[00: 00: 00] Chitra Krishnan: Es un placer presentar a nuestra próxima oradora, la Dra. Leslie Benson. El Dr. Benson es Profesor Asistente en el Departamento de Neurología y también es Director Asistente del Programa de Neuroinmunología Pediátrica en el Boston Children's Hospital. Gracias, Dr. Benson, por acompañarnos y pasar a usted.

[00: 00: 25] Dra. Leslie Benson: Gracias por la introducción. Entonces, me complace estar aquí hoy para hablar sobre la mielitis flácida aguda. Vamos a intentar, voy a apuntar durante 20 minutos a una especie de descripción general de MFA, con suerte destacando algunos de los avances más recientes y luego, con suerte, dejaré alrededor de 10 minutos para preguntas. A menudo hablo, puedo hablar para siempre sobre MFA, generalmente durante una hora a la vez. Por lo tanto, haré todo lo posible para tener suficiente tiempo para las preguntas y me disculparé si paso por alto las cosas. Estoy feliz de hablar de eso al final.

[00:01:00] Entonces, como dijo Chitra, soy Leslie Benson. Soy neurólogo en el Boston Children's Hospital. Por transparencia, siempre me gusta incluir mis divulgaciones. Sí lo han hecho, trabajo con algunas organizaciones en MFA específicamente, incluido el Departamento de Salud Pública de Massachusetts como consultor de MFA. Soy miembro del grupo de trabajo de CDC MFA y PI en el Estudio de Historia Natural de MFA. Mis otras divulgaciones no están relacionadas con este trabajo, están relacionadas con la EM y los ensayos clínicos, principalmente en el programa de compensación por lesiones por vacunas.

[00:01:39] Entonces, comencemos nuestra discusión sobre MFA con solo un poco de historia. Allí, los casos repentinos de parálisis en el contexto de la infección se remontan mucho tiempo atrás, y la poliomielitis solía ser un trastorno muy prominente que es en gran medida una historia de éxito de vacunas con la erradicación de la enfermedad en los Estados Unidos. El último caso se informó en 1979. No ha habido casos desde entonces y, por lo tanto, la mayoría de los profesionales médicos, incluyéndome a mí, nunca ven un caso de polio, reciben capacitación, aunque nos enteramos, en gran parte debido al éxito de la vacuna. es.

[00:02:26] Hay casos raros de parálisis súbita no relacionados con la poliomielitis en el contexto de la infección después de la erradicación de la poliomielitis. Pero realmente no fue hasta el otoño de 2012 cuando la vigilancia y las publicaciones de California comenzaron a generar algunas preocupaciones sobre los casos de parálisis repentina. Y luego fue realmente en el otoño de 2014 cuando hubo un aumento repentino en los casos que se reconoció claramente. Y fue en 2014 cuando las personas se unieron y acuñaron el término MFA para nombrar esta condición que las personas estaban viendo pero que en ese momento llamaban cosas diferentes.

[00:03:11] Y MFA solo significa agudo, lo que significa un inicio bastante repentino, flácido, lo que significa flácido, tono bajo, y mielitis significa que hay inflamación en la médula espinal. Después del brote en 2014, o el grupo en 2016 que se reconoció, los CDC han tenido vigilancia continua y publican este gráfico actualizado periódicamente. Y ve que hubo grupos adicionales en el otoño de 2018 y el otoño de 2020. Sin embargo, no vimos un aumento de casos de grupos en el otoño de 19. Y eso está claramente asociado con el aumento de las precauciones infecciosas en torno a la COVID -XNUMX pandemia. Entonces, cuándo y cuánto, lo que depara el futuro es, creo, un área de incertidumbre, pero aún una preocupación constante.

[00:04:10] Entonces, con esa historia de fondo, quiero hablar un poco sobre lo que los pacientes demuestran o experimentan durante el curso de MFA. Y creo que este gráfico muy sucinto del artículo del Dr. Messacar, allá por 2016, es una buena forma de pensar al respecto. Básicamente, mirando hacia la izquierda, los pacientes tienen una enfermedad prodrómica, generalmente dentro de los 7 días antes del inicio de los síntomas neurológicos, con fiebre y, con mayor frecuencia, algún tipo de enfermedad respiratoria, alguna infección de las vías respiratorias superiores, pero puede ser una infección GI, ¿no? t tiene que tener fiebre.

[00:04:53] Y a veces es quizás una infección un poco más prominente que una típica, pero nada loco, fuera de lo normal, o con problemas neurológicos claros, típicamente con esa pieza prodrómica. Luego, los pacientes pueden tener una recurrencia de la fiebre o un empeoramiento de la fiebre o no tener fiebre. Y a veces dolores de cabeza, rigidez en el cuello, muchas veces dolor en el cuello, la espalda y las extremidades que se presenta como debilidad o justo antes de que comience la debilidad y el tono bajo. Y esa debilidad y el tono bajo progresan y generalmente alcanzan su peor momento a las pocas horas o días del inicio.

[00:05:39] El clásico y el tipo más predominante suele ser la debilidad de las extremidades, aunque pueden tener, los pacientes pueden tener parálisis de los nervios craneales, que pueden incluir cosas como dificultad para mover los ojos, dificultad para mover la cara y dificultad para mover los músculos de la deglución. E incluso en ocasiones, algunos cambios sensoriales van más allá del dolor y en ocasiones alteran el estado mental. Después de eso, llegan a su peor momento, luego entran en la fase que se llama la fase de convalecencia. Que es realmente la recuperación y la nueva normalidad que ocurre durante meses o años después del período agudo de la enfermedad.

[00:06:27] Realmente hay un amplio espectro de enfermedades en mi experiencia. Entonces, he visto pacientes que presentan solo una cojera leve, una debilidad proximal muy sutil en una pierna, por ejemplo. Otros que tienen una debilidad mucho más clara. El clásico es, y el más común, es la debilidad particular del brazo proximal, más a menudo debilidad asimétrica del brazo. Y luego, en el extremo más severo del espectro, ha habido informes de parálisis severa e insuficiencia respiratoria que conducen a la muerte cuando las respiraciones no son compatibles.

[00:07:08] Entonces, también quiero revisar cómo hacemos un diagnóstico de MFA, sabiendo que esos son los síntomas clásicos, ¿cómo decidimos si algo es MFA u otra cosa? Y señalar que no existe un biomarcador de diagnóstico. Por lo tanto, no hay una prueba que un médico pueda enviar y decir que esto definitivamente es MFA o definitivamente no lo es. Actualmente utilizamos una constelación clínica de síntomas. El CDC siempre ha publicado y actualizado constantemente una definición de caso que realmente pretende guiar la vigilancia y las observaciones y estudios epidemiológicos. Nunca tuvo la intención de hacer un diagnóstico clínico, pero fue útil para pensar en cómo se veía la MFA y qué era típica.

[00:08:03] Ha habido una necesidad de criterios clínicos y de investigación y esa es una de nuestras grandes actualizaciones este año: el grupo de trabajo de MFA se reunió y durante una serie de llamadas y tiempo, dirigido por el grupo con el Dr. Pardo en Hopkins, quien amablemente nos permitió compartir estas diapositivas, propuso un conjunto de criterios de diagnóstico basados ​​en el consenso de expertos.

[00:08:30] Y lo que les estoy mostrando aquí es una tabla que recorre en qué aspectos pensamos, qué aspectos de la presentación contribuyen al diagnóstico y la certeza diagnóstica. Y así, hay partes de la historia, partes del examen, los componentes de la resonancia magnética y los componentes del líquido cefalorraquídeo que se tienen en cuenta. Y luego usarlos puede clasificar el nivel de certeza del diagnóstico con fines de investigación. Pero probablemente también para fines clínicos, con suerte, a largo plazo. Estos tendrán que ser validados y tener consideraciones en curso. Pero creo que es un gran, es un avance emocionante en MFA.

[00:09:25] Entonces, partiendo de eso, pensemos en las pruebas. ¿Cómo llegamos a un diagnóstico de MFA? Y realmente la prueba más importante que se hace, hay muchas pruebas, pero la más importante es una resonancia magnética de la columna. Y debería ser toda la columna vertebral y, por lo general, recomendamos con y sin contraste porque eso también nos da pistas. Puse el cerebro de resonancia magnética como una cosa pequeña abajo porque ese realmente no debería ser el énfasis. Es importante descartar otras condiciones similares, pero en mi opinión, no es realmente donde debería ir la mayor parte del esfuerzo de imágenes, o ser la prioridad porque eso puede hacer que las imágenes de la columna sean difíciles de tolerar para los pacientes y por un tiempo muy exploración larga.

[00:10:10] Para ayudarlo a ver cómo se ven las imágenes anormales, primero quiero guiarlo a través de cómo se ve una resonancia magnética normal para comparar. Entonces, a la derecha, se ve básicamente lo que llamamos una sección sagital donde se divide y mira una imagen como si el paciente estuviera dividido por la mitad. Y en la parte superior está la parte inferior del cerebro y luego la médula espinal es la larga estructura gris que se extiende hacia abajo dentro de la protección de la columna vertebral y ese líquido cefalorraquídeo.

[00:10:46] Y quiero que noten que todo ese cordón gris largo es muy, es del mismo tono de gris en todo el recorrido. De manera similar, la imagen del medio es una sección transversal, lo que llamamos corte axial a través de la médula espinal. Y esa pequeña estructura ovalada en el círculo central es la médula espinal.

[00:11:08] Y de nuevo, es bastante del mismo tono de gris en todas partes. Aunque sabemos que dentro de esa médula espinal hay materia blanca en el exterior de la médula espinal y materia gris en el medio. Esa materia gris es donde viven las células nerviosas, y la materia blanca es donde los cables que están cubiertos de mielina viajan a través de la médula espinal.

[00:11:34] Entonces, este es un ejemplo de cómo se veía un paciente con MFA. Entonces, pueden ver, a diferencia de la última imagen, esta médula espinal de la izquierda ahora no tiene el mismo tono de gris hacia arriba y hacia abajo. Aquí, con la flecha superior y la flecha inferior, se ve una señal significativamente más brillante en el medio del cable, no en los bordes, sino en el medio, que va junto con esta pequeña imagen transversal donde se ve este brillante y más blanco “ H” tipo de forma.

[00:12:08] Y eso les muestra que es la materia gris, que "H" es la materia gris, la parte media de la médula espinal que está enferma, lo que es anormal en este paciente. No siempre muestra una "H" completa, a veces está principalmente en el frente. A veces es un lado más que el otro. Pero estos son algunos de los diferentes patrones que podemos ver.

[00:12:34] La razón por la que administramos contraste, ese es el tinte de contraste que ingresa a la vía intravenosa, es para ver si hay fugas en los vasos sanguíneos y si ese contraste puede filtrarse, y un patrón clásico con MFA es que vemos realce de la raíz nerviosa anterior. Eso también se puede ver más arriba en la médula espinal. Pero a menudo es más fácil ver en esta parte lumbar inferior de la médula espinal donde se ve que estos son mucho más brillantes que la espalda.

[00:13:05] Y en la sección transversal, realmente se puede ver que estas raíces nerviosas que salen de la parte inferior de la médula espinal son brillantes en las delanteras y oscuras en las traseras. Y ese es un patrón clásico que buscamos. Puede ser una pista de diagnóstico. Además de la resonancia magnética, hacemos muchas otras pruebas y tratamos de hacer esas pruebas lo antes posible para aumentar la posibilidad de contraer un virus o un culpable desencadenante infeccioso desde el principio porque si toma tiempo, el cuerpo puede eliminar esa infección después ha hecho su daño y no siempre podemos detectarlo en los fluidos.

[00:13:46] Revisamos los hisopos nasales, los hisopos bucales, la sangre, las heces y los líquidos cefalorraquídeos. El LCR es líquido cefalorraquídeo. Y enviamos esas muestras a nuestro laboratorio estatal, se envían a los CDC para que las analicen en pacientes informados, así como a los laboratorios de nuestro hospital para pruebas clínicas. Y realmente el objetivo de esos hisopos es buscar enterovirus D68 y otros virus que pueden causar parálisis repentina. La otra cosa que estamos haciendo es enviar pruebas para buscar cosas que puedan imitar a MFA, particularmente anticuerpos MOG, de los cuales también escucharán mucho en este simposio.

[00:14:29] Bien, quiero hablar un poco sobre la causa y lo que sabemos sobre la causa. Hay mucha ciencia buena por ahí, pero, lo siento, quiero que hagamos un par de estudios. Y solo para decir que, desde 2014, hemos aprendido mucho de los estudios epidemiológicos, ratones, estudios de genes virales, neuronas y ahora estudios de líquido cefalorraquídeo en humanos.

[00:14:52] Entonces, este es un estudio que se realizó después del brote de 2014, y realmente el punto es mostrar que el enterovirus D68, en este gráfico inferior, golpeó y causó muchos síntomas respiratorios justo antes de que vieran un pico en MFA, en 2014. Es una de las primeras pistas de que estas dos cosas, MFA y EV-D68, probablemente estaban vinculadas. Luego, el Dr. Tyler en Colorado creó el primer modelo de ratón con mielitis flácida aguda, y hemos aprendido mucho de, lo siento, está saltando, también de ese modelo.

[00:15:32] Entonces, básicamente, al igual que la gripe, cuando recibe la vacuna, tiene múltiples cepas de virus que se espera que circulen. Hay diferentes cepas del enterovirus D68 que se aislaron en 2014. Y tomaron cinco de esas cepas y encontraron que cuatro de esas cepas, cuando se administraban a ratones, podían causar parálisis. Y descubrieron que dependiendo de la edad del ratón, los ratones más jóvenes tenían más probabilidades de desarrollar parálisis, y también intentaron darles el virus de diferentes maneras. Y descubrieron que si lo inyectaban en el músculo en lugar de hacerlo en el estómago o en la nariz o el cerebro, en realidad era más probable que causara un cuadro de tipo MFA, lo cual es realmente interesante.

[00:16:13] Y luego también observaron a los ratones que habían tenido básicamente MFA y descubrieron que habían perdido neuronas motoras, ese nervio que controla los músculos de la médula espinal, que tenían un virus detectable, partículas de virus, y genes de virus en la médula espinal. Y luego, si tomaron un ratón que tenía MFA, y básicamente tomaron su sangre o trozos de su sangre y se la dieron a un ratón antes de inducir MFA, podrían proteger al siguiente ratón de MFA, todo muy convincente de que EV- D68 causó MFA en ratones.

[00:16:50] Pero los ratones no son humanos, por lo que necesitamos más datos. Y posteriormente ha habido algunos experimentos interesantes en el laboratorio sobre neuronas y genomas virales y demás. Pero creo que una de las cosas más importantes y más recientes es que estos dos grupos informaron de manera bastante simultánea que se pueden detectar anticuerpos contra el enterovirus en el líquido cefalorraquídeo de pacientes que han tenido MFA y no en otras condiciones. Entonces, creo que estos estudios fueron realmente un buen punto de inflexión al sentir que esta enfermedad era menos misteriosa y estaba más claramente asociada con EV-D68 en humanos.

[00:17:38] El otro avance emocionante reciente es que un grupo ha podido desarrollar, identificar y desarrollar una nueva terapia de anticuerpos monoclonales, como la llamamos. Entonces, básicamente, este es un anticuerpo, como se espera que su cuerpo produzca una infección, pero un anticuerpo específico que se adhiere y neutraliza, lo que significa que hace que el virus no pueda causar problemas. Y este es un anticuerpo específico del enterovirus D68. Y se ha demostrado en el modelo de ratón que puede prevenir o reducir la gravedad de EV-D68 en ese modelo de ratón.

[00:18:25] Las próximas fases serán analizar la seguridad de esto en humanos. Es emocionante, tiene implicaciones emocionantes tanto para la capacidad de una vacuna para prevenir la enfermedad, si eso es apropiado, como para un tratamiento potencial. Hay muchos desafíos para el tratamiento, pero es un desarrollo emocionante. Creo que, en aras del tiempo, voy a acortar esta diapositiva y hablaré rápidamente sobre el tratamiento, pero no a nivel granular. Por favor envíeme preguntas si tiene preguntas específicas.

[00:19:01] Pero, básicamente, pienso en el tratamiento de MFA en diferentes categorías. Un cubo es un tratamiento agudo. Así que estás enfermo en el hospital. Acabas de tener esta enfermedad. ¿Qué puedo hacer para reducir la inflamación, para abordar idealmente el virus que sabemos que está causando los problemas y proteger las neuronas? Lo siguiente es la terapia sintomática y de apoyo. ¿Cómo mantengo al paciente cómodo y estable tanto en la situación aguda como a largo plazo?

[00:19:32] Y eso se transforma en una rehabilitación crónica, que son las cosas que se pueden hacer para optimizar la recuperación y el funcionamiento a largo plazo. Y las intervenciones quirúrgicas ciertamente encajan en el segundo y tercer grupo, pero son, pienso en ellas un poco por separado, en términos de su función y quién las realiza. Ha habido algunas publicaciones recientes ahora sobre los resultados de las transferencias nerviosas, que ha sido un gran tema de discusión en MFA. Estos son un procedimiento básicamente para tomar un nervio más fuerte y conectarlo a un nervio más débil y permitir que vuelva a crecer para mejorar la función de ese nervio receptor. Creo que todavía hay mucho que aprender, pero hay algunos resultados prometedores y, por lo general, una consideración sensible al tiempo.

[00:20:33] Otras cosas que surgen son cosas como transferencias musculares o transferencias de tendones que son menos sensibles al tiempo y se pueden considerar para optimizar la función a largo plazo. Y luego hay cosas obvias como la intervención para la escoliosis, discrepancias en la longitud de las piernas, otras funciones para un ortopedista, por ejemplo, en MFA a largo plazo.

[00:20:59] Y luego, la última diapositiva de la que hablaré es el pronóstico. Por lo tanto, sabemos por los primeros estudios epidemiológicos que la respuesta al tratamiento agudo, así como el grado de recuperación, no es tan bueno como nos gustaría que fuera. Y la mayoría de los pacientes tienen consecuencias a largo plazo de MFA. Aquí hay una tabla que enumera algunas de las muchas, no completamente inclusivas, pero algunas de las muchas cosas en las que pensamos y observamos a largo plazo en pacientes con MFA. Y solo destacaré algunas de las más frecuentes, como subluxaciones de articulaciones o dislocaciones de articulaciones, en particular, el hombro puede ser bastante débil, con compromiso de la pierna, discrepancias con la pierna más débil que es más corta y no crece tan bien como una pierna más fuerte. , Por ejemplo.

[00:21:55] La escoliosis y las contracturas musculares aún pueden ocurrir, incluso con un tono bajo a largo plazo o algunos pacientes que tienen una mezcla de tono alto y bajo. Y luego pensamos en la salud ósea, también porque con una menor masa y tono muscular que no ejerce presión sobre esos huesos, no reciben toda la información que se supone que deben recibir sus huesos sanos y pueden adelgazar bastante. Desafortunadamente, también hemos visto una serie de fracturas que involucraron extremidades relacionadas con esa baja densidad ósea.

[00:22:34] Con el fin de permitir preguntas, los dejaré en esta última diapositiva y no repasaré todo, sino que abriré el espacio para preguntas. Chitra, si quieres dime si quieres que lo haga, si necesito dejar de compartir para hacer eso.

[00: 22: 52] Chitra Krishnan: Hola, eso fue tan fantástico. Gracias por entrar en detalles tan maravillosos al explicar las imágenes y dedicar tiempo a ellas. Es invaluable la forma en que explicas las cosas. Sé que tenemos unos cinco o seis minutos. Una de mis preguntas, mientras daba esta charla, era realmente sobre estudios de seguimiento a largo plazo, como desde el principio, cuando lo llamamos MFA en 2012 hasta ahora, ¿qué sabe, hay estudios en curso? ¿Cuáles son algunos de estos efectos a largo plazo que estamos viendo en su práctica con personas que regresan a medida que los sigue?

[00: 23: 26] Dra. Leslie Benson: Esa es una gran pregunta. Y no creo que tengamos tanto estudio formal de seguimiento a largo plazo como nos gustaría tener. El Estudio de Historia Natural de NIH fue un gran avance para haber establecido. Desafortunadamente, empezó a rodar justo cuando llegó la pandemia. Y así, todavía tenemos mucho que aprender de él. Y ese estudio seguirá a los pacientes durante el primer año. Y así, aprenderemos mucho de ese primer año. Pero creo que todavía, todavía hay una necesidad de prospectiva formal, es decir, seguir al paciente a lo largo del tiempo, estudios posteriores porque aún es temprano. 2014 a 2021 no es tan largo.

[00:24:03] Y así, mientras los pacientes se han recuperado y están aprendiendo mejoras funcionales y lidiando con las consecuencias de su MFA, ha pasado menos de una década incluso para los primeros pacientes. Entonces, creo que todavía hay muchas incógnitas sobre el largo plazo que debemos explorar.

[00: 24: 25] Chitra Krishnan: Gracias. Y luego, siempre hemos hablado de estos picos de MFA y, por supuesto, con la pandemia, las cosas han sido diferentes. ¿Está viendo niños con MFA en su práctica ahora? ¿Qué opinas? ¿Qué anticipas?

[00: 24: 43] Dra. Leslie Benson: Estoy siguiendo a pacientes que tuvieron MFA en el pasado. No he visto nuevos casos de MFA, MFA clásico, EV-D68 en mi práctica desde 2018. Tal vez no al 100 por ciento, pero no como nosotros. Han sido muy pocos y distantes entre sí.

[00: 25: 07] Chitra Krishnan: Y una pregunta que recibimos a menudo, la gente nos pregunta, es sobre la diferenciación entre la mielitis transversa y la mielitis flácida aguda. Y mientras repasó los criterios de diagnóstico maravillosamente y el grupo de trabajo de MFA realmente ha trabajado tan duro para llegar a un algoritmo de diagnóstico de consenso, muchas personas escucharán, dirán: "Me diagnosticaron MT, pero a medida que leo y Escuché sobre MFA, realmente creo que soy MFA, en retrospectiva”. ¿Cuáles son tus pensamientos sobre eso?

[00: 25: 41] Dra. Leslie Benson: Creo que entra en la semántica y las posibilidades, y es una pregunta difícil de responder. Ciertamente miro hacia atrás a algunos pacientes, y es como, “Hombre, realmente pareces haber tenido un gran golpe en tu neurona motora. Me pregunto si tenía más de una mielitis viral, en lugar de una mielitis autoinmune”. Pero hay mucho desconocido sobre TM de todos modos. Realmente no entendemos y no todas las TM tienen el mismo aspecto. Algunas MT responden maravillosamente a los tratamientos inflamatorios y otras no. ¿Por qué? No lo sé, no lo sabemos, y no tenemos buenos predictores.

[00:26:15] Entonces, creo que es un desafío diferenciar los dos, así como el campo, en general, pero los considero como infecciosos versus inflamatorios, distinguiendo a los dos en términos de su patología primaria.

[00: 26: 35] Chitra Krishnan: Eso es muy útil. Y mirando hacia el futuro y mirando su diapositiva sobre direcciones futuras, ¿dónde cree que estamos con el tipo de vacunas y terapias fuera de lo que usamos ahora?

[00: 26: 53] Dra. Leslie Benson: Buena pregunta. Creo que el MFA todavía es tan raro que no creo que haya una vacuna en el futuro cercano como algo que la gente, y COVID y la aceptación de la vacuna y demás, es tan político. Diría que no creo que estemos cerca de una vacuna para MFA ahora, pero si se convirtiera en un problema más frecuente, creo que habría formas de avanzar rápidamente hacia una vacuna. Sobre lo que soy optimista.

[00:27:18] Tratamientos, estoy entusiasmado con el anticuerpo monoclonal, pero si podemos llevarlo a donde debe estar y administrarlo lo suficientemente rápido, sigue siendo algo, y administrarlo de manera segura, son cosas que tenemos que trabajar, pero creo que ha habido avances significativos y promesas allí. No vi nada más en lo que esté particularmente listo para saltar, pero ciertamente hay algunas otras cosas en términos de virus, antivirales y cosas que pueden surgir.

[00: 27: 46] Chitra Krishnan: Fantástico. Muchas gracias, Dra. Benson. Esta fue una charla fantástica. Realmente aprecio que te tomes el tiempo.