2022-2023 年研究更新
改善社区生活质量的研究仍然是我们作为一个组织的承诺。我们通过以下方式开展这项工作 Pauline H. Siegel Eclipse 研究基金 和 James T. Lubin 临床医生科学家奖学金计划.
我们很高兴与您分享一些研究进展。
了解因果关系
遗传学和生物标志物
2022 年,Monique Anderson 博士获得了研究资助,继续与 Michael Levy 博士一起研究横贯性脊髓炎的遗传学和诊断。 Levy 博士在之前的工作中发现了 37 名横贯性脊髓炎患者的 VPS37A 基因突变(或变化)。 VPSXNUMXA 产生的蛋白质对于从细胞中回收和去除蛋白质非常重要。其中一些蛋白质被放置在细胞外部的囊中,其中一些被称为外泌体。利维博士和安德森博士还不确定这一过程的变化如何与横贯性脊髓炎有关。该基因的变化可能会导致蛋白质在不应该的情况下被带出细胞。然后,免疫系统可能会对这种破坏做出反应,导致脊髓发炎。有趣的是,这种突变似乎只会增加某人患单相横贯性脊髓炎的风险,这意味着这些患者只会出现一次发作。
安德森博士的研究正在调查是否在横贯性脊髓炎患者的血液中发现了外泌体中的新标记物。这些标记物有可能用于横贯性脊髓炎的诊断。研究人员还希望更好地了解细胞之间触发针对脊髓的免疫反应的信号传导途径。该研究包括特发性横贯性脊髓炎(意味着尚未找到病因)患者以及多发性硬化症(MS)、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体病(MOGAD)和视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)患者。安德森博士希望确定这些疾病之间是否存在任何共同的机制,以及外泌体中是否存在免疫系统做出反应的类似蛋白质。
在 “请教专家”播客 在 SRNA 事件中,安德森博士解释说,“如果不同患者群体中发生类似的突变,这可能会给我们提供一些线索,了解这些类似疾病中……发生的事情。”因此,它让我们知道,第一,我们是否应该为患者进行额外的基因测试?第二,这是否是这些患者的潜在治疗靶点?”安德森博士还强调,正在研究的信号通路与其他神经系统疾病相关,她希望这项研究能够指导未来横贯性脊髓炎的治疗。用她的话说,“……同样的……途径与其他几种神经系统疾病有关,特别是在修复和恢复领域。因此,尚不清楚横贯性脊髓炎是否也会出现这种情况,但这也是我们希望回答的问题。”
2023 年,博士。安德森和迈克尔·利维获得了 NIH R01 1.25 万美元的奖项,以深入研究这种基因突变并可能确定新的治疗靶点。更好地了解横贯性脊髓炎等疾病的发生方式将提高我们诊断、治疗甚至预防这些疾病的能力。
*摘自西格尔罕见神经免疫协会志愿者 Hannah Kelly 撰写的博客。
脊髓病的原因
2022 年,前 SRNA James T. Lubin 研究员 Olwen Murphy 博士与她的导师 Carlos Pardo 博士在《神经科学杂志》上发表了一篇文章,“在一大群最初诊断为横贯性脊髓炎的患者中识别脊髓病的具体原因” 。这项研究确定了 2006 年至 2021 年间因评估“横贯性脊髓炎”而向约翰霍普金斯大学脊髓炎和脊髓病中心就诊的脊髓病患者的病因诊断。最终诊断是在对每位患者进行综合评估后确定的,并经过审查和验证。在 1193 名患者中,772 名 (65%) 被确定患有炎症性脊髓病,421 名 (35%) 被确定患有非炎症性脊髓病。多发性硬化症/临床孤立综合征(n = 221,29%)和特发性脊髓炎(n = 149,19%)是最常见的炎症诊断。脊髓梗塞(n = 197,47%)和脊髓病的结构性原因(n = 108,26%)是最常见的非炎症诊断。与炎症性脊髓病患者相比,非炎症性脊髓病患者更有可能年龄较大、男性且经历慢性症状演变。脊髓梗死患者最常出现超急性发作(从症状出现到最严重的神经系统症状不到 74 小时)(81%)。相比之下,慢性症状演变最常见于患有结构性脊髓病(81%)、动静脉瘘或动静脉畸形(71%)、风湿病相关脊髓病(61%)和结节病相关脊髓病(XNUMX%)的个体。 。他们发现,大多数最初被诊断患有“横贯性脊髓炎”的人最终被发现有更具体的炎症甚至非炎症原因。这可能会导致不适当的治疗。
改善诊断
评估罕见神经免疫性疾病患者的具体病情知识
2022 年,SRNA 向前 SRNA James T. Lubin 研究员、UT 西南医学中心神经病学系助理教授 Kyle Blackburn 博士颁发了 Eclipse 基金研究补助金,用于“评估罕见神经免疫性疾病 (RND) 患者的病情特异性知识” )”。这项研究分为两个阶段。在第一阶段,多学科临床医生和西格尔罕见神经免疫协会 (SRNA) 的团队成员开发了 RND 特定条件知识的衡量标准(包括广泛的 RND 问题以及每种疾病的子集问题)。 )。该测量包含评估参与者对 RND 症状诊断和预后知识的问题。该措施在德克萨斯大学西南医学中心的一小部分患者样本中进行了现场测试。根据反馈,对该文书进行了修订。
在即将到来的第二阶段,新仪器将在 RND 患者(估计 n=100)中进行评估。该研究的主要终点是确定 RND 患者的具体情况知识。本研究收集的数据将用于确定该人群的知识差距,这将为未来的教育工作提供信息。
常见变异性免疫缺陷和干燥综合征
前 James T Lubin 研究员、犹他大学神经病学助理教授 Jonathan Galli 博士于 2023 年与其导师 Stacey Clardy 博士在神经病学期刊上发表了两篇文章。你可以找到 “常见变异性免疫缺陷的神经表现:对生活质量的影响” 神经病学博士:神经免疫学和神经炎症,以及 《神经病学前沿》中的“小唾液腺活检呈阳性的血清阴性原发性干燥综合征的神经系统受累:单中心经验”。
NMOSD 临床记录审查
2023 年,SRNA 研究和项目总监 GG deFiebre 是发表在《神经病学与治疗》杂志上的两篇论文的合著者。
第一篇论文, “了解视神经脊髓炎谱系疾病的治疗决策:通过患者访谈进行全球临床记录审查” 寻求对全球视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 治疗实践的见解。来自美国、德国、意大利、巴西、韩国和中国的神经科医生完成了一项在线调查,并提交了水通道蛋白 4 (AQP4) 免疫球蛋白 G (IgG) 血清阳性成人 NMOSD 的临床记录,其中包括患者人口统计、诊断、维护情况治疗史、复发情况和严重程度。接受 NMOSD 维持治疗的患者接受了采访,了解他们的诊断、治疗、对复发严重程度或疾病稳定性的看法以及治疗转换。共有 389 名神经科医生提交了 1185 名 AQP4-IgG 血清阳性 NMOSD 患者的临床记录,并对 33 名 NMOSD 患者进行了访谈。临床记录审查 (CRR) 中大约 25% (228/910) 的患者最初被误诊,24% (8/33) 的受访患者报告误诊。与接受正确初步诊断的患者相比,误诊与治疗延迟和更多的复发相关(平均 3.3 比 2.8)。 2% (47/221) 的 CRR 患者和 472% (24/8) 受访患者在 33 个月内未开始维持治疗。口服皮质类固醇/免疫抑制疗法通常是第一个开始的维持治疗,但美国除外,美国同样可能开出单克隆抗体。复发严重程度影响了开始/改变治疗和使用单克隆抗体的决定。在接受采访的患者中,76% (25/33) 不记得曾选择过治疗,许多人不知道选择治疗的理由。
第二篇论文, “NMOSD 疾病严重程度和稳定性的表征:通过患者访谈进行全球临床记录审查” 寻求对全球 NMOSD 临床实践中复发严重程度和疾病稳定性的分类及其相关因素的深入了解。与之前研究相同的数据表明,对于临床实践中如何定义复发严重程度尚无明确共识,复发分类存在地域差异。神经科医生在确定严重程度时倾向于依赖临床评估,单独观察每次复发。相比之下,患者根据日常生活的变化以及与之前复发的比较,有更主观的看法。同样,疾病稳定性的定义也存在脱节,因为完全不复发对患者来说比对神经科医生来说更重要。
这些研究由 F. Hoffmann-La Roche 赞助。
恢复功能
达拉斯 UTSW 医学中心开展的一项研究将人胶质细胞限制性祖细胞移植到横贯性脊髓炎受试者体内的安全性,是第一个探索使用干细胞修复横贯性脊髓炎脊髓损伤的研究。当这些干细胞放入人体组织中时,能够发育成产生髓磷脂的细胞。研究表明,这些细胞被移植到横贯性脊髓炎患者的脊髓后,会产生髓磷脂。动物临床前研究已证明干细胞的安全性和有效性。 FDA 已批准用于将这些干细胞植入脊髓的手术装置。由于 COVID-19 大流行造成延误,第一个人于 2022 年 2023 月入组,第二个人于 XNUMX 年 XNUMX 月入组。
“我们今天的成就实际上是经过 20 年的努力才形成的。因此,进入临床试验的步骤可能很复杂,对于基于细胞的疗法来说,尤其复杂。” – Benjamin Greenberg 博士,德克萨斯大学西南分校神经病学系临床和转化研究副主席。
如果试验证明该程序安全有效,研究人员将寻求批准招募更多 TM 患者。该研究计划招募最多九名患者。试验候选人在前往 UT Southwestern 进行筛查预约之前,会对其医疗记录和影像进行彻底审查,以确保他们符合纳入标准。
手术包括将干细胞植入脊髓,然后进行短暂的住院治疗。之后,患者在门诊接受为期几个月的监测,以确保干细胞或防止干细胞不良免疫反应所需的免疫抑制治疗不会发生毒性。
目前,该 1/2a 期研究的主要目标是评估手术的安全性并确定适当的剂量。下一阶段,即第 2b 阶段,将涉及更多的人,以进一步评估该程序的安全性和有效性。由于横贯性脊髓炎是一种罕见且严重的疾病,因此希望 FDA 在进行后期试验之前批准该疗法。如需更多见解,请探索此 2023 年 RNDS 视频详细介绍了该研究.
*摘自西格尔罕见神经免疫协会志愿者 Hannah Kelly 撰写的博客。
NMOSD 的进度补助金
Sammita Satyanarayan 博士继续从事她获得的 NMOSD 进步补助金的研究经费。进步补助金资助旨在提高对视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 的了解的研究,特别关注亚裔和非裔美国人群体。
Sammita Satyanarayan 博士正在进行“评估社会健康差异对 NMOSD 患者残疾和获得护理的影响”的研究。她是纽约市西奈山医院的神经免疫学研究员。她的研究重点是评估人们的生活因素(称为健康的社会决定因素)如何影响 NMOSD 患者获得护理、残疾和疾病进程。
Satyanarayan 博士正在研究的一些健康社会决定因素包括教育机会和质量、医疗保健机会和质量、邻里和建筑环境、社会和社区背景以及经济稳定性。这些因素的差异会导致疾病进程的差异,称为差异。更好地了解这些因素可以帮助医疗专业人员解决差异,同时为诊断为 NMOSD 的个人提供护理。
获得护理的情况可以通过症状出现到诊断之间的时间、接受第一次疾病缓解治疗所需的时间以及接受的疾病缓解治疗的类型来衡量。另一方面,残疾是通过患者报告的结果来衡量的,例如行走状态和日常生活活动;医生报告的状态,例如行走状态;标准化且经过验证的残疾评分,例如扩展残疾状态量表 (EDSS) 和定时 25 英尺步行;以及视力和视敏度检查。 Satyanarayan 博士的研究将包括前瞻性数据(关注现在和未来的数据)和回顾性数据(关注过去的数据),并将包括来自三个学术医疗中心——西奈山医院、南加州大学和马萨诸塞州的数据综合医院。您可以通过以下方式了解有关该研究的更多信息 查看 Satyanarayan 博士在 2021 年罕见神经免疫疾病研讨会 (RNDS) 上的演讲.
我们期待从 Satyanarayan 博士的研究中更多地了解 NMOSD 患者健康差异的影响,并希望这将为 NMOSD 社区的患者提供更好的护理。
SRNA 詹姆斯·T·鲁宾奖学金
除了上述的一些研究之外,我们仍然致力于资助奖学金来培训罕见神经免疫性疾病的临床医生科学家。
2023年, 陈海文博士 在卡洛斯·帕尔多博士的指导下,她开始在约翰·霍普金斯大学进行奖学金研究。陈博士是一位儿科神经科医生和神经科学家,在马里兰大学获得医学学位。然后,她在马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯医院完成了儿科住院医师培训。她有兴趣了解 MOGAD 如何影响神经元和少突胶质细胞导致神经功能障碍。为此,她正在开发神经元和神经胶质细胞的体外模型系统,以分析 MOGAD 自身抗体如何破坏它们以及相关的炎症反应,其中巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、补体和小胶质细胞通过细胞因子释放激活都受到了牵连。
了解这个过程可能有助于我们理解 MOGAD 如何导致大脑和脊柱功能障碍。然后我们可以明智地设计更好的策略来治疗这种疾病。例如,了解 MOGAD 中免疫系统的哪一部分可能过度活跃可能使我们能够选择性地瞄准和抑制免疫系统的特定组成部分以减轻疾病。此外,该团队将使用免疫学和宏基因组技术来寻找 MOGAD 患者的并发感染,以研究感染是否可能驱动最初旨在抵抗感染的免疫反应,然后这些反应也会攻击人体自身的细胞,导致自身免疫性疾病,即 MOGAD。他们假设疾病的触发类型以及个体患者自身抗体的特征(例如结合位置和结合强度)可能有助于了解疾病的临床病程。最后,研究小组将调查为什么患者会出现不同的疾病严重程度、不同的复发率以及对治疗的不同反应。他们预测,这些临床特征可能与疾病引起的脑细胞功能障碍的程度以及疾病的触发方式有关。更好地了解这些临床差异是如何产生的将使我们能够更好地为患者提供有关预后和病程的建议。此外,临床病程严重程度的预测因素可能会影响管理选择,即如何积极治疗疾病以尽量减少神经功能障碍,同时平衡不同治疗过程可能存在的风险。
图例:有髓神经元的体外模型。免疫组织化学显示存在 MOG (A) 和 MBP (B) 标记的少突胶质细胞以及 NF-H (C) 和 vGlut1 (D) 标记的神经元,复合图像 (E) 显示它们的重叠,代表神经元轴突的有髓鞘部分。
SRNA主导的研究
SRNA登记处
的目标 SRNA登记处 该项目于 2016 年启动,旨在帮助推进罕见神经免疫性疾病的研究,与世界各地的研究人员合作,并确定临床试验的参与者。
截至2023年711月,已有XNUMX人参与登记。我们最近还在注册表中添加了一个纵向组件,参与者将被要求每年填写一次。这个部分很重要,因为人们的诊断有时会发生变化,我们想要衡量某人的药物和生活质量是否有任何变化。
截至 2023 年 68 月,10% 的受访者被诊断患有横贯性脊髓炎,4% 患有视神经脊髓炎谱系障碍,4% 患有急性播散性脑脊髓炎,9% 患有急性弛缓性脊髓炎,4% 患有 MOG 抗体病,XNUMX% 患有其他疾病或尚未得到诊断。
35% 的受访者在症状出现后不到 32 周内被诊断出来,但 83% 的受访者需要超过 33 周才被诊断出来。 76% 的参与者在第一次急性发作后接受了治疗。然而,在接受第一次急性治疗的参与者中,只有 XNUMX% 的参与者接受了与第一次不同的第二次治疗。 XNUMX% 的参与者接受了康复治疗。
79%的参与者目前有虚弱或瘫痪,78%的参与者有麻木或感觉丧失,62%的参与者有痉挛或不受控制的肌肉痉挛。 54% 的参与者经历颈部或背部疼痛,76% 的参与者经历神经性疼痛,69% 的参与者有膀胱和/或肠道症状。
视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 患者的生活质量 (QoL) 和持续护理管理
本研究的主要目的是了解 NMOSD 患者或其护理伙伴对其持续护理管理的生活质量的体验和看法,包括获得医疗护理、治疗以及在治疗过程中遇到的潜在障碍他们的生活与他们的疾病有关。
我们探讨了以下问题:
- NMOSD 患者或其护理伙伴如何看待生活质量?
- NMOSD 患者的持续护理之旅是什么样的?
- 我们如何设计新的计划和服务来改善 NMOSD 患者与持续护理相关的生活质量?
据我们所知,尚无已发表的定性研究通过以人为本的设计流程使用患者报告结果 (PRO) 来确定罕见神经免疫性疾病患者对其持续护理的生活质量认知。以人为本的设计的核心原则包括以下连续步骤: 与所有利益相关者产生共鸣;定义问题;以开放的态度思考;原型解决方案;并测试。我们对以人为本的设计的应用是基于扎根理论的框架,其中的主题是在一系列访谈、实践活动(例如日记研究)、构思会议和原型审查会议中确定的。构思会议是通过小组会议产生想法的过程,其中包括与其他被诊断患有 NMOSD 的人进行视觉活动。了解生活质量的触发因素和认知对于我们作为一个组织的工作非常重要,可以更好地满足患者社区的需求并共同开发解决方案以改善持续的护理管理。
我们共有 58 人填写了筛选表,其中 12 人接受了研究人员的采访。然后,我们总共举行了 4 场构思会议,其中 11 场与 NMOSD 患者 (n=3) 参加,另一场与诊治 NMOSD 患者的医疗专业人员 (n=11) 参加。根据构思会议的讨论,研究团队创建了一个“患者旅程”。我们在原型设计会议上与 XNUMX 名 NMOSD 人员分享了这段患者旅程,并将发布结果