Dra. Brenda Banwell: [00:00:05] Hola a todos, mi nombre es Brenda Banwell. Soy el Jefe de Neurología y Codirector del Centro de Neurociencia y Profesor de Neurología y Pediatría en el Hospital Infantil de Filadelfia, Universidad de Pensilvania. Es un placer hablarles esta noche sobre la encefalomielitis diseminada aguda.

[00:00:23] Estas son mis revelaciones. Me desempeño como asesor y consultor en diseño de ensayos clínicos y ejecución de ensayos clínicos para pacientes pediátricos. También soy presidente del Grupo de Estudio Internacional de Esclerosis Múltiple Pediátrica y presidente de la Junta Asesora Médica y Científica de la Federación Internacional de Esclerosis Múltiple.

[00:00:44] Entonces, el primer ataque de desmielinización del sistema nervioso central en un niño o adulto puede manifestarse de varias maneras. Los pacientes pueden presentar neuritis óptica, ON, como se muestra aquí con inflamación del nervio óptico derecho, con inflamación en la médula espinal o mielitis transversa, síntomas del tronco encefálico que pueden ser de una sola ubicación, denominado síndrome monoclonal clínicamente aislado, o en el extremo derecho puede tener múltiples lesiones como se muestra en esta resonancia magnética. Todo lo que es blanco brillante es un área de inflamación focal. Y este era un paciente joven con su primer ataque de esclerosis múltiple.

[00:01:26] Pero ADEM, como se ilustra aquí en el extremo izquierdo de la pantalla, encefalomielitis aguda diseminada, la llamaré ADEM de ahora en adelante, también se presenta con cambios multifocales en la sustancia blanca del cerebro, también puede incluir neuritis óptica y muchos niños y adultos con ADEM también tienen inflamación de la médula espinal. Cualquiera de estas presentaciones puede tener un resultado diferente. Por lo tanto, los pacientes con un primer ataque de desmielinización pueden tener un evento único monofásico y ninguna otra enfermedad, denominada aquí en púrpura como desmielinización adquirida monofásica, pueden tener el primer ataque de la enfermedad del espectro de neuromielitis óptica relacionada con acuaporina-4, o NMOSD. No es tan común que un paciente con ADEM tenga probabilidades de tener anticuerpos contra la acuaporina-4.

[00:02:19] Los pacientes pueden tener enfermedad asociada a la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina o MOGAD, y los pacientes con ADEM definitivamente pueden tener anticuerpos contra MOG y, finalmente, esclerosis múltiple. ADEM, como evento desmielinizante, es muy, muy raramente el primer ataque de esclerosis múltiple.

[00:02:44] Entonces, ¿qué es ADEM? Entonces, ADEM, y esta definición está en la definición pediátrica de ADEM, pero también se aplica a los adultos. Entonces, ADEM es un primer ataque clínico con una presunta causa inflamatoria o desmielinizante. Los niños y adultos tienen un inicio agudo o subagudo de varios días de síntomas y estos síntomas afectan múltiples áreas del sistema nervioso central, lo que conduce a presentaciones polisintomáticas. Un requisito básico para el diagnóstico de ADEM es que debe haber encefalopatía. Y la encefalopatía en sí se define como un cambio de comportamiento, irritabilidad extrema o letargo profundo, alteración en el nivel de conciencia y conciencia, somnolencia y, en ocasiones, incluso coma. Y alrededor de un tercio de los niños con ADEM tendrán convulsiones.

[00:03:39] Las características de las imágenes, que ilustraremos más en diapositivas posteriores, pero que se demuestran de manera muy característica por lesiones focales y multifocales que involucran la sustancia blanca, pero que también involucran típicamente núcleos grises profundos, pueden involucrar la corteza, definitivamente pueden involucrar el médula espinal y ocasionalmente puede involucrar los nervios ópticos. Con relativa poca frecuencia, los pacientes con ADEM tendrán áreas establecidas de hipointensidad T1 o agujeros negros, que típicamente, en el caso de otras afecciones desmielinizantes, son un fenómeno tardío después de períodos de inflamación prolongada. Entonces, no sorprende que los agujeros negros no sean muy característicos de una presentación aguda como ADEM.

[00:04:27] La ​​mayoría de los pacientes con ADEM mejorarán clínicamente y en la resonancia magnética, aunque algunos pueden tener algunos déficits residuales. Para un paciente que manifiesta un verdadero primer evento ADEM, no debe haber antecedentes de eventos desmielinizantes. Y por supuesto, como todo, también queremos descartar otras causas de confusión aguda y encefalopatía, que incluirían infecciones del sistema nervioso central, problemas vasculares o ataques isquémicos transitorios, rara vez migraña severa con aura prolongada, y estas consideraciones deben ser traídas adelante al evaluar a un paciente con ADEM.

[00:05:05] Entonces, aquí hay algunas fotos de niños que he cuidado que tienen ADEM. Puede ver en el panel A que esta paciente, esta era una niña de ocho años que estaba bien por la mañana durante el transcurso del día desarrolló dolor de cabeza, somnolencia, se fue a la cama esa noche habiendo estado claramente letárgica y no ella misma , y a la mañana siguiente, su madre no pudo despertarla. Estaba en coma profundo y tenía estas áreas multifocales de hiperintensidad T2. Puede ver que también involucran el cuerpo calloso en el medio de la imagen. Y en el panel B, esta es su exploración después de un curso de esteroides corticales, que volvió esencialmente a la normalidad.

[00:05:52] En C hay un niño diferente con una apariencia ligeramente más parecida a una llama a las grandes áreas de hiperintensidad T2. En D, y espero que este proyecto sea para usted, hay una médula espinal T2 brillante longitudinalmente extensa en un paciente con ADEM. Y en E, se pueden ver áreas de anormalidad muy brillantes en los tálamos bilateralmente que resaltan la afectación gris profunda en muchos pacientes.

[00:06:18] Entonces, una de las cosas que mi grupo y yo hicimos hace muchos años fue comparar la distribución de lesiones T2 brillantes en el cerebro de pacientes, niños, con ADEM en comparación con niños con esclerosis múltiple. Y lo que ven aquí es que la distribución y el patrón de las lesiones es notablemente similar. Cualitativamente, las lesiones se ven bastante diferentes. Por lo tanto, las lesiones de ADEM tienden a ser más grandes, menos definidas, no las lesiones focales redondeadas características de la esclerosis múltiple, pero si realmente cuantifica dónde se ubican las lesiones, puede apreciar que no son muy diferentes, lo que resalta la importancia del examen clínico para confirmar el diagnóstico de ADEM.

[00:07:04] En el estudio al que me refería, notamos que si tenía lesiones periventriculares, agujeros negros persistentes y no tenía esta apariencia de sustancia blanca esponjosa muy difusa, era muy probable que tuviera esclerosis múltiple y es mucho menos probable que se manifieste con ADEM monofásico. También analizamos esto en un estudio canadiense prospectivo de niños, todos los cuales estaban inscritos en el momento de un incidente de ataque desmielinizante. Eran todos los interesados, cualquier niño con una de esas presentaciones que les mostré en la diapositiva inicial. Y lo que aprendimos fue que si el paciente presentaba neuritis óptica o afectación de la médula espinal, por lo que no ADEM, no encefalopatía, y no tenía lesiones cerebrales en la resonancia magnética, era muy poco probable que se manifestara con esclerosis múltiple y no cumplió con los criterios. para ADEM.

[00:07:55] Si tienen lesiones en el cerebro y eran más jóvenes, un alto porcentaje de ellos tenían ADEM, casi la mitad, y la probabilidad de que esos niños con un primer ataque ADEM tuvieran múltiples no ADEM eventos seguidos de cerca durante ahora casi 15 años fue de alrededor del 3%. Entonces, ADEM es muy rara vez el primer ataque de esclerosis múltiple como mencioné.

[00:08:23] Esta es una ilustración de un niño, una niña de nueve años que acudió con un historial de 14 días de una enfermedad de tipo viral, que es una experiencia anterior común para los pacientes con ADEM. Se volvió encefalopática, estaba atáxica, expresaba visión doble. Tenía debilidad en el lado derecho. Y lo que puede ver en la resonancia magnética es, como en los otros pacientes, cambios levemente asimétricos, bilaterales, multifocales en la materia blanca y la materia gris profunda, incluido el tálamo, y luego la resolución completa de sus cambios de imagen en imágenes posteriores y no ha tenido más ataques clínicos. Por lo tanto, la notable recuperación en la resonancia magnética, que puede ocurrir con bastante rapidez incluso en el lapso de una o dos semanas después de los esteroides, nos recuerda que la señal brillante T2 es ilustrativa de agua, y es posible que no esté desmielinizando por completo. Podría ser un edema de mielina porque, por supuesto, no remielinizamos ni reparamos la mielina en una semana.

[00:09:30] Entonces, una de las cosas que también hicimos en nuestro estudio prospectivo de niños, muchos de los cuales tenían ADEM, varios cientos, fue observar la maduración de su materia blanca con el tiempo. Entonces, lo que hicimos aquí es imágenes de tensor de difusión, que es una técnica que usa resonancia magnética para evaluar el grado en que una región dada de tejido está estructuralmente intacta, por así decirlo. Entonces, si tuviera que hacer DTI en el líquido cefalorraquídeo, encontraría una anisotropía fraccionaria, o el grado de alineación sería cero. Es agua gratis. Las moléculas pueden ir a cualquier parte.

[00:10:08] Si visualiza un área que está muy alineada, como el punto medio del cuerpo calloso donde las fibras atraviesan de una manera muy estructurada, la anisotropía fraccional es de aproximadamente 0.55 o 0.6. Muy pocas cosas en el cuerpo están perfectamente alineadas con cada molécula en la misma dirección. Pero a medida que maduramos, nuestra materia blanca se vuelve más alineada. Nuestras redes están más articuladas estructuralmente, y la trayectoria normal de los niños sanos que se muestran en verde es que la anisotropía fraccional aumente con el tiempo. Y puedes ver eso entre las edades de cinco y 20 años. Lo que también ves en este gráfico, y solo voy a hablar sobre el panel A, que es anisotropía fraccional para el punto de esta discusión, es que puedes ver que en pacientes en amarillo, con ADEM, en lugar de que su materia blanca madure normalmente y se vuelva más intacta estructuralmente a medida que maduran en edad, su materia blanca en realidad se volvió menos organizada después de sus episodios de ADEM, que ocurrieron entre cinco y 10.

[00:11:12] Esto indica que, si bien pueden verse mejor clínicamente y sus áreas brillantes de anomalía de la señal T2 pueden resolverse, existe un impacto negativo de un evento de ADEM en la integridad estructural de maduración posterior de la sustancia blanca.

[00:11:31] Lo siguiente de lo que quiero hablar es ¿cuál es la causa de ADEM? Bueno, no sabemos, tenemos muchas infecciones virales que se han asociado con ADEM. Ningún virus individual está uniformemente vinculado a ADEM, pero muchos virus sí lo han estado. Entonces, los niños que han experimentado el virus de Epstein-Barr agudo pueden desarrollar un episodio de ADEM. Vimos que algunos niños que tenían una infección por COVID muy reciente desarrollaron una enfermedad similar a ADEM o una enfermedad ADEM inmediatamente después. Y ciertamente, otros virus comunes han sido implicados. En muchos niños, no se puede aislar un solo virus, aunque a menudo tienen un tipo reciente de tos, resfriado o resfriado en las semanas anteriores a la aparición de ADEM. Pero lo que se reconoce más recientemente es que un número considerable de niños con ADEM tienen anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina o MOG.

[00:12:24] En este gráfico, puede ver la edad de aparición de los pacientes con anticuerpos MOG, y en el gráfico de la izquierda, el pico violeta claro es el grupo ADEM, que está muy sesgado hacia los más jóvenes. poblaciones, aunque también puede ver que esta puede ser una población que puede tener incluso más de 60 años con ADEM relacionado con MOG. La gran mayoría se presenta antes de los 20 años y aún más antes de los 12 años. Entonces, MOG es una proteína que se encuentra en la lámina externa de la mielina. Entonces, es muy visible para el sistema inmunológico y el cerebro. Aunque es una proporción muy pequeña de las proteínas expresadas en la mielina, es un 0.05%, obviamente es importante y puede ser un objetivo.

[00:13:17] Entonces, en esta imagen aquí, esta es la misma posible cohorte canadiense que he estado discutiendo. Estas fueron muestras de sangre obtenidas al inicio, en gran parte sin tratar, en niños que habían presentado el primer ataque desmielinizante. Y comenzamos este estudio en 2004. En ese momento, la prueba de MOG no era posible porque no teníamos ninguno de los ensayos para hacer esa prueba de anticuerpos contra MOG. Entonces, estos pacientes contribuyeron con muestras biológicas que se han almacenado y se obtuvieron al inicio 36, 12 meses y anualmente, y algunos de nuestros pacientes tienen más de 15 años de seguimiento observacional. Y volvimos a esas muestras almacenadas para ver si los pacientes tenían anticuerpos MOG o no. Y lo hicimos en colaboración con Patty Waters Lab en el Reino Unido.

[00:14:07] Entonces, todas las muestras se analizaron en un entorno de investigación de alta calidad, parcheadas con todo el rigor apropiado que se requiere para buscar anticuerpos de esta manera. Entonces, lo que encontramos es que un tercio de los pacientes menores de 18 años que presentan el primer ataque de desmielinización en realidad tienen anticuerpos MOG. Entonces, no es, disculpe, una asociación rara. Y cuando observa a los niños menores de 11 años, casi la mitad tiene anticuerpos MOG en comparación con solo el 15% de los niños mayores de 11 años. Y dicho de otra manera, el 77% de los pacientes con anticuerpos MOG eran menores de 11 años. Y se puede ver lo jóvenes que eran estos niños.

[00:14:56] Cuando observa la persistencia de los anticuerpos, algunos puntos muy importantes porque teníamos estas muestras en serie, estos pacientes no fueron tratados como si tuvieran anticuerpos MOG y normalmente no tratamos a los niños a menos que recaigan. de todos modos. Pero estas muestras, por supuesto, desconocían si tenían o no MOG porque no teníamos la capacidad de realizar pruebas en ese momento. Por lo tanto, el primer punto era que si tenías anticuerpos MOG negativos cuando los presentaste por primera vez, esencialmente nunca los desarrollaste. Entonces, eso significa que si no lo tiene al principio, no es un fenómeno tardío desarrollar anticuerpos contra MOG, al menos no en nuestra cohorte. Si tenía anticuerpos contra MOG en el momento de la presentación, un tercio de los pacientes tenían anticuerpos contra MOG persistentes durante un período de tiempo prolongado. Aproximadamente el 60 % se convirtió en MOG negativo con el tiempo y luego el 7 % subió y bajó un poco. Y en morado está el grupo ADEM. Entonces, aquí puede ver pacientes con ADEM y la probabilidad de que se hayan vuelto negativos para MOG, y puede ver que muy rápidamente, los pacientes con anticuerpos IgG contra MOG asociados con ADEM se vuelven negativos para MOG con más del 80% siendo negativos alrededor de dos años después de su primer evento

[00:16:11] Entonces, los anticuerpos MOG son comunes en niños con ADEM, pero desaparecen relativamente rápido con el tiempo. Y olvidé mencionar que de los pacientes que tienen anticuerpos contra MOG menores de 11 años, el 50% de esos niños tienen ADEM. Por lo tanto, si tiene ADEM antes de los 11 años, la probabilidad previa a la prueba de que tendrá anticuerpos MOG es de alrededor del 52 %. Entonces, también hay otras formas en que ADEM puede manifestarse. Y aquí vemos que estas son lesiones que se ven con mucha frecuencia en pacientes que también tienen anticuerpos MOG, y son lesiones brillantes en la corteza que se visualizan mejor usando secuencias atenuadas por líquido o FLAIR. Y algunas de estas áreas de hiperintensidad FLAIR también mejorarán. Estos pacientes tienden a presentar encefalopatía y convulsiones, a veces con convulsiones muy agresivas, estado epiléptico que puede ser bastante difícil de controlar hasta que se trate con dosis altas de esteroides corticales y se trate el componente MOG, por así decirlo. Entonces, nosotros y muchos otros centros hemos comenzado a realizar pruebas de MOG en pacientes que presentan lo que creemos que es en realidad una encefalitis aguda, es decir, una inflamación cerebral real en la corteza, o en pacientes que presentan un matiz catastrófico de estado epiléptico.

[00:17:34] Y aquí hay un paciente mío que manejamos recientemente. Este es un niño de siete años que presentaba encefalopatía aguda, múltiples déficits neurológicos que cumplían con los criterios de ADEM, y se puede ver que tiene múltiples áreas de restricción de difusión, así como edema cerebral. Este niño estaba gravemente enfermo, requirió manejo de cuidados intensivos, requirió la colocación de un monitor de LCR debido a sus altas presiones cerebrales y, afortunadamente, con altas dosis de esteroides, plasmaféresis y un medicamento llamado atezolizumab, se recuperó casi por completo. Pero estuvo a punto de sucumbir a causa de esta enfermedad.

[00:18:22] Entonces, una de las cosas en las que pensamos cuando vemos a un paciente con ADEM es asegurarnos de que también consideramos otros diagnósticos. Entonces, aquí he mostrado un paciente con neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa, que es una enfermedad mitocondrial, en el panel central, y tengo pacientes con enfermedad mitocondrial, trastornos mitocondriales genéticos probados, que han tenido episodios que se parecen a ADEM durante el curso de su enfermedad. Entonces, encefalopatía desencadenada por virus con áreas de inflamación cerebral. Y reconocemos que ahora hay bastante literatura sobre la superposición en algunos pacientes entre la enfermedad mitocondrial y las enfermedades inflamatorias como ADEM. Pero aquí se puede ver que la distribución de las lesiones en núcleos grises profundos en pacientes con ADEM puede parecerse un poco a la de los pacientes con enfermedad mitocondrial, aunque no del todo asimétrica, y puede parecerse un poco a este paciente con infección por micoplasma que tenía una clara evidencia de micoplasma tanto en conversión serológica como en el LCR.

[00:19:23] Y como todo en medicina, las cosas pueden seguir complicándose. Entonces, esta es una imagen de la historia de un paciente en el que un niño se presentó con un evento de ADEM desencadenado por virus que tiene una mutación en una proteína de poro nuclear llamada RANBP2 que predispone a esta forma grave de ADEM que se llama encefalopatía necrosante aguda, particularmente desencadenada por, en este caso, la gripe. Y los pacientes con esta afección tienen un deterioro potencialmente mortal en el contexto de ADEM desencadenada por virus.

[00:19:59] Por lo tanto, voy a omitir esta diapositiva por razones de tiempo, además de señalar que cuando vemos a un paciente con ADEM, generalmente buscamos causas infecciosas, como mencioné, y ahora buscamos anticuerpos MOG. El rendimiento es considerablemente más bajo en la prueba de acuaporina-4, pero los pacientes ocasionales serán positivos. Entonces, para terminar, ADEM es un síndrome clínico con múltiples causas. La encefalopatía es una característica requerida. No debe hacer el diagnóstico de ADEM únicamente sobre la base de una resonancia magnética. Si un niño no es encefalopático, si no tiene déficits clínicos polifocales, una resonancia magnética con lesiones de sustancia blanca multifocales no debería ser suficiente para transmitir el diagnóstico de ADEM. El 50 % de los niños menores de 11 años tendrán anticuerpos contra la MOG en suero, lo que hace que esta sea una prueba razonable para buscar en esta población. La mayoría de los niños con ADEM tienen una monofase, por supuesto, e incluso aquellos con MOG IgG, la mayoría tendrá un solo ataque. Por lo tanto, la presencia de MOG IgG al principio no necesita una modulación inmune crónica.

[00:21:06] Los criterios de consenso internacional y el tratamiento para MOG IgG no recomiendan tratar con inmunoterapia crónica a menos que el paciente declare que está recayendo. No tuve tiempo de hablar sobre el hecho de que algunos niños con anticuerpos ADEM y MOG pueden desarrollar anticuerpos contra el receptor NMDA y luego manifestar encefalitis por receptor NMDA, que generalmente tiene más manifestaciones psiquiátricas, aunque pueden ser encefalopáticas, trastorno del movimiento. , espasmos faciales, convulsiones, y estos pacientes deben ser reconocidos por tener esta presentación de anticuerpos duales.

[00:21:44] En general, a pesar de todas estas asociaciones, a la mayoría de los pacientes con ADEM les va bien. Se recuperan bien de sus eventos. Y aunque hay literatura que muestra un impacto muy leve en la cognición, la mayoría de los pacientes con ADEM no tienen un deterioro cognitivo residual de una cantidad sustancial, aunque los niños pequeños después de ADEM pueden estar un poco desinhibidos socialmente y tener un poco más de dificultad con atención y enfoque. Y muchos padres me dicen que es una secuela de ADEM en su hijo. Entonces, espero que esto haya sido útil. Si hay preguntas, no dude en comunicarse conmigo. Y agradezco a todos por su amable atención.