Dr. Michael Levy: [00:00:00] Gracias, Cristina, por la amable presentación allí. Soy Michael Levy. Soy neuroinmunólogo desde hace 10 u 11 años. Empecé en Johns Hopkins con Ben Greenberg y Doug Kerr en los viejos tiempos. Y luego obtuve la capacitación que necesitaba y comencé mi laboratorio, y trabajo en modelos de ratones de enfermedades autoinmunes raras tratando de desarrollar terapias de tolerancia para que podamos desactivar el sistema inmunológico de la misma manera que se activa durante un ataque autoinmune. . Pero ahora estoy en el Hospital General de Massachusetts y en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston. Me mudé aquí el año pasado. Estoy ampliando mi trabajo. Todavía trabajo en mielitis transversa, MOG y NMO, y como parte de ese trabajo, ayudé a desarrollar estos nuevos medicamentos específicamente para NMO, y estos medicamentos están diseñados para prevenir ataques. No están destinados a ayudarlo a recuperarse de ataques anteriores, pero son buenos para prevenir el próximo.

[00:01:07] Ahora, la forma en que pensamos sobre el tratamiento para todas estas enfermedades autoinmunes, ya sea TM, MOG, NMO o ADEM, es el período agudo, y ahí es cuando la inflamación está en su apogeo. Y ahí es cuando... Pensamos en ello como un incendio, y el bombero que está apagando el incendio que usamos esteroides, o intercambio de plasma, o lo que sea necesario para apagar el incendio, apagarlo. Y luego, en el otro camino de tratamiento paralelo está el tratamiento preventivo, y estos son los medicamentos que usamos para prevenir el próximo ataque. Entonces, esta charla se enfoca en tratamientos preventivos, y esto supone que usted tiene una enfermedad recurrente. La neuromielitis óptica es un ejemplo común, al igual que la enfermedad por anticuerpos MOG.

[00:01:52] NMO fue la clásica enfermedad autoinmune rara que SRNA adoptó y ayudó a desarrollar estos ensayos. Entonces, estos tres ensayos se realizaron específicamente en neuromielitis óptica, pero lo que quiero asegurarles a las personas que no tienen neuromielitis óptica y están viendo esta presentación es que NMO es solo el primero, está bien. Tenemos, tenemos MOG, tenemos NMO seronegativos con los que lidiar, y tenemos otras enfermedades recurrentes que vamos a abordar. Pero para esta charla, nos vamos a centrar en NMO.

[00:02:33] Para aquellos de ustedes que tienen NMO, probablemente hayan estado tomando uno de estos medicamentos. Esta es una tabla de todos los diferentes medicamentos que hemos estado usando incluso antes de que se iniciaran los ensayos. Esto se llama tratamiento fuera de etiqueta. Sacas el medicamento del estante que ha funcionado en otras enfermedades y crees que va a funcionar para NMO, así que lo pruebas. Y si tiene un centro con muchos pacientes, y pone a muchos de ellos en el mismo tratamiento, entonces puede publicar un estudio observacional. Podríamos decir: "Comencé a 10 personas con..." La azatioprina es la primera en esta tabla, micofenolato, rituximab, lo que sea que use su centro, y luego publica sus resultados y podría decir, ya sabe, "Tuve 30 pacientes , y solo uno recayó”.

[00:03:14] Y aunque ese no es un estudio científicamente riguroso porque no está controlado con placebo, y hay algunos sesgos inherentes a un estudio abierto como ese, esta tabla muestra cuántos estudios diferentes se publicaron en NMO antes incluso de que juicios iniciados. Y todos apuntan a la misma dirección general de que la supresión del sistema inmunitario de estas formas específicas ayudó a prevenir el próximo ataque. Ahora todos eran estudios pequeños, puedes ver los números allí. Y lo que hicimos, lo que todavía pudimos hacer con estos estudios abiertos, fue tratar de compararlos. Entonces, incluso antes de que tuviéramos estos ensayos, les ofrecía este menú de tratamiento a mis pacientes y les decía: “Bueno, mira, si usas azatioprina, tu probabilidad de fallar es de alrededor del 53 por ciento. 50, 50 posibilidades de que funcione para prevenir futuras recaídas”.

[00:04:03] Mientras que con el micofenolato, si lo dosifica de manera correcta y óptima, tiene alrededor de un 25 % de probabilidad de fallar, un 75 % de probabilidad de nunca recaer, que es un número bastante bueno para los pacientes que tienen NMO y están, ya saben, bastante asustados por la recaída, estos son números bastante buenos. Y luego, para el rituximab, si se presenta cada seis meses y hace su tratamiento, hay un 83 por ciento de posibilidades de remisión, un 17 por ciento de posibilidades de fracaso. Y estos son números bastante buenos y estábamos muy satisfechos con nosotros mismos por desarrollar este tipo de opciones de tratamiento, pero la ciencia avanzaba y las compañías farmacéuticas estaban prestando atención a estos estudios y otros. Y lo que hicieron fue ayudar a diseñar nuevos tratamientos basados ​​en estas estrategias científicas.

[00:04:50] En la siguiente diapositiva, verá un esquema. Este es un esquema de cómo pensamos que ocurre NMO. Desde la parte superior izquierda, verá células T y B que conspiran. Estas son las células del sistema inmunológico que son los pensadores y deciden cuándo y dónde atacar. Se comunican entre sí, si solo puede hacer clic en el botón una vez. Sí, pueden ver que se comunican entre sí mediante el uso de sustancias químicas, y una de ellas es la IL-6, la interleucina-6. Y puedes bloquear eso con un medicamento llamado satralizumab, para interrumpir su comunicación.

[00:05:25] Ahora, la parte de las células B, esas células B eventualmente se convertirán en blastos de plasma, y ​​los blastos de plasma son los que producen los anticuerpos acuaporina-4. Si esa es su enfermedad, acuaporina-4 NMO, están siendo producidos por esos blastos de plasma, y ​​puede agotar esas células con el uso de un medicamento diferente llamado inebilizumab. Y luego, mientras esas dos células están conspirando, produciendo anticuerpos de acuaporina-4, entonces tienes la interrupción de la barrera hematoencefálica y una invasión al sistema nervioso central. En el nivel de los astrocitos, se puede ver que hay una parte del sistema inmunitario llamada sistema del complemento que causa la destrucción. Y hay un fármaco llamado eculizumab que bloquea ese proceso destructivo.

[00:06:09] Y para todos estos medicamentos, así es como creemos que funcionan, ciertamente podría haber otros mecanismos en juego, de hecho, creo que los hay. Y muchas veces haremos las pruebas basándonos en los estudios, pero luego miraremos hacia atrás y nos daremos cuenta, ¿sabes qué? Los mecanismos no eran lo que pensábamos que eran, pero aun así aprendimos mucho de los estudios. Todos estos ensayos se lanzaron alrededor de 2013, 2014. En la siguiente diapositiva, les muestro una comparación de estos ensayos.

[00:06:37] El primero que lanzaron se llama eculizumab, bloquea ese sistema de complemento que les mostré, y su dosificación no es la más conveniente. Incluso la compañía admitiría que es una infusión cada dos semanas. Esa es una infusión de 35 minutos, y a la compañía le gusta presumir que es lo suficientemente segura para usar en el hogar, pero sigue siendo una infusión cada dos semanas en la vena. El segundo fármaco que se lanzó se llama satralizumab, que bloqueó la comunicación del receptor de IL-6 entre las células T y B. Y esa vía de administración es subcutánea. Es una inyección, presumiblemente mantendrá jeringas prellenadas de este medicamento en el refrigerador de su casa, y una vez al mes saca la jeringa y se inyecta. Y eso solo se hace una vez al mes, y eso es bastante conveniente en ese sentido.

[00:07:28] Luego está el inebilizumab, que es muy parecido al rituximab en su dosis para agotar esas células B, y el inebilizumab también agota los blastos plasmáticos, pero tanto el rituximab como el inebilizumab solo se infunden una vez cada seis meses. Entonces, dos veces al año, la infusión de inebilizumab toma, creo, 90 minutos, tal vez un poco más de principio a fin, pero aún así es solo cada seis meses. Entonces, teniendo eso en cuenta mientras les muestro los resultados del ensayo, deben considerar todos estos factores diferentes.

[00:08:02] Entonces, lo primero que les mostraré es una comparación de los diseños de prueba. Si pudiera avanzar hasta la cuarta prueba, que, sí, continúe, una más, y debería poder verlas todas juntas.

[00:08:16] Bien, el ensayo de eculizumab es el que está en la cima. Lo notable del ensayo de eculizumab es que solo incluyeron pacientes con acuaporina-4. Tenías que tener el anticuerpo incluso para inscribirte en el estudio. Mientras que los otros dos, satralizumab e inebilizumab, podría ser seronegativo. Ahora resulta que inebilizumab no inscribió suficientes seronegativos para saber realmente si funcionó, y satralizumab sí lo hizo, por lo que estos ensayos son un poco diferentes en ese sentido.

[00:08:42] En segundo lugar, ¿qué ensayos permitieron a los pacientes usar una terapia de base? Entonces, si estaba en CellCept y no quería salir porque tenía miedo de estar en un grupo de placebo, bien, podría inscribirse en el ensayo de eculizumab. Permitieron un brazo de fondo. Pero no pudo inscribirse en el ensayo de inebilizumab, eso fue puro placebo. Y satralizumab, dependía de dónde estuvieras. En los EE. UU., no podía permanecer en su terapia de fondo. Si estuviera fuera de los EE. UU., podría hacerlo. Y esas fueron algunas de las diferencias entre estos diferentes ensayos cuando consideras, cuando miras los resultados.

[00:09:17] Entonces, vamos al primer resultado. Y esta es una comparación de los pacientes que terminaron inscritos en todos estos ensayos. Entonces, en la línea superior está el número que dio positivo para acuaporina-4. Si hace clic una vez, verá un cuadro rojo que aparece. Y como mencioné, en eculizumab, el 100 por ciento fueron seropositivos para acuaporina-4. En satralizumab, puede ver que apuntaron a que aproximadamente un tercio fuera seronegativo, y prácticamente alcanzaron eso, tal vez incluso un poco más en algunos casos allí. Y luego, en inebilizumab, creo que estaban apuntando a unos 30 casos más o menos, solo obtuvieron alrededor de 17, por lo que inebilizumab sigue siendo en su mayoría seropositivo para acuaporina-4.

[00:10:10] Luego, las otras cosas, mujer, edad, edad de inicio y niveles de discapacidad iniciales, son casi iguales, por lo que esta es básicamente la misma población de pacientes que se inscribió en estos estudios, excepto por el tasa de recaída anualizada de referencia. Si hace clic una vez más, aparecerá un cuadro rojo alrededor de la ARR de referencia, la tasa de recaída anualizada. Estos son el número de ataques que tuvo que tener en el último año o dos para entrar en el estudio. Y la gente de eculizumab, querían lo peor de lo peor, por lo que tenían una tasa de recaída anualizada de referencia más alta, la mayoría de los pacientes tuvieron al menos dos ataques en el último año. Mientras que los otros estaban en algún lugar entre uno y dos. Pero en su mayor parte, ya sea que haya tenido un ataque o dos ataques en el último año, estas fueron poblaciones de pacientes bastante similares cuando se considera la eficacia y seguridad de estos medicamentos.

[00:11:02] Bien, los primeros datos de eficacia que les voy a mostrar son para eculizumab. Esta es la droga del complemento que es cada dos semanas. Y estas se llaman curvas de Kaplan-Meier, y solo quiero guiarte a través de una curva de Kaplan-Meier para que puedas entender cómo leerla. Esa línea superior es el brazo de tratamiento, y luego el que se desliza hacia abajo, el azul claro, es el brazo de placebo. Y lo que sucede cada vez que la curva desciende es que un paciente está recayendo. Entonces, al final de las 48 semanas, puede ver en el eje X, ese es el tiempo, a las 48 semanas, el 63 por ciento del grupo de placebo todavía estaba en remisión, lo que significa que el 37 por ciento ha recaído. Esto es bastante esperado para los pacientes que reciben terapias de base, como CellCept o azatioprina.

[00:11:51] La población que estaba en el brazo de tratamiento con eculizumab, el 98 por ciento permaneció en remisión después de un año. Y, de hecho, cuando se compara todo el grupo de tratamiento en el transcurso de los dos o tres años con el placebo, la reducción del riesgo de recaída con eculizumab fue del 94 %. Entonces ese es uno de los números que debe recordar cuando compara estos diferentes tratamientos es la reducción en el riesgo de recaída. ¿Cuáles son las posibilidades...? ¿Cuánto reduce este medicamento su riesgo de recaída? Con eculizumab, el número mágico es del 94 por ciento.

[00:12:26] En la siguiente diapositiva están los resultados del ensayo de satralizumab, y los divido en dos grupos. Uno a la derecha es el seropositivo para acuaporina-4. Recordará que solo alrededor de dos tercios eran seropositivos, alrededor de un tercio era seronegativo. A los seronegativos no les fue tan bien, por lo que no es completamente justo compararlo con eculizumab si se incluyen todos los seronegativos. Así que eliminamos los seronegativos después del hecho. No estamos tratando de manipular datos, solo queremos comparar manzanas con manzanas, o más cerca de lo que podemos. Y si observa los datos de satralizumab, puede ver que aproximadamente la misma cantidad de pacientes en el grupo de placebo recayeron en un año. Así que eso es bastante constante. Y el número que recayó en el brazo de satralizumab fue tres, pero tenían números más pequeños, por lo que solo alrededor del 92 por ciento permanecieron en remisión. Y si observa todo el curso del estudio, la reducción en el riesgo de recaída es del 79 por ciento. Bien, entonces el 79 por ciento es su reducción en el riesgo de recaída.

[00:13:29] Ahora, si recuerdan, hubo dos estudios diferentes para satralizumab. En los EE. UU., tenían un placebo puro, y luego, en todo el mundo, tenían un estudio complementario en el que podía estar en terapia de fondo, por lo que se analizaron por separado. Y en el lado izquierdo está el estudio en todo el mundo en el que podría estar en terapia de fondo, y podría ver allí que las curvas no se ven tan bien cuando incluye seronegativos, y eso es porque los seronegativos simplemente no respondieron tan bien. De hecho, esas curvas para el... No lo tengo aquí, pero las curvas para los seronegativos se superpusieron completamente al placebo. Es como si no tuvieran ningún efecto. Y no sabemos si son anticuerpos MOG positivos o doble seronegativos, eso aún no se ha publicado.

[00:14:10] En la siguiente diapositiva se encuentran los datos de satralizumab solo del estudio de EE. UU. Y nuevamente, esto incluyó seronegativos, pueden ver que realmente arrastró la curva hacia abajo. Pero para los pacientes seropositivos, nuevamente, el número es del 74 al 79 por ciento, dependiendo del estudio que observe, bastante constante.

[00:14:30] Y el tercer y último estudio, si puede avanzar, es inebilizumab. E inebilizumab, la razón por la que las curvas se ven un poco diferentes aquí es porque este fue un estudio de seis meses, no un estudio de dos años. Y en el transcurso de seis meses aquí, se pudo ver que alrededor del 42 por ciento en el grupo de placebo recayó, y ninguno de estos pacientes estaba en terapia de base. Es por eso que la tasa de recaída es un poco más alta que en los otros ensayos, pero sigue siendo bastante similar.

[00:14:57] Y en el brazo de inebilizumab, en azul claro en la parte superior, se puede ver que el 87 % permaneció en remisión. Y la reducción en el riesgo de recaída aquí para pacientes seropositivos fue del 77 por ciento. Entonces, podrías... si recuerdas, eculizumab 94 por ciento, satralizumab fue 74 a 79 por ciento e inebilizumab 77 por ciento. Entonces, cuando piensas en la eficacia, esos son los números que vas a comparar.

[00:15:26] Bien, si pudiera pasar a la siguiente diapositiva, vamos a... La eficacia no lo es todo, también está la seguridad y la tolerabilidad. Entonces, ¿cuáles son los números de seguridad? Bueno, resulta que las tres drogas eran bastante seguras. Hay dos casillas que quiero señalar, si puede hacer clic en el botón dos veces. Uno es solo el número total de eventos adversos y el siguiente son las muertes.

[00:15:50] Para los eventos adversos totales, son bastante similares, ¿de acuerdo? Entonces, los pacientes tendrían el mismo número de reacciones a la infusión, dolores de cabeza o cosas por el estilo que el placebo. Y así, no fue un gran problema. Con eculizumab, hay dolores de cabeza y hay infecciones de las vías respiratorias superiores que fueron más comunes que con el placebo. Con satralizumab, tuvieron reacciones en el lugar de la inyección que fueron un poco más comunes que con el placebo en uno de los ensayos. Y dentro de inebilizumab, creo que los dolores de cabeza eran el único problema, y ​​luego hubo preocupaciones, por supuesto, con rituximab que sabemos que son a largo plazo que aún no vimos dentro de inebilizumab, pero nuevamente, fue un período de seis meses. estudiar.

[00:16:32] Y el número de muertes fue muy pequeño en todos los ensayos. Eculizumab tuvo una muerte, no relacionada con el fármaco en ninguno de estos estudios. Todos estaban relacionados con la enfermedad subyacente. Entonces, todo es seguro y tolerable en su mayor parte.

[00:16:48] Si pudiera avanzar a la siguiente diapositiva. Mucho de esto lo decidirá la logística. Bien, entonces la gente tendrá que considerar si desea un tratamiento intravenoso, ¿quiere un tratamiento subcutáneo? ¿Cuál va a pagar tu seguro? Todos estos son medicamentos caros. ¿Puede manejar una infusión cada dos semanas o, ya sabe, una infusión cada seis meses se parece más a su estilo de vida, o qué tal una inyección? Entonces, tienes que equilibrar esto con los números de eficacia.

[00:17:16] Si la eficacia es su principal prioridad, entonces es posible que desee optar por eculizumab a toda costa, sin importar qué. Y si tiene que equilibrar todo, entonces podría considerar, ya sabe, las rutas de administración, el costo, etc. Estas son todas las terapias preventivas que se han desarrollado y hay, nuevamente, como dije, en MOG y en otras enfermedades, más por venir. Así que no se preocupe si no tiene el anticuerpo acuaporina-4, daré una charla como esta para su enfermedad en el futuro.

[00:17:51] Antes de pasar al siguiente orador, veo una pregunta de mi colega a quien voy a presentar en un momento, el Dr. Pardo, me preguntó si podía discutir brevemente si la edad tiene un impacto. sobre la seguridad y tolerabilidad de estos tres fármacos, especialmente en la población anciana. Y diría que no hubo muchos pacientes inscritos que fueran ancianos, por lo que hubo límites de edad para los estudios, por lo que no lo sabemos. En su mayor parte, estos medicamentos parecían seguros, no había señales de seguridad que conozcamos, especialmente con cosas como comorbilidades, como diabetes e hipertensión que tienen las personas mayores. Entonces, no tengo la sensación de que eso será un problema, pero aún tenemos que ver si eso es cierto.

[00:18:43] Veo otra pregunta aquí sobre IVIG. Para la acuaporina-4, es algo que no ha sido realmente efectivo o que no se ha publicado con mucha frecuencia. En su mayor parte, cuando no vemos muchos estudios sobre algo, nos sugiere que no valía la pena continuar porque en los pocos casos en los que se ha hecho no ha sido efectivo. Entonces, IVIG para acuaporina-4, no vemos mucha acuaporina-4. Para MOG, vemos mucho, y eso es algo que uso mucho también para ese espectro ADEM/MOG, IVIG tiende a ser muy, muy útil.

[00:19:19] Y luego veo una pregunta sobre cuánto tiempo específicamente hasta que haya tratamientos para MOG. Tengo acceso a información confidencial, y no puedo decirlo todavía, pero pronto, creo que muy, muy pronto.

[00:19:37] Y... Bien, ahora me gustaría aprovechar esta oportunidad para presentar al próximo orador, no es solo un amigo y colega, sino una persona a la que considero mi mentor. Y su nombre es Carlos Pardo. Y si hubieras formado parte de SRNA o de la Asociación de Mielitis Transversa en algún momento desde su fundación, habrás escuchado sus charlas. Es profesor titular en la Universidad Johns Hopkins y fundador original del Transverse Myelitis Center. Y no solo una de las mentes más brillantes en la mielitis transversa, sino en todo lo relacionado con la mielitis transversa, incluida la mielopatía vascular, la mielitis flácida aguda y el zika... cualquier mielitis. Este es el único Dr. Pardo.