最初发表于 The Siegel Rare Neuroimmune Association Journal
第六卷
2012 年 三月

迈克尔利维博士
神经病学助理教授
横贯性脊髓炎中心
约翰霍普金斯医疗中心

干细胞为横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎和视神经炎的神经系统康复提供了最大希望。

干细胞被定义为具有发育成成熟功能细胞的潜力的未成熟细胞。 例如，在发育中的胚胎中，所有细胞最初都是干细胞。 随着胚胎开始生长组织，这些干细胞成熟为功能细胞，形成肝脏、肾脏和大脑等器官（图 1 – Mike Jones [CC-BY-SA-2.5]，来自 Wikimedia Commons）. 细胞在早期胚胎干细胞阶段和最终成熟细胞阶段之间的发育过程中有许多步骤。 在他们发展的每个阶段，他们都变得越来越专注于自己的命运。 将干细胞用于临床益处的目标是利用它们的潜力来生长成患者缺失或需要更换的细胞。 在横贯性脊髓炎的情况下，目标是再生因炎症而丢失的脊髓细胞。

神经学的经典教导是，一旦你因疾病、感染或外伤破坏了神经组织，就无法再生。 通过这种方式，脊髓与其他器官（如肾脏、肝脏和骨髓）有很大不同，这些器官具有显着的再生能力。 我们现在认识到，通过 内源性 脊髓中的机制。 内源性 再生是指患者自身的干细胞迁移到损伤部位并启动修复的能力。 这些干细胞起源于大脑深处，需要时可以向下移动到脊髓。 但在人类的大多数脊髓损伤中，神秘抵达的干细胞并不介导修复并最终死亡。 人们正在努力了解这种潜在的修复机制并增强它（参见百健（Biogen）正在开发的新药：抗 Lingo 抗体），这是另一篇评论文章的主题。

还有其他干细胞试验正在与横贯性脊髓炎相关的疾病中进行，但它们并不侧重于再生。 相反，这些来自骨髓的“干细胞”用于调节患有复发性炎症性疾病（例如多发性硬化症、视神经脊髓炎或复发性横贯性脊髓炎）患者的免疫系统。 骨髓含有两种类型的干细胞，一种将成为免疫细胞，其余称为间充质干细胞。

正在研究免疫干细胞在复发性疾病患者中重新启动免疫系统的能力。 该方法类似于骨髓移植，其中少量患者的健康免疫干细胞被收集并储存在实验室中，同时使用化疗药物清除其余的免疫系统。 然后健康的免疫干细胞被替换，免疫系统完全从这些健康的免疫干细胞中重新启动。 这种方法对患有单相、特发性横贯性脊髓炎的患者没有用，因为这些患者没有异常的免疫系统； 相反，这些患者拥有健康的免疫系统，但过去曾犯过一个毁灭性的错误。

间充质干细胞也来自骨髓，但不会变成免疫细胞。 在体内，它们通常会变成脂肪细胞、关节软骨细胞和骨细胞。 在实验室中，我们可以通过正确组合生长因子和激素，将间充质干细胞转化为更多类型的细胞，包括神经细胞。 间充质干细胞具有成为神经细胞的潜力，这促使人们纷纷开始研究利用它们来再生神经系统。 早期研究表明，在多发性硬化小鼠模型中单次注射间充质干细胞可改善疾病。 后来的研究证实了这些结果，但得出的结论是间充质干细胞对免疫系统的影响，而不是由于神经组织的再生。 虽然还不完全清楚，但似乎从患者骨髓中提取的间充质干细胞，然后注入同一患者的血液中，对免疫系统具有镇静作用。 因为细胞来自患者自己的骨髓，所以这个过程非常安全，因为干细胞具有相同的遗传身份，并且仍然将它们的新环境识别为自我。 尽管骨髓采集可能会有点痛，但此过程基本上没有长期并发症。 尽管如此，有两个小组正在美国推进间充质干细胞移植研究。 这是继其他国家的工作之后，多发性硬化症的间充质移植在调节免疫系统方面显示出一些益处。 应该指出的是，动物和人类的间充质干细胞从未被证明能变成神经细胞。 即使注射到患者的脊髓液中，它们似乎也只会与大脑和脊髓中的免疫细胞相互作用，而不会发育成神经细胞。 与其他骨髓干细胞方法类似，间充质干细胞移植没有再生脊髓的潜力。

最近发现了一种来自骨髓的新型细胞，并于 2006 年命名为极小胚胎样干细胞 (VSEL stem cells)。这些细胞起源于骨髓，并在身体损伤（包括中风引起的脑损伤）后动员起来，例如. 这些细胞被释放到血液中，据推测它们会在那里进入受损区域。 目前尚不清楚它们在愈合过程中可能发挥什么作用，但目前正在研究它们在大脑和脊髓组织再生方面的潜力。

干细胞也存在于成人身体的其他部位。 脂肪组织含有干细胞，这些干细胞已被研究具有转化为其他细胞（包括软骨组织）的能力。 越来越多的行业使用脂肪干细胞来替代受损的关节。 这些脂肪干细胞的潜力与间充质干细胞相似，尚未被证明可以再生脊髓组织。

脐带是另一个丰富的干细胞来源。 分娩后，许多医院为母亲提供储存脐带干细胞的机会，以备将来使用。 这些干细胞的一个常见用途是为患有白血病的兄弟姐妹进行骨髓移植； 事实上，一些母亲故意再生育一个孩子，以便为生病的孩子生产脐带干细胞。 这些干细胞用于在白血病的严酷化疗后替代骨髓，并且尚未被考虑用于脑和脊髓再生。

患者询问是否有可能从他们自己的大脑中获取干细胞并将它们移植到他们的脊髓中。 如前所述，成年人的大脑拥有干细胞。 它们生活在大脑深处，能够以有限的能力应对神经系统的损伤。 问题是没有可靠的方法可以在不造成重大损害的情况下从大脑中获取干细胞。 内源性干细胞仅占大脑中部细胞的一小部分，因此无法通过手术将其切出并保存在实验室中。 即使尝试也可能导致严重的神经功能障碍甚至死亡。 然而，干细胞公司（加利福尼亚州纽瓦克）已经从成人大脑中培育出一系列神经干细胞，这些干细胞经过纯化后移植到患有巴顿氏病的儿童大脑中。 虽然对这些孩子没有帮助，但事实证明它们相对安全且可行。 2010 年 12 月，Stem Cells Inc 在瑞士获得批准，可以进行脊髓损伤试验，他们将在最初创伤后 3 到 12 个月将成人来源的人类干细胞移植到 22 名患者的脊髓中。 2011 年 XNUMX 月 XNUMX 日，干细胞公司宣布他们成功地移植了他们的第一位患者，没有出现任何并发症。 他们希望这些干细胞能够适应新环境并使受损的脊髓再生。

成人干细胞被认为适应环境和发育成再生所需的所有细胞的能力有限。 为了制造具有更广泛再生脊髓组织能力的干细胞，科学家们转向了另外两种细胞类型：胎儿干细胞和胚胎干细胞。 胚胎干细胞来自早期胚胎，卵子受精后几天。 当胚胎最初生长时，它从一个卵分裂成两个细胞，然后分裂成四个，然后是八个。 此时，八个细胞中的每一个都有成为个体的能力。 理论上，如果把这八个细胞分离出来，再长大，就可以组成八个完全一样的人类。 它们有能力成为任何细胞类型，因此被称为 全能的. 再经过几天的细胞分裂，将形成胎儿的一组特殊细胞聚集为内细胞团。 这些是作为胚胎干细胞收获的细胞（图 1）。 通常，用于研究的胚胎干细胞是从体外受精 (IVF) 实验室获得的。 这些实验室通过在实验室中使卵子受精并将它们放入母亲的子宫来帮助不孕夫妇生育孩子。 他们通常制造 15-20 个胚胎并冷冻那些通常处于 8 细胞阶段未使用的胚胎。 当母亲决定不再想要孩子时，实验室会为母亲提供选择，要么销毁剩余的胚胎，要么将它们送到研究实验室。 在研究实验室中，胚胎干细胞在特殊条件下生长以分裂成更多的胚胎干细胞。 在其他条件下，这些胚胎干细胞可以发育成不同的组织类型。 例如，使用专有的 42 天方案，Geron Inc.（门洛帕克，加利福尼亚州）开发了一种方法来开发类似于少突胶质细胞的可移植神经细胞，少突胶质细胞是从胚胎干细胞中产生髓磷脂的细胞。 Geron 是世界上第一家开展人类胚胎干细胞临床试验的公司。 在安全移植 4 名脊髓外伤患者后，Geron 不幸于 14 年 2011 月 8 日因财务决定而停止了他们的干细胞手术。 唯一一家从人类胚胎干细胞中开发临床有用细胞系的美国公司是 Advanced Cell Technology（ACT，圣莫尼卡，加利福尼亚州）。 ACT 的方案推动胚胎干细胞成为黄斑变性患者眼中的特化细胞。 ACT 在干细胞公司中是独一无二的，因为他们通过从 7 细胞胚胎中轻轻去除单个细胞而不伤害其他 7 个细胞来收获胚胎干细胞。 这一过程使 XNUMX 细胞胚胎有可能继续发育成完整的人类，从而避免了胚胎破坏的政治争议问题。

International Stem Cell Corp（ISSC，Carlsbad，CA）使用称为孤雌生殖的过程证明了另一种试图避免胚胎破坏的政治争议问题的方法。 孤雌生殖是自然界中发现的一种繁殖方法，它涉及在不需要受精的情况下从卵中产生胚胎，从而创造出一种只有雌性的动物。 2006 年，ISSC 通过化学诱导发育而无需受精，从人类卵子中创建了干细胞系。 ISCC 创建了一系列孤雌生殖干细胞系，这些干细胞系来源于不同种族和民族的卵子； 创建一个可以与接受者匹配的“干细胞库”，这将减少移植免疫排斥的机会。 然而，在哺乳动物中进行实验测试的孤雌生殖往往会产生无法存活的生物体，并且这些干细胞的效用受到质疑。

很难将人类胚胎干细胞发育成感兴趣的组织。 虽然一些公司已经设法创造出一些特殊细胞系（Geron 和 Advanced Cell Technology，见上文），但人体中的绝大多数细胞目前无法在培养皿中从胚胎干细胞中产生，尤其是用于临床。 从 8 细胞胚胎发育成完整人类的生物学过程非常复杂，科学家们才刚刚开始学习如何操纵胚胎干细胞用于临床。 为了在这个过程中取得“先机”，一些小组研究了从后期胎儿中临床开发干细胞的潜力。 后期胎儿拥有称为胎儿干细胞的干细胞，它不同于胚胎干细胞。 胎儿干细胞不能成为体内的任何组织。 在 8 细胞阶段之后，胎儿中的细胞开始致力于特定组织。 在每个后期阶段，胎儿中的细胞继续向该组织发育并失去其胚胎细胞特征。 采集胎儿干细胞的时机非常重要，因为如果它们发育不充分，如果不在实验室中进一步培养，细胞就不一定能执行所需的任务。 如果胎儿干细胞采集得太晚，它们可能会过于投入以适应新环境。 NeuralStem（马里兰州罗克维尔）等公司从一个 7 周流产的胎儿中开发了一系列神经干细胞，并已获得 FDA 批准将这些细胞移植到患有卢伽雷氏病的患者的脊髓中，以尝试再生他们失去的运动神经元并恢复神经功能。

上面提到的所有干细胞治疗方法都需要药物来避免移植后的免疫排斥反应。 就像移植肾脏或肝脏等实体器官一样，接受者的免疫系统会尝试移除外来移植物，除非免疫系统被移植排斥药物抑制。 但是一个新想法可能会避免对此类药物的需求。 这个想法是为每个人个性化干细胞，并从患者自己的 DNA 中创建一个类似胚胎的细胞系。 一种被称为克隆的方法在美国被禁止。 克隆涉及从患者的皮肤细胞中去除 DNA，并将其植入去核卵子中。 卵子将包含生命所需的所有 DNA，并且与 DNA 供体具有相同的基因匹配。 从理论上讲，如果这个卵子发育成一个完整的人类，它将是 DNA 供体的克隆体。 克隆已经在动物身上成功实施，包括著名的多莉羊，许多克隆动物过着正常、健康的生活。 但在人类身上，克隆充满了伦理问题。 美国人更愿意避免这些问题，并选择完全禁止这一过程。

2006 年，一位日本科学家找到了另一种创建个性化干细胞系的方法，方法是从捐赠者身上获取皮肤细胞，并将细胞暴露于四种含有参与早期细胞发育的特定基因的病毒中。 皮肤细胞显着变回过去，再次像胚胎一样。 这些细胞被称为诱导性多能干细胞（iPS 细胞），它们几乎可以由任何细胞产生，而不仅仅是皮肤。 留在培养皿中后，iPS 细胞往往会发育回一种/原始细胞类型，但使用生长因子和激素的正确组合，它们可能会被迫进入另一种细胞谱系。 理论上，这些移植回供体的 iPS 细胞不会被排斥，因为它们被认为是自己的。 当另一组表明可以使用蛋白质产品代替时，使用病毒创建 iPS 细胞的问题得到了解决。 iPS 细胞在临床应用方面仍面临重大障碍，因为通过扰乱发育基因，这些细胞有可能失去成熟感并发育成癌细胞样细胞。 在有任何机会将 iPS 细胞用于临床试验之前，需要对 iPS 细胞进行广泛的安全性研究。

总之，在过去 15 年里，人们对使用干细胞再生大脑和脊髓的兴趣呈爆炸式增长。 美国和欧洲已经在进行多项临床试验，评估不同种类干细胞治疗脊髓损伤的安全性和初步疗效。 这些试验，或迄今为止发表的任何其他干细胞人体试验，都没有证明脊髓或大脑再生的确凿证据，尽管这是目标。 许多外国公司的网站提供用于治疗多发性硬化症和其他神经系统疾病的“干细胞试验”，但很少或根本没有科学依据来支持他们的说法。 例如，在巴拿马干细胞研究所，医生将从脂肪组织中提取间充质干细胞，并在一周内将其静脉注射回患者体内 5000 次，费用约为 XNUMX 美元。 假设他们的设施是干净和无菌的，这个过程可能是安全的，并且间充质细胞可能会对免疫系统产生积极影响，使其平静下来，如上所述。 但是来自脂肪组织的间充质干细胞不会导致脊髓或大脑再生。 在决定进行这样的旅行之前，请考虑之前的任何干细胞治疗可能会使患者失去参与美国干细胞试验的资格。 这是因为研究人员需要知道潜在影响来自他们的干细胞，而不是来自之前的干细胞移植。 现在，这笔钱最好花在巴拿马海滩度过一个轻松的假期。

目前尚无干细胞治疗大脑和脊髓炎症或脱髓鞘疾病的试验，但包括工业界和学术界在内的几个团体正在共同研究动物模型，这些模型可以在不久的将来迅速转化为人体试验。 在约翰霍普金斯大学，横贯性脊髓炎中心的研究人员正在与 NeuralStem 合作，测试神经干细胞在炎症后再生脊髓并改善横贯性脊髓炎和多发性硬化啮齿动物模型的神经恢复的潜力。 同样，他们正在将神经干细胞移植到视神经中，以测试它们在视神经炎后恢复视力的潜力。 由于 NeuralStem 的神经干细胞已获得 FDA 的安全批准，因此将这些动物研究转化为人体临床试验的速度会快得多。 假设他们在动物模型中取得成功，约翰霍普金斯大学 TM 小组的时间表是到 2014 年进行横贯性脊髓炎和视神经炎的人体试验。