或者我们希望他们受到 B 细胞抑制，因为药物确实是这样起作用的，它会导致某人受到 B 细胞抑制. 你的其余免疫系统，整个先天免疫系统仍然有效。 所以，很多，你的目标是细菌、寄生虫，很多这些不同的东西仍然有效。 你的 T 细胞仍在工作，但你的 B 细胞确实减少了。 利妥昔单抗真的很相似。 它以 CD20 为目标，CD20 标记也在 B 细胞上。 它在 B 细胞上与 inebilizumab 略有不同，这就是为什么它们有点不同但实际上非常非常相似的想法。 这些都是抑制 B 细胞的药物，导致 B 细胞耗尽，这就是它们的工作原理。 用于 MS 的 Ocrevus 或 ocrelizumab，以及用于 MS 的 ofatumumab 或 Kesimpta，相似之处在于它们靶向 B 细胞进行破坏。 继续前进，eculizumab 或 Soliris 是一种针对补体系统的药物。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [48:43] 我相信，第一个补体抑制剂用于-完全进入市场，它最初不是为 NMOSD 开发的。 它是为阵发性睡眠性血红蛋白尿症开发的，然后被重新用于 NMOSD 和重症肌无力，这是另一种罕见的神经免疫疾病。 所以回到前面的一个问题，我说过补体蛋白，这些由肝脏产生的小蛋白质，只是在血液中循环而不活跃，它们经过一系列分裂或裂解，导致它们有点活跃。 因此，eculizumab 阻断了一种补体蛋白 C5 的分裂，通常当它分裂时，它会分裂成 C5a 和 C5b。 所以 C5a 只是一种更普遍的促炎性过敏毒素。 C5b 继续形成膜攻击复合体。 因此，当 eculizumab 通过结合它来阻止 C5 分裂或被分裂时，它确实在那里停止了补体系统。 Ravulizumab 也正在为 NMOSD 开发，它是一种长效 C5 阻滞剂。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [50:10] eculizumab 非常非常相似，很快可能会在市场上用于 NMOSD ravulizumab。 然后，最后一种被批准用于 NMOSD 的大药有点难以描述它是如何——它在 NMOSD 中的确切目标位置。 但那是 Bilodeau 博士也提到的 satralizumab。 所以，它和其他抗体一样是一种单克隆抗体，它靶向细胞因子受体。 所以，白介素 6 是一种细胞因子，有一个白介素 6 受体，这是 satralizumab 的靶标。 IL-6 是一种非常强大的促炎细胞因子。 我们实际上发现它在 NMOSD 患者的脑脊液中升高，并且它通过 B 和 T 细胞机制刺激免疫激活。 所以，体液免疫和细胞介导的免疫。 因此，通过结合白细胞介素 6 受体，它真正关闭了 IL-6 的活性。 Tocilizumab 本质上是一种类似的药物，它也能阻断 IL-6 受体和 IL-6 之间的结合，并阻止复合物的激活。 但我们倾向于更频繁地使用 satralizumab，因为有一种针对 NMOSD 的专门试验，但也研究了 tocilizumab。

GG deFiebre 博士： [51:39] 好的，非常感谢。 然后 Bilodeau 博士，您之前谈到了宽容。 你介意描述什么是宽容吗？

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [51:51] 当然，是的。 宽容可能是我最喜欢的话题之一。 所以是的，我想我之前提到过一点，但自身免疫本质上有两个基本要求。 第一个是你需要产生自身反应性 T 细胞或 B 细胞，真正的自身反应性免疫细胞。 第二个是你需要有容忍失败的能力。 在我之前提到的例子中，仅仅产生对 BBB 和中枢神经系统都有反应的免疫细胞是不够的。 如果是的话，基本上每个获得 BBB 的人都可能会发展为多发性硬化症，但显然情况并非如此。 还需要有容忍失败。 宽容意味着您的免疫系统不会对您自己的身体产生反应。 它不会对自己做出反应。 第一种耐受机制发生在生命早期的胸腺和骨髓中，即免疫细胞首次产生的阶段。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [52:47] 所以 B 细胞和 T 细胞是随机产生的，其中一些偶然会对自己产生反应。 胸腺中有一些机制可以消除那些对自身产生反应的免疫细胞。 基本上发生的事情是你有这些呈现所有这些自身抗原的清除细胞，所以这些自身蛋白并告诉免疫系统，你不应该对此做出反应。 如果一个细胞恰好作为这些细胞抗原之一发生反应，它就会死亡。 实际上有一种叫做自身免疫性多内分泌病综合症的疾病，是由中枢耐受性失败引起的一类疾病。 患者在生命的早期就获得了这种非常显着的广泛的自身免疫。 但我们知道中枢耐受并不完美，一些自身反应性免疫细胞会逃逸。 事实上，我们知道约有 30% 的逃出胸腺的细胞有可能对人体产生反应。 这就是外围公差的目的。 B 细胞和 T 细胞进入循环后会发生外周耐受。 它依赖于我们之前讨论过的一种细胞类型，简称为调节性 T 细胞。 调节性 T 细胞基本上直接与​​自身反应性免疫细胞相互作用并关闭它们，它们通过一系列不同的机制来做到这一点。

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [54:05] 但消除和容忍之间的平衡非常微妙。 所以太少的耐受性会导致自身免疫，但太多的耐受性会导致癌症或对感染的无效反应等事情。 我们用于癌症的许多免疫疗法，事实上，甚至用于自身免疫性疾病，都试图将这种平衡从耐受性转移，或者在癌症的情况下，从耐受性转移到消除，在自身免疫的情况下，从消除转移和宽容。 其后果之一是，例如，接受免疫治疗的癌症患者可能会出现各种自身免疫性并发症，这是一个很好的例子，说明了耐受性的重要性。 神经免疫学中一种较新的治疗方法是致力于诱导耐受性。 换句话说，我们可以尝试教导免疫系统停止攻击神经系统并再次变得宽容，而不是试图摆脱造成伤害的免疫细胞。 换句话说，恢复消除和容忍之间的平衡。

GG deFiebre 博士： [55:13] 太好了。 太感谢了。 非常感谢你们提供的真正全面的概述，我认为免疫系统的概述也很容易理解，以及它与这些疾病的关系。 在我们结束之前，我只想看看您是否还有关于该主题或即将进行的研究或您认为重要的类似内容要补充的内容。 Vishnevetsky博士。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [55:37] 我认为跳出 Bilodeau 博士所说的，免疫系统实际上是关于平衡和很多不同的——免疫系统不同方面之间有很多相互关联和很多不同的相互作用。 我认为任何时候我们尝试教授或学习免疫系统时，我们都必须进行大量简化，否则您最终会得到其中一个箭头指向各个方向的图表。 但我认为重要的是要记住，即使你有一个与细胞介导免疫等不同的体液免疫概念，所有这些不同系统之间也存在很多相互作用，也有很多冗余，这导致了免疫疗法的一些不太直观的影响和很多这样的影响。 所以，例如，对我来说，想到你可以从根本上抑制某人的 B 细胞并且他们不会患上难以置信的病，这真的很令人惊讶。

Anastasia Vishnevetsky 博士： [56:47] 而且我认为很长一段时间以来，我们开 B 细胞疗法的可能性要小得多，因为我们认为它只是一种非常危险的东西，会让人们面临真正严重感染的风险。 尽管某些感染 B 细胞的风险更高，但我们可能预期的感染程度并没有得到证实，这确实突显了我们有多少种不同的故障安全方法免疫系统，它实际上只是为了保持这种平衡。 如果我们对这些神经免疫疾病的很多概念在未来发生变化，或者如果我们有新的疾病出现并且我们正在谈论在未来五年或十年内我们正在谈论，我不会感到惊讶所有人都在争论的命名法，因为我们只是发现它们存在。 所以，这绝对是一个新的——一个发展非常迅速的领域，我认为这对患者有好处。 参与研究的机会很多，而且研究也很有可能直接影响您。 因此，我会保留它。

GG deFiebre 博士： [57:57] 太好了。 谢谢。 Bilodeau 博士还有什么要补充的吗？

Philippe-Antoine Bilodeau 博士： [58:01] 是的，刚刚结束 Vishnevetsky 博士刚才所说的，我认为值得强调水通道蛋白 4 的发现是多么具有革命性。 在此之前，很多这些患者都被标记为患有多发性硬化症，因为我们对此一无所知。 他们患有看起来像 MS 的疾病，但不知何故，他们对 MS 治疗没有反应。 在基本上只有 10 年的时间跨度内，这在研究界是相当短的，所以在 10 年梅奥诊所发现水通道蛋白 4 到现在的 2004 年时间里，我们真的很精确从抗体的产生到大脑中的细胞死亡会发生什么。 我们开发了三种直接影响它的治疗方法。 我认为这是一个异常成功的例子，也是我认为未来神经免疫学研究应该旨在做什么的一个例子。 而且我认为我们未来的很多努力应该旨在寻找更具体的生物标志物，试图找到更多的自身反应性或自身抗体，因为一旦我们这样做了，我们就可以更好地表征疾病，并且只有通过更好地表征疾病我们能否得到特定的治疗并最终帮助患者。

GG deFiebre 博士： [59:26] 太好了。 好吧，非常感谢你们。 非常感谢您今天抽出时间与我讨论这个重要话题，非常感谢。