Brian Weinshenker, MD, FRCP
Colegio de Medicina de Mayo Clinic
Rochester MN
Adaptado de una presentación realizada en el Simposio de Neuroinmunología Rara de 2004
*nota: el Dr. Weinshenker dio una presentación sobre este tema en el Simposio de trastornos neuroinmunológicos raros de 2010
Este artículo abordará los tratamientos agudos para la EM y otros trastornos neuroinmunes. Primero, ¿qué es un tratamiento agudo? Estos no son los tratamientos que se utilizan para prevenir nuevos ataques o restaurar la función en personas con discapacidades crónicas. Los tratamientos agudos se administran justo en el momento en que se produce un ataque de EM, que es probablemente nuestra mejor oportunidad para intervenir de forma eficaz y prevenir la discapacidad. Obviamente, los otros tratamientos también son muy importantes, pero probablemente lo que hagamos justo en el momento en que alguien está experimentando un episodio desmielinizante agudo, especialmente mielitis transversa, que a menudo no conduce a una recuperación espontánea completa, sea absolutamente crítico.
Aún no hemos podido definir las circunstancias en las que los tratamientos son eficaces para un ataque agudo. No sabemos por las características individuales de los pacientes quién va a responder al tratamiento agudo. Independientemente de lo buenos que sean nuestros tratamientos actualmente, no funcionan para todos. Idealmente, nos gustaría entender qué pacientes responden, porque eso nos diría un poco sobre cómo funcionan. Cuando entendemos cómo funciona un tratamiento, estamos en una mejor posición para dirigirlo a aquellos que se benefician, y también para optimizar el tratamiento y buscar tratamientos adicionales que funcionen mediante un mecanismo similar.
Tenemos que definir si estos tratamientos actúan directamente sobre los axones (células nerviosas), protegiéndolos de lesiones o restaurando su función, o funcionan mediante un mecanismo antiinflamatorio al detener o suprimir la actividad inflamatoria en curso.
Gráfico: EM catastrófica: subtipos
Este gráfico muestra dos circunstancias diferentes del paciente. En el primer caso, gráfico A, el paciente experimenta un empeoramiento agudo. Los pacientes en este escenario habían estado perfectamente estables y luego, en aproximadamente una semana, desarrollaban un déficit neurológico muy grave; este es el caso de muchos pacientes con mielitis transversa. Podrían recibir tratamiento con esteroides y muchos siguen teniendo déficits importantes. En el gráfico B, el paciente experimenta miniataques repetidos a lo largo del año. Esto es lo que vemos comúnmente en pacientes con EM. Ya sea que el paciente se deteriore en un período de tiempo muy corto, como en la mielitis transversa, o haya un empeoramiento gradual, como en la EM, ambos escenarios pueden conducir a un mal resultado.
¿Los tratamientos en ambas situaciones deberían ser los mismos? Intuitivamente, pensaría que en el caso de pacientes que tienen actividad inflamatoria continua (Gráfico B – EM); Los tratamientos que suprimen la inflamación serían los más eficaces. En pacientes que experimentan un rápido deterioro (Gráfico A – TM); La intuición llevaría a pensar que un tratamiento que proteja inmediatamente las fibras nerviosas lesionadas y evite su deterioro sería el enfoque más eficaz. La respuesta no es necesariamente sencilla. Parece que en los casos de MT con deterioro rápido y en los que los esteroides han fallado, el intercambio plasmático es la mejor estrategia, y creemos que el intercambio plasmático funciona suprimiendo la inflamación en curso mediante la eliminación de anticuerpos patógenos.
Nos resulta difícil evaluar la eficacia de los tratamientos agudos, porque los ataques agudos a menudo mejoran por sí solos. Incluso en pacientes que sufren ataques muy graves con desmielinización aguda, un porcentaje significativo de ellos mejora incluso sin ningún tratamiento. Esas son buenas noticias, por supuesto, pero nos hacen más difícil estar seguros de que los tratamientos que estamos administrando han logrado algo cuando vemos que el paciente mejora. En el tipo progresivo de EM, hay una progresión bastante predecible de las discapacidades. Por lo general, las piernas se ven afectadas primero, luego los brazos y tal vez la función cognitiva. Podemos utilizar una medida compuesta llamada EDSS que utilizamos a menudo en EM para documentar la discapacidad y medir la mejora. En el caso de ataques desmielinizantes agudos, existen déficits neurológicos más diversos. Es más difícil cuantificarlos con una única medida como la EDSS.
Aunque un paciente pueda decir: "Tengo mielitis", desde la perspectiva del neurólogo es importante comprender el contexto en el que se produce la "mielitis". Una mielitis (ataque inflamatorio en la médula espinal) que ocurre en el contexto de la EM suele ser mucho menos grave y es más probable que mejore por sí sola. Cuando la mielitis se produce en el contexto de neuromielitis óptica o mielitis transversa idiopática, el pronóstico es más reservado. Es importante para nosotros no sólo determinar si alguien tiene mielitis transversa, sino también comprender el contexto de la enfermedad en general. Conocer el tipo de enfermedad nos dice algo sobre el pronóstico para el futuro. Estamos aprendiendo que la patología y también la inmunología pueden ser diferentes, especialmente en relación con el tratamiento con recambios de plasma.
Presentaré alrededor de cuatro tratamientos agudos. Estos cuatro son representativos de los tratamientos que aplicamos en situaciones agudas. El primer tratamiento que discutiré son los corticosteroides. Hemos usado corticosteroides desde hace algún tiempo; son muy efectivos y generalmente son nuestro tratamiento de primera línea. Cuando los corticosteroides fallan, recurrimos al recambio plasmático, la IVIG o agentes inmunosupresores, como la ciclofosfamida (históricamente, el agente más ampliamente aplicado en las enfermedades desmielinizantes).
Los corticosteroides están bien establecidos y se acepta que son eficaces. Los datos de múltiples ensayos clínicos indican que al cabo de tres a seis meses, la mayoría de los pacientes mejoran, ya sea que se les administren corticosteroides o no. Por lo tanto, es difícil demostrar que el porcentaje tratado con esteroides sea diferente al de aquellos que no fueron tratados con esteroides, cuando se analiza a todos los pacientes con ataques de enfermedad desmielinizante. No hay duda de que acortan los ataques, pero es difícil estar seguro de si marcan una diferencia real en el resultado final. Y este es un punto importante. Cuando hicimos el estudio de recambio plasmático, no analizamos a todos los pacientes. Sólo admitimos a aquellos pacientes que tuvieron ataques graves y cuyo tratamiento con esteroides había fracasado.
El intercambio de plasma (PLEX) fue informado por primera vez en pacientes con EM a principios de la década de 1980 por el Dr. Peter Dau de Chicago. Se utilizó principalmente en pacientes con EM progresiva. También se utilizó en un pequeño número de pacientes que sufrieron ataques graves que no respondieron a los esteroides, y fue bastante controvertido si funcionaba. Se publicaron algunos resultados que fueron positivos, mientras que otros fueron negativos. En 1989 se realizó y informó un gran ensayo clínico controlado, multicéntrico (Weiner et al. Neurology 1989). Todos los pacientes en el estudio tuvieron ataques agudos de EM y recibieron ACTH (que es una forma de esteroides) y ciclofosfamida (que es una quimioterapia). Generalmente no administramos ambos de esta manera para los ataques agudos de EM. Además, fueron asignados al azar para recibir un intercambio de plasma real o simulado. El resultado final fue que no hubo una diferencia convincente entre si el paciente había recibido o no un intercambio de plasma real o simulado, aunque tal vez hubo un indicio en aquellos pacientes con los ataques más graves que tenían EM remitente recurrente, de que podría haber un beneficio.
No creíamos que este estudio respondiera a la pregunta sobre la efectividad del recambio plasmático, por lo que Mayo Clinic inició un estudio aleatorizado, doble enmascarado, cruzado y controlado de forma simulada entre los fracasos del tratamiento con esteroides. PLEX se estudió como monoterapia; no se combinó con otras terapias. Fue un ensayo clínico muy selectivo en el que participaron 22 pacientes, todos los cuales padecían una enfermedad desmielinizante aguda y muy grave. En el ensayo se incluyeron una variedad de síndromes desmielinizantes. Algunos pacientes tenían EM, otros mielitis transversa y otros tenían lo que llamamos la variante de Marburg de la EM; Este es un tipo de EM que se presenta en el cerebro con una gran lesión similar a un tumor. A todos los pacientes del ensayo les habían fallado los esteroides. Después de al menos tres semanas, no se habían recuperado. Fueron asignados aleatoriamente para recibir intercambio real o simulado durante dos semanas. Al final de esas dos semanas, tomamos una decisión si habían mejorado o no, y si no lo hacían, cruzaban y recibían el tratamiento opuesto. Los pacientes no supieron hasta que terminó todo el ensayo clínico quién tenía qué.
Cuando concluyó el ensayo, encontramos que el 42% de los pacientes que estaban recibiendo ciclos de recambio plasmático activo mejoraron, mientras que sólo el 6% de los que no recibieron recambio plasmático activo mejoraron (recibieron un tratamiento simulado). Necesitábamos una medida de mejora muy sólida. No estábamos interesados en mejoras menores. Necesitábamos una mejora de moderada a marcada en el déficit objetivo. Tuvimos cinco pacientes que estaban recibiendo tratamientos falsos y no mejoraron. Luego, estos pacientes cruzaron después de dos semanas y comenzaron a recibir el tratamiento activo. Por supuesto, debido a la forma en que se diseñó la prueba, no sabíamos qué estaban recibiendo en ese momento. Tres de estos cinco pacientes, después de dos semanas de recibir el tratamiento activo, mejoraron. Esta fue una prueba muy convincente de la eficacia del recambio plasmático. Todos los pacientes que mejoraron en este estudio mantuvieron la mejora.
Gráfico: Diagnósticos de pacientes tratados con plasmaféresis 1984-2000
Este gráfico representa nuestra experiencia con el intercambio de plasma en la Clínica Mayo; 59 pacientes que revisamos entre 1984 y 2000. El gráfico identifica los diagnósticos de los pacientes que tratamos en Mayo con plasmaféresis, el más común de los cuales fue la EM remitente-recurrente. La siguiente más común fue la encefalomielitis aguda diseminada, seguida de la mielitis transversa aguda y luego la neuromielitis óptica. Las categorías restantes de trastornos desmielinizantes representan un número mucho menor de pacientes.
Gráfico: Proporción de pacientes con mejoría de moderada a marcada
De los cuatro diagnósticos más comunes que tratamos en Mayo Clinic, nuestra mejor respuesta a PLEX ha sido en los pacientes con neuromielitis óptica; El 60% (6 de 10) ha experimentado una mejora de moderada a marcada. Entre otras categorías de pacientes, y estos eran principalmente pacientes que no estaban en nuestro ensayo clínico, las respuestas favorables a PLEX fueron tan comunes (42%) como informamos en nuestro estudio. Algunas personas siempre piensan que a los pacientes en ensayos clínicos generalmente les va mejor que a los tratados en la práctica habitual fuera de un ensayo clínico. Nuestra experiencia fuera de nuestro ensayo clínico reflejó nuestra experiencia en el estudio.
Los resultados de nuestro ensayo clínico han sido objeto de un intenso escrutinio y se han planteado preocupaciones. Una de las cuestiones planteadas es que el tratamiento de un ataque agudo con PLEX no hace nada para abordar los ataques recurrentes. Mi respuesta a esta cuestión es que, si bien nos preocupa lo que le depara el futuro a una persona que ha experimentado un ataque grave, nuestra preocupación inmediata se centra en el episodio agudo actual y en prevenir el mayor daño posible a causa de este ataque.
Nadie fuera de Mayo Clinic ha realizado un estudio controlado aleatorio para replicar o confirmar los beneficios del recambio plasmático. Sin embargo, ha habido personas que han adoptado el paradigma de tratamiento de utilizar el intercambio de plasma en el caso de ataques agudos graves en los que los esteroides no han logrado mejorar. Un grupo de la Universidad de Vermont publicó un artículo sobre su experiencia con un paciente (Mao-Draayer et al. Neurology 2002; 59: 1074-77).
Gráfico: imágenes de resonancia magnética
Observaron imágenes; este paciente tuvo un evento desmielinizante cerebral agudo. El paciente recibió esteroides, el realce o la fuga del tinte mejoraron, pero el paciente no había mejorado clínicamente y todavía tenía una lesión enorme. Luego, el paciente recibió dos semanas de recambio plasmático y, como se desprende de las imágenes, la lesión mejoró sustancialmente.
Gráfico: Intercambio de plasma: más experiencia internacional
Esta tabla resume una serie de artículos que informan sobre la experiencia con PLEX. Los primeros resultados se publican en el Journal of Neurology por un grupo dirigido por el Dr. Neil Scolding (J Neurol 2004 251: 1515) de Bristol, Reino Unido. Informan sobre seis pacientes consecutivos, lo que representa todos los pacientes que han tratado con recambio plasmático. Un paciente tenía mielitis transversa, uno con neuromielitis óptica y cuatro con EM. Seis de cada seis experimentaron lo que consideran una mejora importante. El grado de mejora de su EDSS varió de 0.5 a 4.5.
Los resultados de España, publicados en el Revista de Neurología 2003: 37: 917 del Dr. Meca-Lallana et al involucraron a once pacientes. Nueve de los pacientes tenían EM, uno tenía mielitis transversa y uno tenía ADEM. En cuanto a sus síndromes presentaban paraplejía, ataxia o disfagia. De los 11 pacientes, 7 experimentaron una mejora importante después de un mes.
Un estudio sobre el tratamiento de diez pacientes con neuritis óptica grave en Alemania (Neurología 2004; 63: 1081) mostró una alta tasa de éxito similar.
Gráfico: Plasmaféresis en neuritis óptica grave
No se trataba sólo de pacientes con neuritis óptica leve; Estos eran pacientes que generalmente estaban ciegos de un ojo. Recibieron esteroides y este tratamiento fracasó. Como demuestra el gráfico, después de recibir el recambio plasmático, un gran número de pacientes mejoraron su visión y todos mantuvieron esa mejora una vez completado el recambio plasmático. Algunos con los peores déficits visuales no mejoraron. Por supuesto, como mencioné, en nuestro estudio de Mayo Clinic hemos tenido varias personas que no han mejorado.
¿Qué han informado estos investigadores sobre sus experiencias con el recambio plasmático? Meca-Lallana indicó que “su uso debe considerarse como primera línea en recaídas graves y en formas [de EM] de rápida progresión que no responden a la metilprednisolona intravenosa”. (Revista de Neurología 2003; 37: 917-926).
El grupo de Bristol concluye: "Nuestro estudio respalda el uso del recambio plasmático en casos de desmielinización grave del SNC insensible a los esteroides". (J. Neurología 2004).
El grupo del Dr. Panitch en Vermont publicó lo siguiente: "La rápida respuesta clínica y de resonancia magnética de este paciente sugiere que el intercambio de plasma puede ser beneficioso en este trastorno y tal vez podría servir como una herramienta de diagnóstico para evitar la necesidad de una biopsia cerebral". (Neurología 2002; 59: 1074-77). Sus conclusiones van más allá de lo que yo habría llegado a tener en cuanto a evitar la necesidad de una biopsia cerebral. Sugiere que si el paciente responde al recambio plasmático eso demuestra que es desmielinizante (inflamatorio).
Con respecto a su estudio sobre la neuritis óptica, Ruprecht et al afirman: "Por lo tanto, favorecemos la hipótesis de que el recambio plasmático tuvo un efecto terapéutico en nuestra serie y proponemos un ensayo controlado prospectivo más amplio para abordar esto". (Neurología2004; 63: 1081).
Gráfico: EM catastrófica: subtipos
Con base en los datos disponibles, usaría plasmaféresis en el paciente con un ataque agudo severo (A) en lugar de un paciente que tiene ataques repetidos y más pequeños de actividad de la enfermedad inflamatoria (B) para quien el objetivo sería la supresión de la inflamación en curso. .
¿Por qué algunos pacientes responden al recambio plasmático y otros no? Parece que vemos una respuesta de todo o nada. O hay una respuesta excelente o no hay respuesta. Ese resultado tiende a sugerir que debería haber alguna explicación sencilla. No hemos visto respuestas parciales ni un gradiente completo de respuestas; eso sugeriría una explicación más compleja o multifactorial. Hasta el momento, los predictores clínicos de respuesta son débiles. Analizamos una serie de predictores clínicos y descubrimos que aquellos pacientes que habían perdido todos sus reflejos tenían una respuesta deficiente. También descubrimos que a las mujeres no les fue tan bien como a los hombres. Si esto se mantendrá o no, no lo sé. El tiempo hasta el tratamiento no fue un fuerte predictor de la respuesta. El tiempo transcurrido entre el ataque y el momento en que el paciente fue tratado con plasmaféresis no pareció tener un impacto en su respuesta al tratamiento. Se pensó que tal vez si recibieran tratamiento muy rápido, podrían obtener mejores resultados que si el tratamiento se retrasara días o semanas. Puede que haya algo de verdad en eso, pero vimos personas incluso después de tres meses a quienes les estaba yendo bien. Así que esa no fue toda la explicación.
Gráfico: Respuesta versus Patología
Una respuesta clara pareció venir de uno de mis colegas, el Dr. Lucchinetti. Trabajando con la Dra. Keegan, también en Mayo Clinic, observó a pacientes con EM que se sometieron a intercambio de plasma y biopsias cerebrales. El Dr. Lucchinetti clasificó a estos pacientes en uno de tres tipos patológicos diferentes. El patrón II es un patrón asociado con el depósito de anticuerpos en el cerebro. Todos los pacientes que tenían el patrón II, la forma de EM mediada por anticuerpos, respondieron al recambio plasmático, y ninguno de los pacientes con los otros patrones de EM pareció responder. Afortunadamente, estas otras formas de EM son menos comunes. La patología tipo II parece muy predictiva del resultado del tratamiento de recambio plasmático. Señala nuevamente la importancia de intentar identificar a aquellos pacientes que tienen una enfermedad mediada por anticuerpos. Parece ser una situación común en pacientes que padecen estas formas agudas y graves de la enfermedad.
El próximo tratamiento que discutiré es la IVIG o inmunoglobulina intravenosa. La IVIG funciona de varias maneras, incluida la unión a otros anticuerpos que pueden ser perjudiciales, la unión a macrófagos e interferir con su función. Los macrófagos se encuentran entre las células más comunes en los infiltrados inflamatorios. Se sabe que se une a componentes del complemento. También se une a las células B y tal vez al entrecruzarlas conduce a la muerte celular de estas células B. Sabemos por un estudio de control que, como ocurre con el uso de interferón, la IVIG reduce los ataques y el número de lesiones por resonancia magnética en la EM remitente recurrente. Un estudio europeo reciente demostró que no es eficaz en la EM secundaria progresiva. No se han realizado ensayos clínicos sobre el tratamiento con IVIG en la EM. Hay muchos informes anecdóticos de pacientes con ADEM que han fracasado en el tratamiento con esteroides y parecen responder a la IVIG. A algunos de esta serie de pacientes a los que se les ha diagnosticado una forma limitada de ADEM, los habría llamado mielitis transversa. Sería interesante considerar la IVIG como una alternativa al recambio plasmático, pero es necesario probarla antes de aceptarla. Hasta que no se realice un estudio comparativo adecuado, no recomiendo la IVIG como tratamiento de primera línea; Tenemos los datos para demostrar la eficacia del recambio plasmático.
La ciclofosfamida, como mencioné anteriormente, se usó como tratamiento estándar para los ataques en todos los pacientes que participaron en el ensayo controlado de recambio plasmático realizado por Weiner et al en 1999. Hay menos evidencia que respalde el uso de ciclofosfamida para los ataques agudos de EM y este es un tratamiento agudo que se emplea con mucha menos frecuencia.
Gráfico: Estudios de ciclofosfamida en la EM “transicional” rápidamente progresiva
La ciclofosfamida tiene una historia controvertida en cuanto a su uso en la EM progresiva. Parte de esta controversia puede deberse al hecho de que la EM progresiva es heterogénea. Algunos pacientes se deterioran debido a la pérdida gradual de fibras nerviosas en la EM primaria progresiva o secundaria progresiva y otros parecen experimentar una forma inflamatoria de la enfermedad que empeora rápidamente y que a veces se denomina EM transicional. Varios estudios relativamente pequeños en ese grupo selecto de pacientes con EM transicional rápidamente progresiva, que tienen una gran cantidad de lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética, han demostrado resultados impresionantes con ciclofosfamida; un alto porcentaje de pacientes aparentemente se estabilizan o mejoran. Sin embargo, se trata de estudios no controlados (sin grupo de control); no obstante, son creíbles y encajan con mi experiencia.
He revisado cuatro tratamientos diferentes para los ataques inflamatorios agudos en la EM y otros trastornos neuroinmunes, concentrándome en el intercambio plasmático. En conclusión, necesitamos mejores formas de definir lo que entendemos por EM aguda y una mejor comprensión de los mecanismos implicados en la EM aguda. Esta comprensión nos ayudaría a comprender mejor cómo funcionan realmente los tratamientos que estamos aplicando. ¿Funcionan suprimiendo la enfermedad activa y la inflamación, mejorando la función nerviosa o previniendo la muerte de las células nerviosas (es decir, neuroprotectores)? Los corticosteroides son el tratamiento estándar de primera línea para los ataques inflamatorios. Si hay un ataque refractario a los esteroides (los esteroides no logran mejorar), sugerimos el uso de intercambio de plasma. En aquellos casos de EM fulminante y de rápido empeoramiento (el empeoramiento gradual que se mostraba en los gráficos anteriores como paciente B), la inmunosupresión con agentes, como la ciclofosfamida o la mitoxantrona, es probablemente la mejor estrategia en el momento actual.
