Brian Weinshenker，医学博士，皇家内科医师学会会员
梅奥诊所医学院
明尼苏达州罗切斯特
*注：Weinshenker 博士给出了 在 2010 年罕见神经免疫疾病研讨会上就此主题的演讲
本文将讨论多发性硬化症和其他神经免疫性疾病的急性治疗。 首先，什么是急性治疗？ 这些治疗方法不是用于预防慢性残疾患者进一步发作或恢复功能的治疗方法。 在多发性硬化症发作时立即给予紧急治疗，这可能是我们有效干预和预防残疾的最佳机会。 显然，其他治疗也非常重要，但当某人经历急性脱髓鞘发作时，尤其是横贯性脊髓炎，通常不会导致完全自然恢复，我们采取的正确措施可能是绝对关键的。
我们还无法确定治疗在何种情况下对急性发作有效。 我们无法从患者的个体特征中得知哪些人会对急性治疗产生反应。 无论我们目前的治疗方法有多好，它们并不适合所有人。 理想情况下，我们希望了解哪些患者有反应，因为这可以告诉我们一些关于他们如何工作的信息。 当我们了解治疗方法如何发挥作用时，我们就能更好地将治疗针对受益者，并优化治疗方法并寻找通过类似机制发挥作用的其他治疗方法。
我们必须确定这些治疗是否直接作用于轴突（神经细胞），保护它们免受损伤或恢复其功能，还是通过抗炎机制通过停止或抑制持续的炎症活动来发挥作用。
图：灾难性多发性硬化症：亚型
该图描绘了两种不同的患者情况。 在第一种情况（图 A）中，患者病情急剧恶化。 在这种情况下，患者一直完全稳定，然后在一周左右的时间里，出现了非常严重的神经功能缺损； 许多横贯性脊髓炎患者都有这种情况。 他们可以接受类固醇治疗，但许多人仍然存在严重的缺陷。 在图 B 中，患者在一年中经历了反复的小发作。 这是我们在多发性硬化症患者中常见的情况。 无论患者是在很短的时间内病情恶化（如横贯性脊髓炎），还是逐步恶化（如多发性硬化症），这两种情况都可能导致不良结果。
两种情况的治疗方法应该相同吗？ 直觉上，我认为对于患有持续炎症性疾病活动的患者（图 B – MS）； 抑制炎症的治疗是最有效的。 病情快速恶化的患者（图 A – TM）； 直觉会让人们认为立即保护受损神经纤维并防止其恶化的治疗方法将是最有效的方法。 答案不一定是简单的。 看来，在 TM 病例迅速恶化且类固醇无效的情况下，血浆置换是最好的策略，我们认为血浆置换的作用是通过去除致病性抗体来抑制持续的炎症。
我们很难评估急性治疗的有效性，因为急性发作通常会自行好转。 即使是患有非常严重的急性脱髓鞘病的患者，即使不进行任何治疗，其中很大一部分也会得到好转。 这当然是个好消息，但当我们看到病人好转时，这让我们更难确定我们正在实施的治疗是否取得了一些成果。 在进展型多发性硬化症中，残疾的进展是相当可预测的。 通常，腿部首先受到影响，然后是手臂，也许还有认知功能。 我们能够使用一种称为 EDSS 的综合衡量标准，我们经常在 MS 中使用它来记录残疾情况并衡量改善情况。 在急性脱髓鞘发作的情况下，存在更多样化的神经功能缺损。 使用像 EDSS 这样的单一测量方法来量化它们是比较困难的。
尽管患者可能会说“我患有脊髓炎”，但从神经科医生的角度来看，了解“脊髓炎”发生的背景非常重要。 多发性硬化症中发生的脊髓炎（脊髓炎症发作）通常不那么严重，而且更有可能自行好转。 当脊髓炎发生在视神经脊髓炎或特发性横贯性脊髓炎的背景下时，预后更加谨慎。 对我们来说，重要的是不仅要确定某人患有横贯性脊髓炎，还要了解整个疾病的背景。 了解疾病类型可以告诉我们未来的预后。 我们了解到，病理学和免疫学可能很不同，特别是在血浆置换治疗方面。
我将介绍四种急性治疗方法。 这四种方法代表了我们在急性情况下应用的治疗方法。 我要讨论的第一个治疗方法是皮质类固醇。 我们使用皮质类固醇有一段时间了； 它们非常有效，通常是我们的一线治疗方法。 当皮质类固醇无效时，我们转向血浆置换、IVIG 或免疫抑制剂，如环磷酰胺（历史上，该药物最广泛应用于脱髓鞘疾病）。
皮质类固醇已被广泛认可并被认为是有效的。 多项临床试验的数据显示，在三到六个月后，无论是否给予皮质类固醇，大多数患者都会好转。 因此，当你观察所有患有脱髓鞘疾病的患者时，很难证明接受类固醇治疗的百分比与未接受类固醇治疗的百分比有任何不同。 毫无疑问，它们会缩短攻击时间，但很难确定它们是否对最终结果产生真正的影响。 这是很重要的一点。 当我们进行血浆置换研究时，我们并没有观察所有患者。 我们只收治那些病情严重且类固醇治疗失败的患者。
1980 世纪 1989 年代初，芝加哥的 Peter Dau 博士首次报道了多发性硬化症患者的血浆置换 (PLEX)。 它主要用于进展型多发性硬化症患者。 它也被用于少数患有严重发作且对类固醇没有反应的患者，并且它是否有效存在相当大的争议。 公布的一些结果是积极的，而另一些结果是消极的。 1989 年进行并报告了一项大型、多中心、对照临床试验（Weiner 等人，Neurology XNUMX）。 研究中的所有患者均患有急性 MS 发作，并接受了 ACTH（类固醇的一种形式）和环磷酰胺（一种化疗）治疗。 对于多发性硬化症急性发作，我们通常不会以这种方式同时给药。 此外，他们被随机分配接受真实或假血浆交换。 最终结果是，无论患者是否接受了真实血浆置换或假血浆置换，都没有令人信服的差异，尽管对于那些患有复发缓解型多发性硬化症、发作最严重的患者来说，可能有暗示，可能会有好处。
我们不认为这项研究回答了有关血浆置换有效性的问题，因此梅奥诊所针对类固醇治疗失败启动了一项随机、双盲、交叉、假对照研究。 PLEX 作为单一疗法进行研究； 它没有与其他疗法结合使用。 这是一项非常有选择性的临床试验，涉及 22 名患者，他们都患有急性、非常严重的脱髓鞘疾病。 该试验包括多种脱髓鞘综合征。 有些患者患有多发性硬化症，有些患者患有横贯性脊髓炎，还有一些患者患有我们所说的马尔堡型多发性硬化症。 这是一种多发性硬化症，大脑中出现大的肿瘤样病变。 试验中的所有患者都没有使用类固醇。 至少三周后，他们还没有康复。 他们被随机分配接受为期两周的真实或虚假交换。 在那两周结束时，我们决定他们是否有所改善，如果没有，他们就交叉接受相反的治疗。 直到整个临床试验结束后，患者才知道谁患有什么疾病。
当试验结束时，我们发现接受主动血浆置换疗程的患者中有 42% 的病情有所改善，而未接受主动血浆置换（接受假治疗）的患者中只有 6% 的病情有所改善。 我们需要非常强有力的改进措施。 我们对微小的改进不感兴趣。 我们要求目标赤字得到适度到显着的改善。 我们有五名患者接受了假治疗，但他们的情况并没有好转。 这些患者在两周后交叉并开始接受积极治疗。 当然，由于试验的设计方式，我们当时并不知道他们得到了什么。 这五名患者中的三名在接受积极治疗两周后病情有所好转。 这是血浆置换有效性的非常令人信服的证据。 本研究中所有改善的患者都保持了这种改善。
图：1984-2000 年接受血浆置换治疗的患者的诊断
该图代表了我们在梅奥诊所进行血浆交换的经验； 我们回顾了 59 年至 1984 年间的 2000 名患者。该图显示了我们在梅奥接受血浆置换治疗的患者的诊断，其中最常见的是复发缓解型多发性硬化症。 其次最常见的是急性播散性脑脊髓炎，其次是急性横贯性脊髓炎，然后是视神经脊髓炎。 其余类别的脱髓鞘疾病患者数量要少得多。
图：中度至显着改善的患者比例
在 Mayo Clinic 治疗的四种最常见的诊断中，我们对 PLEX 的最佳反应是视神经脊髓炎患者； 60%（十分之六）的人经历了中度至显着的改善。 在其他类别的患者中，这些患者主要是未参加我们的临床试验的患者，对 PLEX 的良好反应与我们在研究中报告的一样常见 (6%)。 有些人总是认为临床试验中的患者通常比临床试验之外常规治疗的患者表现更好。 我们在临床试验之外的经验反映了我们在研究中的经验。
我们的临床试验结果受到了严格审查，也有人提出了担忧。 提出的问题之一是，用 PLEX 治疗急性发作对于解决复发性发作没有任何作用。 我对此问题的回应是，虽然我们担心经历过严重袭击的人的未来，但我们当前的关注重点是当前的急性发作，并尽可能防止这次袭击造成的损害。
梅奥诊所以外没有人进行过随机对照研究来复制或证实血浆置换的益处。 然而，在类固醇未能改善病情的急性严重发作的情况下，有人采用血浆置换的治疗模式。 佛蒙特大学的一个小组发表了一篇关于他们对一名患者的经验的论文（Mao-Draayer 等人，Neurology 2002；59：1074-77）。
图：MRI 图像
他们研究了成像； 该患者患有急性脑脱髓鞘事件。 患者接受了类固醇治疗，增强或渗漏的染料有所好转，但患者的临床症状并没有改善，而且仍然有巨大的病变。 然后患者接受了两周的血浆置换，从图像中可以明显看出，病变得到了显着改善。
图：血浆交换：进一步的国际经验
该表总结了一系列报告 PLEX 经验的论文。 第一批结果由 Neil Scolding 博士领导的小组发表在《神经病学杂志》上（J“神经病学神经 2004 251：1515）来自英国布里斯托尔。 他们报告了连续六名患者，这代表了他们接受血浆置换治疗的所有患者。 一名患者患有横贯性脊髓炎，一名患者患有视神经脊髓炎，四名患者患有多发性硬化症。 六分之六的人经历了他们认为的重大改进。 他们的 EDSS 改善程度从 0.5 到 4.5 不等。
来自西班牙的结果发表在 神经病学回顾 Meca-Lallana 博士等人的 2003:37:917 涉及 11 名患者。 其中 7 名患者患有 MS，XNUMX 名患者患有横贯性脊髓炎，XNUMX 名患者患有 ADEM。 至于他们的症状，他们有截瘫、共济失调或吞咽困难。 XNUMX名患者中，XNUMX名患者在XNUMX个月后出现明显改善。
德国XNUMX例严重视神经炎患者治疗研究（神经内科 2004年； 63: 1081）显示出类似的高成功率。
图：严重视神经炎的血浆置换术
这些患者不仅患有轻度视神经炎，而且还患有轻度视神经炎。 这些患者通常一只眼睛失明。 他们接受了类固醇治疗，但这种治疗失败了。 如图所示，接受血浆置换后，大量患者的视力得到改善，并且在血浆置换完成后所有人都保持这种改善。 一些视力缺陷最严重的人并没有得到改善。 当然，正如我提到的，在我们的梅奥诊所研究中，我们有很多人没有改善。
这些研究人员报告了他们血浆置换的哪些经验？ Meca-Lallana 指出，“对于严重复发和对静脉注射甲基强的松龙没有反应的快速进展型 [MS]，应将其视为一线治疗。” (Revista de Neurologia 2003；37：917-926)。
布里斯托尔小组的结论是：“我们的研究支持在严重的类固醇不敏感中枢神经系统脱髓鞘病例中使用血浆置换。” （神经病学杂志，2004 年）。
佛蒙特州 Panitch 博士的团队发表了以下内容：“该患者的快速临床和 MRI 反应表明，血浆置换可能对这种疾病有益，并且可能作为一种诊断工具，以避免进行脑活检。” （神经病学 2002 年；59：1074-77）。 在避免进行脑活检的必要性方面，他的结论比我的结论更进一步。 他建议，如果患者对血浆置换有反应，则证明其患有脱髓鞘（炎症）。
关于视神经炎的研究，鲁普雷希特等人表示，“因此，我们支持血浆置换在我们的系列中具有治疗作用的假设，并提出一项更大规模的前瞻性对照试验来解决这个问题。” （神经内科2004年； 63：1081）。
图：灾难性多发性硬化症：亚型
根据现有数据，我会对急性严重发作的患者 (A) 使用血浆置换，而不是对炎症性疾病活动持续反复小发作的患者 (B) 进行治疗，其目标是抑制持续的炎症。
为什么有些患者对血浆置换有反应，而另一些患者却没有反应？ 我们似乎看到了要么全有要么全无的回应。 要么有很好的反应，要么没有反应。 这个结果往往表明应该有一些简单的解释。 我们还没有看到部分反应或整个反应梯度； 这将提出更复杂或多因素的解释。 到目前为止，反应的临床预测因素还很弱。 我们研究了一些临床预测因素，确实发现那些失去所有反射的患者反应较差。 我们还发现，女性的表现不如男性。 我不知道这是否有效。 治疗时间并不能强烈预测反应。 发作和患者接受血浆置换治疗之间的时间似乎对他们对治疗的反应没有影响。 人们认为，如果他们得到真正迅速的治疗，他们可能会比延迟几天或几周的治疗效果更好。 这或许有一定道理，但我们甚至看到人们在三个月后就表现良好。 所以，这并不是全部的解释。
图：反应与病理
我的一位同事卢奇内蒂博士似乎给出了一个明确的答案。 她与同样在梅奥诊所的 Keegan 博士合作，研究了接受血浆置换和脑活检的多发性硬化症患者。 Lucchinetti 医生将这些患者分为三种不同的病理类型之一。 II 型是与大脑中抗体沉积相关的模式。 每一位患有II型（抗体介导的多发性硬化症）的患者都对血浆置换有反应，而患有其他类型多发性硬化症的患者似乎都没有反应。 幸运的是，这些其他形式的多发性硬化症并不常见。 II 型病理学似乎非常能预测血浆置换治疗的结果。 它再次指出了尝试识别那些患有抗体介导疾病的患者的重要性。 这似乎是患有这些急性严重疾病的患者的常见情况。
我将讨论的下一个治疗方法是 IVIG 或静脉注射免疫球蛋白。 IVIG 以多种方式发挥作用，包括与其他可能有害的抗体结合、与巨噬细胞结合并干扰其功能。 巨噬细胞是炎症浸润中最常见的细胞之一。 已知其结合补体成分。 它还与 B 细胞结合，并且可能通过交联它们导致这些 B 细胞的细胞死亡。 我们从一项对照研究中得知，与使用干扰素的情况一样，IVIG 可以减少复发缓解型多发性硬化症的发作和 MRI 病变数量。 最近的一项欧洲研究表明，它对继发进展型多发性硬化症无效。 目前还没有 IVIG 治疗多发性硬化症的临床试验。 有很多关于 ADEM 患者使用类固醇治疗失败但似乎对 IVIG 有反应的轶事报道。 这一系列患者中的一些被诊断出患有有限形式的 ADEM，我将其称为横贯性脊髓炎。 考虑 IVIG 作为血浆置换的替代品会很有趣，但在被接受之前需要进行测试。 在完成适当的比较研究之前，我不推荐 IVIG 作为一线治疗； 我们确实有数据证明血浆置换的有效性。
正如我前面提到的，环磷酰胺被用作 1999 年 Weiner 等人参与血浆置换对照试验的所有患者的发作标准治疗方法。支持使用环磷酰胺治疗急性发作的证据较少。 MS 是一种不太常用的急性治疗方法。
图：环磷酰胺在快速进展“过渡”MS 中的研究
环磷酰胺用于治疗进展性多发性硬化症有争议的历史。 部分争议可能是由于进行性多发性硬化症具有异质性。 一些患者由于原发性进行性或继发性进行性多发性硬化症中神经纤维逐渐脱落而病情恶化，而其他患者似乎经历了疾病的快速恶化的炎症形式，有时称为过渡性多发性硬化症。 针对快速进展、过渡性多发性硬化症患者（MRI 上有大量钆增强病灶）的一些相对较小的研究表明，环磷酰胺的效果令人印象深刻； 很大一部分患者的情况明显稳定或改善。 然而，这些都是非对照研究（没有对照组）； 尽管如此，它们是可信的并且符合我的经验。
我回顾了针对多发性硬化症和其他神经免疫性疾病急性炎症发作的四种不同治疗方法，重点是血浆置换。 总之，我们需要更好的方法来定义急性多发性硬化症的含义，并更好地理解急性多发性硬化症的机制。 这种理解将帮助我们更好地理解我们正在应用的治疗方法是如何真正发挥作用的。 它们是通过抑制活动性疾病和炎症、增强神经功能还是通过防止神经细胞死亡（即神经保护）来发挥作用？ 皮质类固醇是炎症发作的标准一线治疗方法。 如果存在类固醇难治性发作（类固醇无法改善），我们建议使用血浆置换。 在那些迅速恶化的暴发性多发性硬化症（上图中显示的患者 B 中显示的逐步恶化）的情况下，使用环磷酰胺或米托蒽醌等药物进行免疫抑制可能是目前最好的策略。
