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治疗神经性疼痛和神经性疼痛患者

最初发表于 The Siegel Rare Neuroimmune Association Newsletter
卷4问题2
2001年 十月

John T. Farrar，医学博士，理学硕士
宾夕法尼亚大学癌症中心临床流行病学和生物统计学中心麻醉学系、神经学系和流行病学系，宾夕法尼亚州费城。
通讯作者：John T. Farrar，医学博士，宾夕法尼亚大学临床流行病学和生物统计学 MSCE 中心，423 Guardian Drive, Blockley Hall, 816 Room, Philadelphia, Pennsylvania。

抽象

在治疗神经性疼痛时，神经科医生可以从众多药物和药物类别中进行选择。 因此，挑战不在于治疗的选择有限，而在于实践医学的艺术，即在没有客观测试或对疼痛病理生理学的完全理解的情况下识别神经性疼痛并同情患者，以及提供最佳的循证治疗选择。 国际疼痛研究协会对疼痛的定义——一种感觉和情绪体验，表明实际或潜在的组织损伤——说明了这种情况的双重性质，既有客观的，也有主观的。 神经科医生对神经系统中发生的复杂相互作用的独特理解可以为疼痛患者的护理做出重大贡献。

此外，我们必须记住，许多患者无法量化描述他们的疼痛并且目睹了医学界缺乏成文的补救措施，离开医生办公室时认为从业者将他们的疼痛视为心身疾病，即使是在丧失能力的情况下也是如此。 因此，执业神经科医生的一个同样重要的作用是承认患者的疼痛体验，而不是试图验证其来源。 本文包括接近神经性疼痛患者的策略、治疗整个患者的有用方法，以及对为什么整体方法很重要的讨论。 还概述了可用于治疗神经性疼痛的药物疗法及其在治疗整个患者中的作用。

版权所有 2001 Galen Publishing, LLC。 首次发表于 2001 年 1 月的医学高级研究，偏头痛和神经性疼痛管理的新进展（第 6 卷，第 241 期：247-XNUMX），www.ASIMCME.com。

治疗神经性疼痛意味着通过首先了解患者的经历来治疗神经性疼痛患者。 这可能很困难，因为没有针对疼痛的经验测试。 然而，疼痛对患者来说是完全真实的，甚至可能使人丧失能力。 医生的主要职责是根据患者报告的患者疼痛的最重要特征做出适当的诊断并集中治疗。 这应该始终包括假定的潜在病理生理机制，但也必须关注其他促成因素，其中一些可能比主要过程更适合治疗。

什么是疼痛？

国际疼痛研究协会 (IASP) 将疼痛定义为：“对实际或潜在组织损伤或以此类术语表达的体验的不愉快感觉和情绪体验。”1 由于疼痛既是一种感官体验，也是一种情感体验（即，它会影响整个人），因此必须对整个人进行治疗。 患者的态度和对周围环境的看法会影响疼痛强度的程度。 如果在去机场开始假期的路上受伤，脚趾骨折似乎比在去国税局审计的路上受伤要轻得多。 同样，当医生向患有背痛的癌症患者保证疼痛并不表示癌症转移或复发时，疼痛会减轻。 事实上，使用环境因素来控制疼痛强度，称为转移疗法，被从业者和患者广泛使用，以帮助患者在疼痛和其他不适的情况下进行日常活动。 分散注意力疗法的流行是其在实验室和临床环境中均已证明有效性的结果。2

尽管近年来我们对大脑的了解呈指数增长，但我们尚不了解神经性疼痛的复杂病理生理机制。 然而，我们确实知道，大脑通过产生激素和从大脑到疼痛纤维的直接神经连接，能够比以前认为的更多地控制疼痛系统。 然而，由于我们还没有找到专门利用这种下行控制系统的方法，医生提供有效治疗的最大希望是向患者提供各种疼痛管理策略，并支持他们寻找一种或多种有效的方法，请记住，疗效是主观的且因患者而异，就像治疗精神疾病一样。 同样，治疗是否成功只能通过个别患者报告其症状变化来评估。

IASP 对疼痛的定义还包括短语“实际或潜在的组织损伤或以此类术语表达的体验”。 受伤后会立即出现剧烈疼痛，并通知个人组织损伤。 神经性疼痛是由皮肤中感觉神经末梢附近的神经损伤引起的。 神经性疼痛没有保护或预测价值，因为它在组织（即神经）损伤发生后会持续很长时间。 本质上，缺乏特定的组织损伤测量方法并不排除疼痛感。

患有神经性疼痛的患者也可能报告疲劳、注意力不集中、抑郁和失眠，这些症状的严重程度与最初的损伤相比似乎不成比例。 同样，最有效的方法是承认患者的不适并承诺治疗疼痛。 知道医生会尝试治疗一个人的疼痛而产生的希望提供了一种有效的分散注意力的方法。

疼痛类型

这 3 种类型的疼痛（躯体性疼痛、神经性疼痛和内脏性疼痛）通常作为混合综合征同时发生或并存，因此治疗神经性疼痛可能只能治疗患者的部分症状。 大多数疼痛患者，尤其是那些患有慢性疼痛的患者，都患有混合综合征（神经性疼痛和躯体疼痛）。 与来自特殊神经末梢并警告组织损伤的躯体痛不同，神经性疼痛直接来自神经功能障碍，并不意味着持续的损伤。 医生向患者解释这种区别很重要，当他们了解到他们的疼痛不是持续性损伤的信号并且可能不是更严重疾病的预兆时，他们会放心。

这种混合躯体/神经病综合征的一个常见例子是脊柱中的一根小神经受压（神经病），这会导致肌肉痉挛（躯体）。 身体通过痉挛保护该区域来应对压迫疼痛，这会在该区域产生肌肉疼痛以及其他炎症反应。 当患者感到肌肉疼痛时，潜在的病理可能是神经性的。 因此，在治疗中，即使神经性疼痛的症状特征不占优势，治疗躯体痛后的残余疼痛也应被视为可能是神经性疼痛的指征。

表 1 中概述了几种神经性疼痛综合征，它们是异位发生器、神经干疼痛、微环境变化、中枢改变以及伤害感受器和非伤害感受器纤维平衡变化的结果。 目前，尚无法确定这些因素中的哪些具体导致个体的神经性疼痛。 然而，所有这些因素都可能导致感觉丧失、感觉异常（阳性麻木或刺痛）、感觉迟钝（疼痛或不愉快的灼痛、刺痛或电击现象）、感觉过敏（对轻度疼痛刺激的感知增加）、痛觉过敏（亚阈值刺激产生疼痛） )，或异常性疼痛（非疼痛性刺激产生疼痛）。

表 1. 神经性疼痛的常见类型

周围神经性疼痛的例子

  • 腕管综合症
  • 复杂的局部疼痛综合征
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感觉神经病
  • 美感
  • 痛苦的糖尿病神经病变
  • 幻肢痛
  • 带状疱疹后神经痛
  • 开胸术后疼痛
  • 三叉神经痛
  • 神经根病

中枢神经性疼痛的例子

  • 中风后疼痛
  • HIV脊髓病
  • 多发性硬化症疼痛
  • 帕金森病疼痛
  • 脊髓损伤疼痛
  • 脊髓空洞症

癌症相关神经性疼痛的例子

  • 化疗引起的多发性神经病
  • 继发于肿瘤浸润或神经压迫的神经病变
  • 幻痛
  • 乳房切除术后疼痛
  • 放疗后神经丛病和脊髓病

经神经性疼痛临床指南许可转载。 Galer BS，德沃金 RH，编辑。 明尼苏达州明尼阿波利斯市：McGraw-Hill 医疗保健信息； 2000。

治疗神经性疼痛

疼痛是一种中枢神经系统 (CNS) 现象，神经性疼痛可被认为是神经系统失去正常控制，与癫痫不同。3 然而，由于我们无法判断哪种机制是主要原因，目前的治疗是基于输入类型的假设，而不是哪个发射器失衡。 已经证明，患者感知和评估疼痛的方式会影响他们的情绪。 慢性疼痛已被证明会导致抑郁症。 相反，抑郁症会使慢性疼痛看起来更糟。4

丘脑和感觉皮层的部分是大脑中感知神经性疼痛的主要区域。5 两个主要的下行疼痛控制系统来自下丘脑和导水管周围灰质，并由包括去甲肾上腺素能和血清素能系统在内的几种神经递质介导。6-8 一些针对神经性疼痛的一线药物疗法针对的是这些系统。9 去甲肾上腺素能系统也可能参与严重危险情况下的疼痛控制（例如，为了救孩子而跑进燃烧的建筑物）。 伤害性神经末梢发出疼痛信号，但大脑不会记录疼痛。 这些是仅在紧急情况期间持续的短暂机制，但可能与分散治疗期间起作用的机制相同（即，关闭伤害性初级传入纤维）。

治疗策略

尽管治疗神经性疼痛的科学还很年轻，但可以使用来自几个不同疾病领域的药物和联合疗法。 事实上，一些治疗方式也用于躯体痛，但有些药物是中枢神经系统特异性的。

神经性疼痛的一线治疗是止痛药，其次是神经活性剂。 有几类有效的辅助镇痛药，包括抗抑郁药、抗惊厥药、抗痉挛药、局部麻醉药和 α2-肾上腺素能激动剂。 一般而言，精神安定药尚未被证明是有效的。 值得注意的是，已建议使用大量补充或替代疗法来治疗疼痛。 然而，在提出具体建议之前，它们需要进一步评估。

抗抑郁药

阿米替林是最古老和最常用的三环类抗抑郁药 (TCA) 之一，用于治疗带状疱疹后神经痛 (PHN) 和糖尿病性神经病变。10-12 这种药物同时发挥去甲肾上腺素能和血清素能摄取抑制作用，据信这是其镇痛活性及其与情绪升高相关的原因。 阿米替林还与某些患者无法耐受的显着抗胆碱能副作用有关，包括老年患者的心律失常、尿潴留和口干。 去甲替林已在对照临床试验中显示，在治疗带状疱疹后遗神经痛方面与阿米替林一样有效，但副作用要少得多。13 TCA 最常见的副作用包括口干、嗜睡、体重增加、便秘和记忆障碍。 不太常见的副作用包括尿潴留、直立性低血压、心律失常和视力模糊。

选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs) 也经常用于慢性疼痛患者，尽管它们似乎没有直接镇痛作用。 它们具有较少的副作用和有效的抗抑郁作用，有助于解决慢性疼痛的心理后遗症，这些后遗症会加强和加剧疼痛的感知程度。 西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林等 SSRI 引起的副作用比 TCA 少得多。 其他也会影响去甲肾上腺素再摄取或去甲肾上腺素能系统的抗抑郁药包括安非他酮、马普替林、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮和文拉法辛。 在最近的病例报告中，尤其是文拉法辛在治疗神经性疼痛方面显示出益处。14-17 SSRIs 几乎没有严重的副作用，但会导致嗜睡、体重变化和一些记忆障碍。

抗癫痫药

抗癫痫药 (AED) 可用于治疗神经性疼痛和偏头痛。 AEDs 在神经性疼痛中的作用机制尚不清楚。 它们对细胞活动的影响似乎包括离子通道的调节或递质产生、释放、摄取和/或分解的改变。 它们对神经元活动的影响也知之甚少，包括抑制阵发性放电、减少神经元活动过度和抑制异常放电。 AEDs 作用于中枢和外周。18,19

第一代 AED 是卡马西平、苯妥英和丙戊酸。 卡马西平最初用于治疗三叉神经痛（TN），多年来一直是治疗TN的“金标准”。 第二代 AED 包括加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平（卡马西平的代谢产物）、替吉宾、托吡酯和唑尼沙胺。 一般而言，第二代 AED 的优势在于副作用大大改善。

由于每种 AED 可能通过不同的机制起作用，因此每种 AED 往往只对一部分患者有效，正如加巴喷丁在治疗 PHN 和糖尿病性神经病变中所显示的那样。20,21 这不应阻止 AED 在治疗神经性疼痛中的使用，因为它们在该特定亚组中可能非常有效，然而，这使得医生更重要的是要仔细管理患者的期望，避免抱有希望，并促进遵守适当的治疗试验。 在看到预期的结果之前，可能需要尝试几种药物，并且结果因患者而异，即使是患有相同基础疾病的患者也是如此。 例如，在 3 名神经系统损伤相似的患者中，所导致的神经性疼痛可能是由于一名患者的钠通道、另一名患者的钙通道以及第三名患者的不同通道引起的。

与 AED 相关的严重副作用包括肝毒性（卡马西平和丙戊酸盐）、Stevens-Johnson 综合征（拉莫三嗪、苯妥英钠和唑尼沙胺）、再生障碍性贫血（卡马西平）和致畸性（卡马西平、丙戊酸盐和其他可能的药物）。 轻微和更常见的副作用包括头晕和共济失调、嗜睡、认知障碍、恶心/呕吐和体重增加。 然而，托吡酯与一些人的体重减轻有关，这可能有利于治疗超重或肥胖的神经性疼痛患者。 此外，托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁似乎不会引起肝毒性。22 肝毒性和贫血在治疗癌症患者的疼痛时尤其成问题。

阿片类药物

阿片类药物在非常高的剂量下可能有效，并且可以为一些接受这些剂量治疗的患者提供显着的缓解。 患者经常报告说，较低的剂量可以减轻他们的疼痛，但要真正缓解疼痛可能需要非常大的剂量。 与其他用于治疗神经性疼痛的药物一样，阿片类药物对选定的亚组患者有效。 尽管由于容易成瘾的患者可能滥用它们而引发了争议，但慢性疼痛患者很少会真正上瘾。 与其他神经活性药物一样，阿片类药物应根据具体情况使用，如果无效或不能耐受副作用，则应停药。 可能适合大剂量阿片类药物治疗的患者最好转诊至慢性疼痛诊所。

局部疗法

局部治疗（贴剂或乳膏）对小面积感觉过敏的患者很有用。 保护该区域免受冲击或摩擦并减少该区域的感觉输入的贴片可用，有或没有利多卡因。 辣椒素乳膏可能有效，但患者经常会在涂抹部位感到疼痛，就像通常与吃辣椒有关的疼痛一样。 这种疼痛通常在使用 3 或 4 次后减轻，但如果患者停止经常使用，“辣椒反应”又会出现，需要重建耐受性。 这些疗法是短效的，其中许多难以应用。23-27

物理疗法

物理疗法对于神经性疼痛的管理很重要，因为活跃的人可以更快地康复和适应。28-30 由于肌肉痉挛会显着增加患者的疼痛，因此保持肌肉活跃和放松至关重要。 训练紧绷的肌肉或处于痉挛状态（触发点的常见原因）的肌肉放松可以显着提高患者的功能水平。 此外，患者必须保持肌肉张力和肌肉提供的支撑，因为失去张力和支撑会导致其他问题，例如背部不稳定和关节紧绷、疼痛。 然而，随着患者开始改善和增加他们的活动，他们最初可能需要更多的止痛药来抵消与活动相关的疼痛。 这是一个合理的要求，应该得到满足，因为恢复活动服务于治疗疼痛的主要目的：帮助患者恢复更正常的生活方式。 事实上，如果刚开始活动的患者为此目的要求额外的药物治疗，那么疼痛治疗就已经成功了。

心理治疗

心理治疗应该始终是疼痛管理过程的一部分。 慢性疾病，尤其是那些与神经性疼痛有关的疾病，会导致严重的心理困扰，常常导致抑郁，因此神经科医生必须积极解决患者心理方面的问题，并准备好转介适当的心理服务。9 重要的是要让患者放心，他们没有想象或对他们的疼痛反应过度，并且您是在鼓励他们获得适当的帮助，并且您了解他们处境的困难。

有几种疗法可以帮助患者了解身心联系并控制疼痛，而不是让疼痛控制他们，从而使患者受益。 这些包括瑜伽、针灸、生物反馈、放松技巧、催眠、想象和许多其他冥想技巧。 除了此类疗法的积极心理影响外，越来越多的证据表明，来自动物实验和大脑成像研究表明，患者可以增加内源性内啡肽水平并影响大脑的疼痛控制系统。31-35 与药物治疗干预一样，我们无法预测哪种方法对特定患者有效，因此再次强调，治疗必须与患者的生活方式和需求相匹配。

神经溶解技术

神经松解技术，无论是神经外科还是麻醉，通常都没有帮助，除了一些预期寿命少于 12 个月的患者，因为疼痛经常会复发。 痛苦是有弹性的； 它经常找到另一种方法来绕过外部强加的块。 重要的是要认识到周围感觉神经的神经细胞体位于脊髓附近的背根神经节中。 许多可能的理论之一是，如果在手术过程中切断了周围神经，中枢疼痛系统会继续发挥作用并适应没有信号从切断的神经发出的事实。 这可能导致对任何反应的敏感性增加到当信号进入时（即来自不同的神经），对信号的反应被更加敏锐地拾取。 已经证明，神经在被切断后会尝试重新生长，尽管通常以异常的方式生长，例如神经瘤。36,37 关于神经性疼痛病因的另一种理论是，这些神经元之间存在异常的交叉刺激，导致疼痛放电。

反刺激技术

脊髓刺激器通常是通过放置在椎管内的硬膜外针插入的电线，似乎会在受影响的区域引起反刺激。 这种对神经系统的无害刺激输入似乎减少了有害输入的量。 脊髓刺激器最适用于治疗单侧肢体疾病，但也可用于双侧和身体的不同部位。 其使用的局限性包括缺乏临床试验来支持其在神经性疼痛中的应用、电池寿命为 5 至 7 年以及存在感染风险。 此外，导线的引线可能会被纤维组织覆盖，并且会随着时间的推移而失效。38-40

周围神经刺激器需要神经外科医生，最好是周围神经专家，来打开和检查受损的神经。 对于特定的患有明确、严重的单神经病的患者，外周神经刺激器的成功率为 80% 至 90%，而脊髓刺激器的成功率为 50%。 然而，在最初获得成功治疗的患者中，只有大约一半的人会获得长期缓解。41

经皮神经电刺激 (TENS) 涉及对皮肤施加少量电刺激。 TENS 尚未显示可有效治疗神经性疼痛，这可能是因为电极放置在神经末梢而不是直接连接到神经。42 TENS 装置的成功或失败并不能预测其他类型刺激器的结果。

使用原则

表 2 概述了神经性疼痛治疗中辅助药物使用的原则。

表 2. 辅助药物使用原则

周围神经性疼痛的例子

  • 相信患者对疼痛的报告
  • 建立适当的疼痛诊断和治疗
  • 仔细选择药物的效果和副作用
  • 在具有显着副作用的药物中，从非常低的剂量开始以适应这些副作用
  • 缓慢而有规律地增加剂量，直到有效或副作用变得无法忍受
  • 如果可能，推高治疗剂量
  • 注意并治疗副作用
  • 一次尝试一种药物，并留出足够的时间来获得结果
  • 应该尝试一组中所有可能有效的药物
  • 多药治疗通常是必要的

确保适当的诊断和治疗很重要，首先需要解决整个患者的问题。 例如，一位表现出无法控制的疼痛的先前稳定的患者可能受到多种因素的影响。 虽然导致疼痛的潜在疾病过程可能确实变得更糟，但也有可能是之前可耐受的药物治疗的吸收发生了变化，患者可能已经对药物的作用产生耐受性，或者患者可能正在经历严重的个人痛苦（例如，离婚、失业、所爱之人的死亡），这降低了他们对疼痛的耐受性。 第二步是根据预期的效果和副作用选择初始药物或药物的任何变化。 临床医生应该尝试利用副作用概况来发挥自己的优势。 例如，当大部分剂量在夜间给药时，失眠患者可能在具有嗜睡副作用的疼痛治疗中表现更好。 对于具有显着潜在副作用的药物，治疗应从低剂量开始并缓慢增加剂量。 对于副作用较小的新型药物，剂量可以从治疗水平开始。 最重要的是，在决定治疗是否有效之前，应继续增加剂量，直到出现有益效果、患者有太多副作用或使用的水平超过高治疗范围。 同样，应给予足够的时间来确定治疗的成败。

由于同一类别的药物可以通过不同的机制发挥作用，因此对于症状难以控制的患者，应依次试用同一类别的所有药物。 鉴于慢性疼痛涉及的一系列复杂症状，通常需要多药治疗。 如果药物有效，则在必要时治疗与高治疗剂量相关的任何副作用是合理的。 在可能的情况下，应预期并积极管理副作用。

结论

除了适当地使用无数的药物治疗选择来治疗神经性疼痛外，也许最重要的临床干预神经科医生可以为神经性疼痛患者提供同理心、希望和持续的支持。 这一点的重要性怎么强调都不为过。 慢性疼痛会给我们的患者带来重大的感官和情感负担，必须解决这两个问题以确保取得成功的结果。 当医生采用整体治疗方法时，大多数神经性疼痛患者都会有一些改善。

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