[00: 00: 00] Dr. GG de Fiebre: Hola y bienvenido a la serie de podcasts “Pregunte al experto” de SRNA, “Edición de investigación”. Mi nombre es GG deFiebre y moderé este podcast con la Dra. Monique Anderson. SRNA es una organización sin fines de lucro centrada en el apoyo, la educación y la investigación de trastornos neuroinmunes raros. Puede obtener más información sobre nosotros en nuestro sitio web wearesrna.org.

[00:00:22] Nuestra serie de podcasts "Pregunte al experto" de 2023 está patrocinada en parte por Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease y UCB. Horizon se centra en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos que abordan las necesidades críticas de las personas afectadas por enfermedades autoinmunes raras e inflamatorias graves. Aplican su experiencia científica y su valentía para ofrecer terapias clínicamente significativas a los pacientes. Horizon cree que la ciencia y la compasión deben trabajar juntas para transformar vidas.

[00:00:52] Alexion, AstraZeneca Rare Disease es una compañía biofarmacéutica global centrada en atender a pacientes con trastornos graves y raros a través de la innovación, el desarrollo y la comercialización de productos terapéuticos que transforman la vida. Su objetivo es lograr avances médicos donde actualmente no existen, y están comprometidos a garantizar que la perspectiva del paciente y la participación de la comunidad estén siempre a la vanguardia de su trabajo.

[00:01:15] UCB innova y ofrece soluciones que suponen mejoras reales para las personas que viven con enfermedades graves. Se asocian y escuchan a pacientes, cuidadores y partes interesadas de todo el sistema de atención médica para identificar innovaciones prometedoras que creen soluciones de salud valiosas. Para este podcast, me acompañó la Dra. Monique Anderson.

[00:01:35] La Dra. Monique Anderson es nativa de Brooklyn, Nueva York. Recibió su licenciatura en biología humana de la Universidad de Stanford. Asistió a la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, donde obtuvo su doctorado y su título de médico, y completó su residencia en Neurología en la Facultad de la Universidad Emory en 2022. Antes de comenzar su residencia, la Dra. Anderson completó la investigación en apoyo de su doctorado en el laboratorio del Dr. Steven Jacobson en los NIH, donde estudió el papel de las células T reguladoras en la mielopatía/paraparesia espástica tropical asociada al HTLV-1. Estaba interesada tanto en la neurología como en las enfermedades infecciosas, lo que la llevó a buscar una beca en neuroinmunología con el Dr. Michael Levy en Mass General. Durante la residencia, trabajó y trató a pacientes con EM, NMOSD, MOGAD y otras enfermedades neuroinmunes y neuroinfecciosas raras.

[00:02:25] Gracias, Dr. Anderson por acompañarme hoy para hablar sobre su investigación. Para empezar, ¿te importaría hablar simplemente de qué es la mielitis transversa?

[00: 02: 38] Dra. Monique Anderson: Bueno, primero, gracias por invitarme. Entonces, mielitis transversa, en realidad, el significado literal es esencialmente lesión inflamatoria de la médula espinal. Básicamente, esto puede deberse a varias razones, incluido el ataque inadvertido del sistema inmunológico a la médula espinal. En realidad, puede deberse a que un virus o algún otro agente infeccioso persiga la médula espinal y cause lesiones. Otro modo potencial de lesión sería donde se pueden tener neoplásicos o cánceres que también pueden causar este tipo de lesión en la médula espinal.

[00:03:26] Y luego, a partir de ahí, otras causas raras, como las vasculares, digamos que en realidad tienes algo que está atacando los vasos sanguíneos dentro de la médula espinal. Entonces, eso sería una vasculitis y también podría ser una causa potencial de esa lesión similar en la médula espinal, pero principalmente cuando pensamos en ello, las dos causas principales son esencialmente inmunomediadas o infecciosas.

[00: 04: 06] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Entonces, ¿le importaría hablar un poco sobre lo que quiere decir con inmunomediado versus infeccioso?

[00: 04: 10] Dra. Monique Anderson: Bien, a veces hay un poco de superposición. Elegiré simplemente los virus porque probablemente sean los más frecuentes. Hay ciertos virus que tienen afinidad, digamos, por una especie de neuronas, los virus del herpes, en particular, y pueden, por sí solos, el virus mismo puede causar lesiones en las estructuras de la médula espinal. Entonces, básicamente, donde tienes mediación inmune, puede ser donde, esencialmente, es tu propio sistema inmunológico el que ataca áreas de la médula espinal.

[00:04:45] En realidad, esto a veces puede ser el resultado o desencadenado por otras cosas, ya sea o no una infección como ejemplo o también puede ser simplemente parte de un trastorno autoinmune general, pero hay un poco de superposición, incluso dentro de ese tipo de definición. Entonces, a veces vemos, y ciertamente existe la creencia de que el sistema inmunológico puede ser activado por el estrés, infecciones virales, otros tipos de infecciones, para acelerar su sistema inmunológico y luego atacar algunas de estas estructuras.

[00: 05: 27] Dr. GG de Fiebre: ¿Y entonces cómo empezó a interesarse en la investigación de la mielitis transversa?

[00: 05: 32] Dra. Monique Anderson: Entonces, mi título de posgrado es de la Universidad de Virginia, pero la mayor parte de mi trabajo lo realicé en los NIH, los Institutos Nacionales de Salud, en Bethesda. Trabajé en el laboratorio de Steven Jacobson, y ese laboratorio en realidad se centra tanto en la esclerosis múltiple como en un tipo de trastorno poco común llamado mielopatía asociada a HTLV-1/paraparesia espástica tropical. Entonces, es una especie de bocado. Se llama HAM/TSP y con este trastorno, la mayor parte de la lesión que se produce se produce dentro de la médula espinal.

[00:06:11] Y estaba muy interesado en entender por qué era así, ¿qué causa que el sistema inmunológico apunte a la médula espinal? ¿Cómo educa el virus al sistema inmunológico para que se mueva en esa dirección, si es que lo hace? Entonces, todas esas preguntas eran parte de mi proyecto en ese momento y me interesé mucho en cualquier lesión inflamatoria de la médula espinal. Y eso es lo que me ayudó a determinar qué dirección tomar para mi beca.

[00: 06: 47] Dr. GG de Fiebre: Entonces, para su beca de investigación, ¿le importaría hablar sobre el estudio, sus antecedentes y lo que llevó al desarrollo de su proyecto de investigación en particular?

[00: 07: 00] Dra. Monique Anderson: Supongo que cuando todavía estaba en residencia y tratando de determinar a qué programas de becas estaba postulando, me encontré con un programa en Mass General Hospital y Brigham Women's Hospital, y tenían una beca de EM y neuroinmunología. Y dentro de ese programa de becas, había algunas pistas que se podían seguir y una de ellas era la pista de neuroinmunología con el Dr. Levy. Me dijeron que realmente tendría la oportunidad de entrevistarlo. Durante todo ese proceso, estaba revisando algunas de sus investigaciones en curso y encontré el artículo que había escrito sobre VPS37A y una familia, un par de hermanos que tenían mielitis transversa y que esta era la mutación que se encontró.

[00:07:56] Y la razón por la que se volvió muy interesante para mí fue que se trataba de una parte de un camino con el que en realidad estaba bastante familiarizado por mi propia investigación anterior. VPS37A es un nombre un poco largo, pero es básicamente una proteína en una vía que ayuda a formar estas vesículas extracelulares que había estudiado previamente. Intentaré no hacer esto demasiado técnico, pero básicamente, la vía ESCRT, que es la vía en la que está involucrada esta proteína, lo que en realidad representa es el complejo de clasificación endosómico requerido para el transporte y es una herramienta importante para el reciclaje y eliminación de proteínas de las células.

[00:08:50] Entonces, esto puede ayudar a la célula a engullirla y esencialmente casi como un triturador de basura. Y será devorado dentro de la célula, o puede tomar esas proteínas etiquetadas y arrojarlas al espacio extracelular en estas vesículas extracelulares, algunas de las cuales se llaman exosomas. Y estos exosomas son lo que había estado estudiando anteriormente. Y así, toda la idea de las proteínas que están dentro de la célula, potencialmente una saliendo de la célula, y dos, que en realidad podrían estar siendo desviadas de donde se supone que deben ir por mutaciones se volvió interesante para mí, especialmente porque Siempre estamos tratando de comprender qué desencadena que el sistema inmunológico persiga la médula espinal, especialmente en el caso de mielitis transversa. Entonces, ¿se trata de proteínas que no necesariamente deberían estar ahí y que ahora están disponibles y presentes para que el sistema inmunológico responda? Entonces, esa es parte de la razón por la que surgió todo este proyecto.

[00: 10: 05] Dr. GG de Fiebre: Entonces, ¿cuál es este tipo de pregunta de investigación amplia que el estudio intenta responder? ¿Está analizando a personas específicamente con lo que describimos como mielitis transversa idiopática sin causa conocida? ¿O está buscando personas con enfermedad por anticuerpos MOG donde tal vez exista esa vía que explica por qué hay inflamación en la médula espinal? ¿Le importaría hablar simplemente de ese tipo de pregunta de investigación amplia?

[00: 10: 29] Dra. Monique Anderson: Sí, porque está la cuestión amplia de la mielitis transversa. Entonces, incluimos pacientes con mielitis transversa idiopática donde no tenemos una causa y luego también incluimos pacientes con enfermedad por anticuerpos MOG, NMO y EM porque estos también son los tres trastornos inflamatorios que implican lesión del médula espinal. Y entonces, primero, existe la cuestión de si existe o no algún mecanismo compartido entre esas enfermedades, pero también porque al menos para la enfermedad por anticuerpos NMO y MOGAD o MOG, en realidad tenemos los antígenos o esas proteínas que sabemos que el sistema inmunológico está respondiendo a. Y entonces, si somos capaces de ver la presencia de estas proteínas y exosomas, si somos capaces de ver que estas proteínas en los exosomas son capaces de desencadenar o inflamar, activar esa respuesta inmune en los pacientes, podría ser Es posible que encontremos una proteína o antígeno similar dentro de los exosomas de pacientes con mielitis transversa idiopática y ver qué podría haber desencadenado su sistema inmunológico o qué podría haber perseguido.

[00:11:55] Y luego está la parte de volver a la idea completa de esa vía ESCRT, cómo se formaron estas vesículas en primer lugar. Si se producen mutaciones similares en las diferentes poblaciones de pacientes, eso podría darnos una pista de algo que realmente está ocurriendo en todas las enfermedades similares. Entonces, nos da una idea de: ¿hay pruebas genéticas adicionales que deberíamos realizar a los pacientes? Y dos, ¿es este un objetivo terapéutico potencial para estos pacientes?

[00: 12: 35] Dr. GG de Fiebre: Sí, y supongo que en cierto modo, ¿esto ayudaría a explicar potencialmente a algunos de esos pacientes con mielitis transversa idiopática y la causa podría explicarse mejor?

[00: 12: 48] Dra. Monique Anderson: Exactamente. Y especialmente porque en este punto, idiopático básicamente significa que hemos analizado todo lo demás y no hemos podido descubrir por qué ocurrió, así que si somos capaces de analizar más a fondo esa población y realmente ver, incluso Si no es necesariamente VPS37A, pero digamos que en realidad encontramos componentes adicionales de esta vía y que hay mutaciones o variaciones adicionales en esas proteínas y genes para esos pacientes, entonces al menos lo encontraría muy importante porque es algo que ciertamente podríamos investigar más y, con suerte, encontrar objetivos terapéuticos.

[00: 13: 35] Dr. GG de Fiebre: Y como usted dijo, así es como a las personas se les diagnosticaba mielitis transversa y luego no necesariamente sabíamos eso sobre la acuaporina-4 y luego, cuando se realizaron las pruebas, se separaron en una categoría diferente basándose en eso. Y entonces, como dijiste, analizar esta gran categoría que realmente no conocemos, es muy emocionante. Y luego, como usted dijo, potencialmente vías de diagnóstico y luego de tratamiento. Muy emocionante. Entonces, ¿cómo se organiza realmente este estudio? ¿Están haciendo pruebas en pacientes reales en células? ¿Cómo está configurado?

[00: 14: 14] Dra. Monique Anderson: Bueno. Entonces, supongo que piénsalo en dos partes. Entonces, la primera parte es principalmente cultivo de tejidos. Entonces, donde la mayoría de la gente piensa en el laboratorio o bajo el capó trabajando con células. Básicamente, tenemos una manera de expresar este gen en particular, así como esa mutación genética, y una manera de anular o disminuir la expresión de ese gen dentro de las células. Entonces, esa es la primera parte, observar las células en cultivo y ver qué sucede con esta mutación. ¿Vemos algún cambio en el aspecto de la célula y en su funcionamiento?

[00:15:05] Obtener una mejor comprensión de cuáles podrían ser las consecuencias. La otra parte es que hemos seguido recolectando plasma de pacientes, así como también líquido cefalorraquídeo, el LCR. Y estamos analizando los exosomas, que es una parte del final de esa vía que mencioné antes y observando qué cambios estamos viendo en el contenido de proteínas de esos exosomas. ¿Hay variaciones? ¿Existen proteínas compartidas, especialmente entre los pacientes con mielitis de transmisión idiopática? ¿Estamos viendo algo que se comparte? Y si es así, ¿qué hacemos con eso? Entonces, esa es la segunda parte. Entonces, supongo que para responder eso, ambas. Básicamente, tanto las cosas más básicas, el cultivo de tejidos, como el trabajo con materiales de pacientes.

[00: 16: 01] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. ¿Se encuentran personas en la clínica o se realizan otras pruebas y luego se utilizan muestras o cómo funciona?

[00: 16: 11] Dra. Monique Anderson: Entonces, tenemos pacientes que habían sido reclutados previamente, a través de la clínica, así como un estudio en curso en el que además podemos pedirles a los pacientes que donen materiales. Además, tenemos acceso a biobancos que se habían establecido previamente aquí en Mass General Brigham, donde podemos acceder a ciertos materiales en general, más aún plasma, que previamente habían sido donados por pacientes.

[00: 16: 45] Dr. GG de Fiebre: ¿Cuál es el estado del estudio en este momento? ¿Hay algún resultado que pueda informar o aún es demasiado pronto?

[00: 16: 52] Dra. Monique Anderson: Tengo algunos resultados preliminares, pero supongo que a estas alturas es difícil para mí. En este momento, no necesariamente me siento cómodo sacando conclusiones basadas en esos resultados. Entonces, en este punto puedo, en realidad he estado aislando exosomas de muestras de pacientes, principalmente plasma en este momento. Aún no tengo ningún resultado del LCR. He tomado algunas muestras de LCR, pero no las suficientes como para decir nada realmente. Puedo decir que ciertamente de los pacientes con NMO, diría que en realidad encontré la acuaporina-4.

[00:17:34] Nuevamente, creo que no he tenido suficientes pacientes para poder decirlo definitivamente. Me encantaría tener un número mayor antes de empezar a decir que puedo ver esto y básicamente poder concluir esto. Pero lo que puedo decir es que hemos investigado un poco más en los subconjuntos de pacientes para ver qué mutaciones y variaciones adicionales hay en esa vía que estaba discutiendo antes y de hecho hemos encontrado algunas, creo que se trata de otros cinco genes dentro de ese vía que se compartía entre la mielitis transversa y creo que era la EM y la NMO. Entonces, los veremos también. Y vea si también tienen implicaciones similares a las del VPS37A. Así que al menos puedo decir eso. Supongo que lo que diría es que tengo algunos datos preliminares, pero no los suficientes para sacar conclusiones. Me sentiré mucho mejor una vez que haya sumado todos mis números.

[00: 18: 41] Dr. GG de Fiebre: Definitivamente. Entonces, ¿cuándo se espera que finalice el estudio o en la próxima iteración del estudio?

[00: 18: 53] Dra. Monique Anderson: Entonces, ciertamente espero que para el próximo verano u otoño tenga los números que quiero en términos de muestras especialmente pacientes para poder comenzar a reconstruir la historia. Y lo mismo ocurre con la primera parte, más parte de la parte basada en cultivo de tejidos. Esa parte probablemente sea un poco antes, solo porque no depende necesariamente tanto de las muestras adicionales que lleguen, pero yo diría que probablemente en verano. Con optimismo, creo que el próximo verano.

[00: 19: 42] Dr. GG de Fiebre: Excelente. Y definitivamente nos comunicaremos con usted también en ese momento. Entonces, ¿qué impacto potencial tiene este estudio en aquellos diagnosticados con mielitis transversa u otros trastornos neuroinmunes raros?

[00: 19: 55] Dra. Monique Anderson: Entonces, la parte que creo que fue más emocionante cuando estuve y sigo investigando en esta área es que esa misma vía ESCRT ha estado implicada en varios otros trastornos neurológicos, especialmente en el ámbito de la reparación y la recuperación. Por lo tanto, no está claro si este también será el caso de la mielitis transversa, pero es algo que esperamos responder también. Y especialmente porque gran parte de mi principal interés es comprender qué desencadena la enfermedad y, esencialmente, cuál es ese paso inicial. Si esto realmente determina a qué antígenos o proteínas puede responder o no el sistema inmunológico, nuevamente esto podría ser algo para una intervención temprana.

[00: 20: 59] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Entonces, al hablar de reparación y recuperación, ¿está diciendo que el conocimiento adquirido a partir de esto podría ayudar a encontrar formas de reparar y restaurar la médula espinal?

[00: 21: 10] Dra. Monique Anderson: Se siente elevado decirlo, pero cuando me encontré con eso y el hecho de que parece ser una vía que se ha citado una y otra vez con otros trastornos neurológicos, ciertamente surgió la pregunta. Especialmente si está involucrado en una especie de reciclaje de proteínas y de proteínas de membrana o de superficie, entonces tal vez en realidad podría tener un papel en esa recuperación y reparación, especialmente en términos de mielina. Si esto es algo que potencialmente está en la superficie, ¿puede esto realmente ayudar a reparar el daño que se ha producido? No sé. Sería realmente genial si ese fuera el caso.

[00: 22: 06] Dr. GG de Fiebre: Si, seguro. Y luego, en términos de intervención temprana, ¿es eso de lo que hablamos antes con el posible diagnóstico de poder identificar una mutación genética o algo que luego podría conducir a tratamientos?

[00: 22: 19] Dra. Monique Anderson: [Asiente, sí.]

[00: 22: 20] Dr. GG de Fiebre: ¿Algo más que quieras mencionar sobre lo que no pregunté o algo más?

[00: 22: 27] Dra. Monique Anderson: Creo que otra parte, y honestamente, esto es algo que están investigando muchos otros neuroinmunólogos, es simplemente tratar de descubrir no solo qué desencadena sino cuál es la diferencia entre monofásico, o esto sucede una vez, versus esto sucede nuevamente, o esto luego conduce a una enfermedad progresiva, o esto conduce básicamente a brotes adicionales. Entonces, esa es otra parte de este proyecto, tratar de descubrir cómo frenar el avance de las cosas.

[00: 23: 15] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Gracias. Todo es muy emocionante y apreciamos que se tome el tiempo de conversar conmigo hoy sobre su investigación y que también realice la investigación y contribuya al conocimiento de nuestra comunidad. Así que muchas gracias..