最初发表于 The Siegel Rare Neuroimmune Association Newsletter
卷7问题2
春季 2007

乔安妮·林恩医学博士
俄亥俄州立大学 MS 中心

改编自 2006 年罕见神经免疫疾病研讨会上的演讲

本文重点介绍神经性疼痛的药物治疗。 我不是疼痛专家或麻醉师。 我是 MS 诊所的神经科医生； 我的经验来自治疗前来我们诊所的神经性疼痛患者。 我将描述神经性疼痛的疼痛类型和临床表现、疼痛神经元对损伤做出反应的各种方式以及不同药物如何调节疼痛通路。 最后，我将介绍我们用于治疗神经性疼痛的一线和二线药物。

我们对 MS 患者神经性疼痛的了解比对任何其他神经免疫疾病的了解都多。 根据对大型 MS 诊所人群的各种调查，45% 至 55% 的患者报告他们患有某种疼痛综合征。 过去，人们认为疼痛不是 MS 的症状。 显然不是这样。 对 1672 名受访者进行了一项大型调查，以确定与 MS 相关的疼痛综合征（Archibald 等人，1994 年）。 2% 的患者报告有三叉神经痛。 这是最困难的痛苦之一； 面部刺痛、刀割样疼痛，可能由说话或咀嚼引发。 有时我们不得不让患有三叉神经痛发作的人住院，因为他们无法进食或保持水分。 在本次调查中，9% 的 MS 患者报告了 Lhermitte 征。 当您向前弯曲头部时，这是一种电流传遍全身的感觉。 18.1% 报告了感觉不到的疼痛。 16.4% 的人发现背痛。 背痛可能与 MS 直接相关，也可能不直接相关。 11% 的患者报告有疼痛性强直性痉挛。 有时，患有脊髓疾病的人会出现手或腿的痉挛，这种痉挛表现为持续或间歇性收缩，并且可能非常疼痛。

Douglas Kerr 博士根据他在约翰霍普金斯横贯性脊髓炎中心的经验报告说，在急性期，80-94% 的患者有麻木、感觉异常或带状感觉迟钝 (Krishnan, et al. 2004)。 Kerr 还指出，疼痛或感觉迟钝是大约 40% 的 TM 患者中最令人虚弱的长期症状（Kerr 2001，in Griffin and McArthur，Current Therapy in Neurologic Disease）。

有不同类型的疼痛。 伤害性疼痛是由受伤组织激活疼痛感受器引起的。 原因可能是身体原因，例如皮肤烧伤、肌肉撕裂或韧带拉伤，也可能是内脏结构原因，例如胆囊感染、肠梗阻和腹胀。 神经性疼痛不同于伤害性疼痛。 神经性疼痛是由神经系统的损伤或功能障碍引起的，可发生在外周或中枢神经系统。 在神经系统内，损伤开始发出异常信号，解释为“我感到疼痛”，即使没有可辨别的活动组织损伤。

有许多不同的神经性疼痛感觉或体验。 感觉迟钝是自发的不愉快感觉，没有明确的原因。 例如，您可能感觉好像被刀刺伤了，但实际上并没有。 异常性疼痛是指由通常无害的刺激产生的痛觉，例如轻轻刷洗皮肤。 痛觉过敏或痛觉过敏是指由针刺或其他轻微疼痛刺激引起的持续或加剧的疼痛。 例如，当我在做神经系统检查时，用针触摸皮肤可能会引起短暂、短暂的不适感，对于患有这种疼痛的人来说，这可能会导致扩散或持续的疼痛感。

当我们治疗疼痛的人时，尝试确定原因对我们来说很重要。 当患者对这些问题进行一些思考以便他们能够在就诊时描述他们的疼痛时，这会很有帮助。 在我们的评估过程中，我们想知道疼痛的位置。 我们想确定疼痛的性质； 是刺痛、灼热、灼热、寒冷、撕裂、挤压？ 我们正在寻找一些描述疼痛的词。 如果一个人说这是“严重”的疼痛或“全身都痛”； 这些信息对我们确定疼痛的原因帮助不大。 我们感兴趣的是疼痛的强度和时间模式； 是急性的还是慢性的。 我们还想知道是否存在恶化或改善因素； 什么样的事情使它变得更好或更糟。

这是常见的神经性疼痛综合征或原因的列表：

• 痛苦的糖尿病神经病变
• 带状疱疹后遗神经痛
• 癌症相关
• 脊髓损伤
• 复杂的局部疼痛综合征
• 多发性硬化症
• 三叉神经痛
• 中风后疼痛
• HIV 相关疼痛

糖尿病患者会患周围神经疾病。 他们可能会感到灼痛和疼痛，这种感觉非常难受，以至于他们甚至不想让床单接触到他们的脚。 这种疼痛很常见，因为糖尿病很常见。 患有带状疱疹或带状疱疹的人也可能会出现带状疱疹爆发时急性出现的疼痛综合症，或者可能会在康复后出现。 糖尿病性神经病变和带状疱疹后遗神经痛都非常常见和标准，以至于它们最常被用作研究药物治疗的神经性疼痛综合征模型。 我在本文中介绍的许多药物都是在这些疾病的背景下研究的。 这些药物未在罕见疾病（如 TM 或 MS）中进行研究。 疼痛在 TM 和 MS 中很常见，但很难研究，因为人们具有与疼痛相关的多种特征。 脊髓损伤疼痛可能包括 TM。 中风患者可能因脊髓损伤或更高的疼痛通路或中枢而感到疼痛。

在描述感觉时，我们经常谈论不同种类的神经性疼痛性质。 疼痛可以稳定； 通常被描述为灼热、炎热或有时寒冷。 可为阵发性休克样或刺痛样。 触摸可能会疼痛（异常性疼痛）。 它可能是很深的疼痛。 疼痛通常在夜间最为严重。

有非药物治疗疼痛。 我们依靠物理治疗师来帮助治疗，例如冷热疗法和渐进的分级治疗运动。 我们可以使用针灸和经皮神经刺激。 如果疼痛难以控制，我们可能需要研究睡眠质量和抑郁症的管理。 每一种疼痛综合症都会因抑郁症而变得更糟。 我们需要治疗在高比例的慢性疼痛患者中发现的相关抑郁症。 心理学方法是重要的非药物疼痛治疗方法。 这些可能包括认知疗法，例如放松和意象催眠、生物反馈、行为疗法以及音乐和艺术疗法。

我将概述神经性疼痛的药物治疗。 对于许多患者来说，长长的药物清单令人困惑和沮丧。 有些人只是不想再尝试任何药物。 重要的是要了解不同类型的药物以及我们为什么尝试使用这些药物来治疗神经性疼痛。

最理想的是，神经性疼痛的管理将以对潜在问题及其产生的疼痛产生机制的了解为指导。 例如，如果您有刺痛感，那么如果我们确切知道故障电路在神经系统中的位置、具体是哪种神经递质系统功能失调以及哪种药物可以解决问题，那就太好了。 几乎所有的疼痛综合症都不是这样。 疼痛是由多个过程引起的，我们无法对它们进行足够详细或具体的定义。 关于各种疼痛综合征的特定部位或功能障碍机制，我们知之甚少。

每当神经受伤或正常感知疼痛时，疼痛感受器都会触发神经纤维的电脉冲。 这些信息随后进入脊髓，神经元释放出一种化学神经递质——通常是谷氨酸。 谷氨酸激活二级神经元，将疼痛信号传送到丘脑和大脑和脑干中的其他区域，在这些区域调节和控制疼痛感知。

我们对神经性疼痛的机制了解多少？ 神经纤维带来疼痛信息，例如，来自四肢或皮肤的信息，并且有几种不同类型的钠通道需要这些神经纤维的放电。 一种类型的 Na+ 通道仅存在于伤害性感受（携带有关疼痛的信息）感觉神经元纤维上。 如果您对这种类型的神经造成损伤，它会导致钠通道数量增加。 钠通道密度的增加会影响神经功能，从而导致过度兴奋和自发性或复发性神经放电或致敏。 神经可以在没有刺激的情况下自行开始放电，感觉就像被刺伤或电击一样。 您也可能会出现复发性神经放电。 例如，它可能会因受到碰撞而触发一次，然后它会一直熄灭。 整个系统变得敏感到更容易触发的程度； 这种伤害引起火灾的门槛较低。

我们有一些药物可以调节这种钠通道活动并帮助缓解神经性疼痛。 其中一些是抗癫痫药，例如卡马西平 (Tegretol®)、奥卡西平和利多卡因。 有些是三环类抗抑郁药，例如苯妥英 (Dilantin®)、托吡酯 (Topamax®) 和拉莫三嗪 (Lamictal®)。

电压门控钙离子 (Ca++) 通道有两个亚基在损伤后在背根神经节（在神经纤维上）和脊髓背角神经元（脊髓神经元）上调。 如果这些通道的功能或数量异常，则可伴有异常性疼痛； 通常不会引起疼痛的刺激会变得疼痛。 加巴喷丁 (Neurontin®) 和普瑞巴林 (Lyrica®) 都与这些亚基结合并抑制高电压 Ca++ 通道。 还有其他药物也与 Ca++ 通道结合。

神经损伤会产生兴奋性神经递质和化学物质（肽），这可能会导致脊髓和大脑通路对疼痛的中枢敏感。 这些神经损伤还可能对抑制疼痛的下行疼痛控制通路（使用神经递质的抑制性神经元，如去甲肾上腺素 – NE、多巴胺 – DA、血清素 – 5-HT 和内源性阿片类药物）造成损害（毒性）。 如果控制我们疼痛感知通路的系统受损，那么疼痛问题就会增加。 有些药物可以增加抑制性神经递质的活性，以帮助减少痛觉。

我们用于治疗神经性疼痛的药物主要分为三类：抗抑郁药、抗惊厥药或抗癫痫药，以及镇痛药，其中包括阿片类药物。 抗抑郁药是一种成熟的老疗法； 我们已经使用它们几十年了。 这些是氟西汀 (Prozac®) 出现之前的抗抑郁药。 由于它们的高副作用，它们并不是治疗抑郁症的最佳选择。 然而，它们对治疗疼痛有好处，因为我们可以使用与较少副作用相关的较低剂量。 有许多研究表明，在许多类型的神经性疼痛中，包括糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经病变、头痛、面部疼痛和腰痛，疼痛缓解而没有抗抑郁作用。

受抗抑郁药影响的神经递质是去甲肾上腺素、多巴胺和血清素。 三环类抗抑郁药是较老的药物，例如阿米替林 (Elavil®) 和去甲替林 (Pamelor®)。 这些主要是血清素和去甲肾上腺素再摄取阻滞剂的组合。 它们还有一些其他作用，包括外周钠通道阻滞和弱 NMDA 拮抗作用。

这些药物通过阻断一种或多种这些神经递质的再摄取来抑制神经性疼痛。 神经通过化学机制将信息发送到下一个相邻的神经。 该信息是一种疼痛信号，大脑将其解释为“您感到疼痛”。 通过在每次神经放电后减慢这些神经递质重新摄取回释放神经，可以减少疼痛信息从一个神经传递到另一个神经。 这是一种可以抑制疼痛传递和感知的机制。

当我们用去甲替林 (Pamelor®) 和阿米替林 (Elavil®) 治疗神经性疼痛时，指南是从低剂量开始，然后缓慢增加。 还必须有适合年龄的住宿。 如果此人年龄小于 65 岁，则可能从 25 mg qhs 开始； 如果超过 65 岁，则从 10 mg qhs 开始。 剂量也取决于人的体重。 如果我们需要增加剂量，我们逐渐增加； 10 – 25 毫克每 1-2 周一次。 我们还必须寻找各种副作用，包括青光眼、尿路梗阻和哮喘。 传统的行之有效的方法是不断增加药物剂量，直到疼痛减轻或患者出现明显的副作用。 今天，我们更加注意观察这些药物的副作用。 三环类抗抑郁药的副作用包括：口干、便秘、体重增加、尿潴留、心动过速和嗜睡。 无糖含片或人工唾液可以帮助缓解口干。 如果出现尿潴留或心动过速，我们将停用这些药物。 对于嗜睡，我们将减少剂量。

一些较新的抗抑郁药已被评估为治疗疼痛。 这些是选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 药物（选择性影响具有血清素受体的神经元系统的药物），包括氟西汀 (Prozac®)、帕罗西汀 (Paxil®) 和舍曲林 (Zoloft®)。 SSRIs 在治疗疼痛性糖尿病性神经病变方面的研究结果表明，这些药物的效果不如同时影响血清素和去甲肾上腺素的药物。 这些药物非常适合治疗抑郁症，但对神经性疼痛不是很有效。

另一组较新的抗抑郁药是血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 文拉法辛 (Effexor®) 在 150 mg/d 时抑制去甲肾上腺素和 75-羟色胺，但在 XNUMX mg/d 时不抑制。 它在疼痛治疗方面很有效，但并未被用作一线药物。 度洛西汀 (Cymbalta®) 经 FDA 批准用于治疗疼痛性糖尿病性神经病变。 它的副作用相对较少，也用于治疗抑郁症，因此具有二合一药物的优势。

有一组抗抑郁药是去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂； 两个神经递质系统。 安非他酮 (Wellbutrin®) 抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。 据报道，它可有效治疗外周和中枢性疼痛综合征。 该组中有多种药物，因此有多种选择。 副作用频率很低，但安非他酮会导致体重减轻、偶尔烦躁或失眠。 我们根据个人情况做出有关药物的决定，并尝试将药物与一组特定问题相匹配。 例如，一个人可能有嗜睡或失眠的问题，我们会相应地选择合适的药物。

对于所有抗抑郁药，我们应该考虑 FDA 的黑框警告，即接受抗抑郁药治疗的抑郁症患者自杀风险增加。 在这方面需要特别关注和考虑青少年和儿童患者。 这实际上意味着我们应该继续做我们一直在做的事情； 当使用这些药物治疗疼痛时，我们会评估共病抑郁症和自杀倾向。

用于治疗神经性疼痛的下一类药物是抗癫痫药。 加巴喷丁 (Neurontin®) 已获 FDA 批准用于治疗带状疱疹后遗神经痛或带状疱疹（适用于美国患者），在英国则用于治疗一般性神经性疼痛。 它阻断钠通道 (Ca++) 并抑制兴奋性神经递质释放。 它可以减少中枢敏化过程，从而降低疼痛阈值。 它对大多数人都有很好的副作用。 一个人可以处理多少加巴喷丁有很大差异； 有些人不能承受 900 毫克/天，而其他人则能够耐受 3600 毫克/天以上。

普瑞巴林 (Lyrica®) 是一种较新的药物，它是一种突触前钙 (Ca++) 通道阻滞剂，可减少兴奋性神经递质的释放。 它被 FDA 批准用于疼痛性糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛。 它有 50 和 75 毫克的片剂，我们最多可以放弃 600 毫克/天。 当你向上推时，它会导致镇静和共济失调。 看看这种药物如何治疗我们在横贯性脊髓炎中看到的一些疼痛综合征将会很有趣。

卡马西平 (Tegretol®) 是一种经 FDA 批准的老药，对治疗三叉神经痛、多发性硬化症中出现的面部疼痛以及休克样疼痛特别有效。 卡马西平可引起镇静和平衡问题。 还有其他不是一线药物的抗癫痫药物； 它们可能没有那么好，也没有得到很好的研究。 奥卡西平 (Trileptal®) 与卡马西平有关，并且有一项针对疼痛性糖尿病性神经病变的积极研究。 其他抗癫痫药物包括拉莫三嗪 (Lamictal®)，这是一种二线药物，已被证明可有效对抗多种不同病因（包括脊髓损伤）引起的神经性疼痛。 丙戊酸盐 (Depakote®) 可用于预防偏头痛，一项研究显示其对疼痛性糖尿病性神经病变有益。 多重毒性和药物相互作用使其成为二线药物（Kochar 等人，2004 年）。 目前还没有关于使用选择性 GABA 再摄取抑制剂 Tiagabine (Gabitril®) 治疗神经性疼痛的随机对照试验。

我们使用多种外用药物来治疗神经性疼痛。 有 5% 的利多卡因贴剂 (Lidoderm®) 和辣椒素，一种由辣椒制成的奶油。 辣椒素影响疼痛纤维。 它在最初应用时会燃烧。 然后它可能会导致神经纤维的一些退化，从长远来看可能会带来好处。 还有一些外用非甾体抗炎药和外用抗抑郁药可供使用。

还有一些杂项药物已用于治疗神经性疼痛。 巴氯芬 (Lioresal®) 是一种 GABA-A 受体激动剂，主要用于治疗痉挛。 据报道，它还可以有效治疗三叉神经痛。 可乐定可有效治疗癌症相关的神经性疼痛，但需要对非癌症性神经性疼痛进行研究。

阿片类药物通常未被充分利用来治疗神经性疼痛。 除了对阿片受体起作用外，阿片类药物还会降低谷氨酸受体活性。 不是麻醉师或疼痛医生的医生通常不愿使用阿片类药物，而神经科医生则倾向于保守。 过去有一些研究报告说，与组织损伤（躯体）疼痛相比，阿片类药物对神经性疼痛的疗效较差。 对于对其他类型的治疗没有反应并且愿意接受结构化阿片类药物处方计划纪律的中度至重度疼痛患者使用这些药物当然是合适的。

阿片类药物可能与耐受性有关； 可能需要随着时间的推移增加剂量以保持有效性。 它也可能与身体依赖和停药时令人不快的戒断症状有关。 不太常见的是，可能会上瘾； 尽管有伤害，但为了满足对药物的渴望而寻求药物的行为。 对于大多数患有疼痛综合症的人来说，当使用阿片类药物作为合法治疗时，他们不会产生成瘾或寻求毒品的行为。

制定阿片类药物处方计划有助于降低成瘾风险。 定期安排约会可以降低滥用风险。 可以与患者达成协议，他们通过一名医生和一家药房获得所有镇痛药或阿片类药物。 可以有一份书面合同来设定限制并可能同意进行尿液检测。 一些阿片类药物是曲马多 (Ultram®)、吗啡或缓释吗啡、羟考酮、芬太尼贴片和维柯丁或止痛药止痛药。

最后，我想讨论一下治疗神经性疼痛的联合疗法。 患者认为疼痛减轻 30% 是很重要的。 在许多治疗试验中，接受治疗的 1 至 3 名患者中只有 4 名会出现适度改善。 很难确定患者潜在的疼痛机制。 由于这些不确定性，有时尝试多种代理很重要。 联合治疗中使用的一种常用方法是从一种药物开始，逐渐增加直至产生最大益处或出现无法忍受的副作用。 在一项研究中（Gilron，2005 年），发现加巴喷丁和吗啡的组合比单独使用每种药物更有效。

对于患者来说，重要的是要保持希望并坚持不懈地努力以获得针对其神经性疼痛的有效治疗。 幸运的是，有大量药物可有效治疗神经性疼痛。 找到合适的治疗方法是一项巨大的挑战，在治疗过程中与您的医生建立良好的合作关系非常重要。 寻找最有用的药物或药物组合以正确的剂量和最小的副作用来治疗神经性疼痛是一个反复试验的过程。