[00: 00: 01] Dr. Carlos A. Pardo: Estamos listos para nuestra última conferencia. Después de eso, tendremos un período de preguntas y respuestas, así que prepárese con sus preguntas porque esa es la última oportunidad, tendremos para intercambiar información sobre muchas de las inquietudes que pueda tener. Nuevamente, es un gran placer presentar ahora a la Dra. Cynthia Wang, otra de la próxima generación de neurólogos que trabajará en las próximas décadas en mielitis, mielopatía e inmunología. El Dr. Wang también fue miembro de SRNA. Una vez más, SRNA nos ayuda a formar neurólogos en el área de neuroinmunología, trastornos neuroinmunológicos raros, mielitis y mielopatía. Cuando esté donando a SRNA, ese dinero apoyará a muchos de estos médicos jóvenes que serán el futuro de la neurología. La Dra. Wang es una neuróloga que se formó en UT Southwestern con el Dr. Ben Greenberg y, obviamente, también tiene la energía del Dr. Greenberg. Ella hablará sobre nuevos conocimientos sobre la encefalomielitis diseminada aguda. Cynthia, gracias por estar con nosotros.

[00: 01: 38] Dra. Cynthia Wang: Bueno, gracias a todos los que todavía están aquí. Estoy muy impresionado con su valor y tenacidad para quedarse tanto tiempo. Ha sido una conferencia maravillosa. No puedo agradecer lo suficiente a la SRNA por invitarme. Me siento honrado de estar en medio de tanta grandeza. Hablaré sobre los hallazgos de un estudio de ADEM que hice al comienzo de mi beca y he continuado, y muchos de estos datos son bastante nuevos, por lo que se están poniendo calientes con las actualizaciones de prensa. Primero, no hemos hablado demasiado sobre ADEM, creo que se ha mencionado en el contexto de otras afecciones como MOGAD, pero para que todos estén en la misma página, esto significa encefalomielitis diseminada aguda. Si analiza ese nombre tan largo, significa básicamente una inflamación repentina y generalizada del cerebro y la médula espinal. Como puede imaginar, esto puede provocar muchos síntomas neurológicos diferentes que pueden causar diferentes tipos de lesiones en la médula espinal y el cerebro. Una característica clave que define esto es algo llamado encefalopatía y esa es una palabra elegante para decir que alguien no está actuando como ellos mismos, que puede estar cansado, confundido o irritable. Pero puede progresar rápidamente a otras cosas como letargo y coma. Como neurólogo pediátrico, aprecio esta condición ya que afecta a los niños mucho más que a los adultos. Por lo general, hay algún tipo de evento desencadenante, típicamente una infección.

[00:03:12] El manejo de ADEM es paralelo a muchos de los tratamientos agudos que tenemos para otras enfermedades neuroinmunes raras, por lo tanto, dosis altas de esteroides intravenosos, plasmaféresis, IVIG. A menudo, si los pacientes están bien, todavía se van a casa con una dosis cada vez menor de esteroides orales. Creo que algo que es muy importante saber sobre ADEM es que estos niños o adultos jóvenes pueden verse muy enfermos en las etapas iniciales de su presentación. Alrededor de una cuarta parte de ellos necesitan atención a nivel de UCI porque pueden estar demasiado obnubilados y no estamos seguros de que puedan respirar por sí mismos o pueden tener convulsiones refractarias que dan bastante miedo. Afortunadamente, la mayoría de las personas que tienen esta afección experimentan una mejora significativa en unas pocas semanas. Algunos pueden requerir rehabilitación hospitalaria o aguda, otros pueden estar bien con la rehabilitación ambulatoria, pero las terapias son realmente importantes para recuperar la función. Lo que se sabe menos sobre el impacto a largo plazo de estas condiciones, pero se ha mencionado en estudios más pequeños, es que hay déficits duraderos en el estado de ánimo, cognitivos, sensoriales motores y si realmente observamos, encontramos evidencia de eso. Creo que hubo algunos principios o conceptos que aprendí sobre ADEM cuando estaba en capacitación que debería ser una enfermedad única, una enfermedad monofásica que no recae.

[00:04:44] También me dijeron que es relativamente benigno, que no causa muchas lesiones, las personas descubren que ni siquiera saben que alguien tiene ADEM. Luego, al igual que otras condiciones desmielinizantes, lo consideramos principalmente como un trastorno de la materia blanca. Pero creo que hemos sabido en los últimos años que eso no es cierto. La enfermedad de anticuerpos MOG ha demostrado claramente que puede recaer. Personalmente, he visto casos desafortunados en los que hubo complicaciones de ADEM muy peligrosas para la vida y en la literatura también hay informes de esos subtipos fulminantes muy agresivos de ADEM. En los estudios que he realizado con pacientes, a menudo hay una participación aún más desproporcionada de la materia gris en ciertas partes del sistema nervioso, como la médula espinal, pero ciertamente puede afectar tanto la materia blanca, los cables, el cableado, así como el materia gris más los cuerpos celulares y las estaciones de comando de esas neuronas. Creo que un gran cambio y cambio en esta comprensión provino de nuestra creciente comprensión de la enfermedad de anticuerpos MOG, la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina. Las características únicas de esta proteína son que se expresa en la superficie más externa de la mielina. También se produce relativamente tarde en el desarrollo de la mielina. Creo que por estas dos razones podría hacer que el sistema inmunitario se atasque porque tiene acceso a esta proteína y luego puede que no la reconozca como propia porque no se expone a ella antes. Luego, las pruebas de anticuerpos MOG han estado cada vez más disponibles y confiables en los últimos cinco años, por lo que creo que eso realmente ayudó a caracterizar a esta población.

[00:06:33] Cambiaré de tema y hablaré sobre APERTURA, que significa evaluación de los resultados relacionados con la encefalomielitis pediátrica y adulta, comprender, revelar, educar. Era una obra de teatro de CAPTURE, el estudio TM. Mis hipótesis incluían que ADEM, como el trabajo que el Dr. Pardo ha realizado con TM, como sabemos para otras enfermedades, que probablemente esté compuesto por condiciones separadas y cuanto más profundicemos en ADEM, podremos averiguar cuáles son esos. Luego, quería ver si había características tempranas de la presentación de una persona, sus pruebas de laboratorio, imágenes u otros factores que pudieran ayudarnos a comprender cómo podría ser el resultado a largo plazo para la recuperación de esta afección. Recibimos a casi todos los participantes menores de 65 años. Tenía que tener disponibilidad para revisar los registros porque algunas de estas encuestas y pruebas neuropsicológicas solo se validan en inglés, estamos limitados a hablantes de inglés o que dominan el inglés y excluidos solo personas que durante su primer ataque de su enfermedad el diagnóstico puede haber cambiado a otra cosa que tenía que ser ADEM.

[00:07:53] Reclutamos desde el verano de 2017 hasta finales de 2020 y estoy muy agradecido por todas las personas que confiaron en nosotros para revisar sus registros y dedicar tiempo a algunas de las encuestas en estos estudios como el Dr. Blackburn aludió a que era frecuente que uno no acudiera a nuestro centro para obtener registros. Creo que en aras de la coherencia de este conjunto de datos, estoy presentando solo a los niños que fueron atendidos en Children's Health en Dallas, y también pudimos evaluar los anticuerpos MOG. Esto representa a toda la cohorte, es un grupo de 37 niños, verá que aproximadamente la mitad de ellos eran MOG positivos y la otra mitad MOG negativos. La advertencia de estos datos es que algunos de ellos solo se probaron más tarde porque antes de 2017 no teníamos esa tecnología. Creo que es importante y relevante en el grupo de MOG negativo porque tal vez esas personas originalmente eran MOG positivas y luego, cuando pudimos probarlas, se convirtieron en MOG negativas.

[00:09:03] Creo que la edad promedio es similar a lo que se ha descrito en informes anteriores de aproximadamente 5.5 años, más o menos tres años. Hubo un ligero predominio masculino en toda esta cohorte y la distribución racial fue bastante similar a lo que creo que se informó en lo que vemos en nuestra clínica, con la excepción de que probablemente haya algunas personas hispanas que no podemos inscribir en este estudio. Mirando más específicamente a la cohorte positiva de MOG, verá que esta muy poco sesgada hacia una población ligeramente mayor. Creo que fue interesante para mí, esto parecía ser una división más pareja entre sexo masculino y femenino, la etnia racial era bastante similar a la de todo el grupo. Luego, para el grupo negativo de MOG, eran un poco más jóvenes, creo que es interesante. Creo que la mayor parte de la literatura de MOG sugiere que está bastante dividido entre hombres y mujeres, por lo que debe preguntarse si esta descripción histórica que afecta a más hombres y ADEM proviene de esta cohorte negativa de MOG y el origen étnico de la raza era más o menos el mismo que el grupo completo. La prueba MOG es genial. Creo que le hemos puesto mucho valor. Desafortunadamente, se tarda de 2 a 3 semanas en regresar, así que opté por ver algunos de los otros estudios que los médicos pueden tener a nuestra disposición antes para tomar decisiones sobre la atención y eso incluye cosas como la prueba del líquido cefalorraquídeo.

[00:10:44] Una cosa que observamos es algo llamado número de células nucleadas. Le da una idea de cuántos glóbulos blancos o células inmunitarias hay en ese espacio del líquido cefalorraquídeo donde realmente no deberían estar. Menos de cinco se considera normal y definir un rango alto es de 5 a 50 y muy alto es mayor de 50. Para la cohorte positiva de MOG, verá que la mayoría, o la mayor proporción de esas personas, tenían de 5 a 50 células por cubo rango milimétrico. En el grupo de MOG negativo, creo que el punto que más me llama la atención es que había algunos pacientes que no parecían tener un LCR de aspecto muy inflamatorio. Nuevamente, creo que eso indica que un subconjunto de esa población podría tener una condición que no se comporta de la misma manera que pensamos en ADEM como una condición inflamatoria fulminante. Entonces definitivamente hacemos el diagnóstico de ADEM asistido por neuroimagen. Entonces, algunas formas en las que quería desglosar cómo vemos esto es observar dónde las lesiones están predominante o exclusivamente en la materia blanca, la materia gris o una mezcla de ambas. Aquí puede ver dos ejemplos de la materia blanca que es brillante en esta imagen afectada.

[00:12:07] Aquí hay otras dos imágenes en las que estas estructuras cerebrales profundas, los tálamos, estaban involucradas y luego este es un patrón mixto en el que ambos tienen estructuras grises profundas y algo de materia blanca involucrada. Los puse uno al lado del otro porque en la primera columna todos son pacientes MOG negativos, y la segunda columna es MOG positivo. Aunque creo que hay muchas diferencias en la resonancia magnética, creo que sería difícil diferenciar las dos solo con mirar las imágenes para que un médico las diferencie. Pensé que era algo interesante que noté. Al observar específicamente si MOG positivo, la composición de esta distribución, la gran mayoría de los niños con enfermedad de anticuerpos MOG tenían una imagen mixta, por lo que tanto la participación de la materia gris como la participación de la materia blanca. En el grupo negativo de MOG, también fue un patrón bastante mixto, pero parecía que había un subconjunto que tenía una participación más exclusiva de la materia blanca. Otra forma de desglosar cómo y dónde ocurre esta enfermedad es observar las estructuras. Desglosé esto en solo cerebro, cerebro y nervio óptico, y cerebro y médula espinal. Ninguno de los individuos tenía las tres partes de esas estructuras afectadas.

[00:13:31] En el grupo completo, aproximadamente la mitad de esas personas solo tenían afectación cerebral. Diría probablemente la diferencia clave y, de nuevo, no he analizado las estadísticas para saber si la significancia estadística, parecía que los grupos negativos de MOG se inclinaban hacia una participación más simultánea del cerebro y la médula espinal al principio. Mencioné cuán enfermos pueden enfermarse estos niños, y creo que esto es realmente importante porque gran parte de la morbilidad puede ocurrir durante las primeras etapas de los ataques agudos, así que quería ver qué porcentaje de ese grupo necesitaba atención en la UCI. Luego, otra forma de ver qué tan enfermos están estos niños es qué parte de la hinchazón y la inflamación llevaron a un aumento de la presión intracraneal. A veces, si estos aumentan demasiado, las personas pueden tener consecuencias potencialmente mortales. Puede imaginarse si se torció la rodilla, está bien, su tejido es flexible, las cosas pueden expandirse, pero su cerebro está encerrado en una caja bastante rígida, por lo que cualquier inflamación cerebral adicional puede tener graves consecuencias. En el grupo completo, alrededor del 40 por ciento necesitó atención a nivel de UCI en nuestra institución. En términos de intervención neuroquirúrgica o médica para el aumento de la PIC, eso es alrededor del 14 por ciento. Luego también quería ver después de los tratamientos agudos, los esteroides, plex, IVIG, cuántas personas podrían necesitar más rehabilitación aguda y eso fue alrededor del 22 por ciento.

[00:15:08] Les mostraré cuando veamos el grupo positivo de MOG. En los grupos MOG negativos, los porcentajes de estancia en UCI fueron similares. Curiosamente, y creo que esto refleja mi propia experiencia personal, los niños MOG positivos realmente luchan con presiones intracraneales aumentadas. A veces recibimos una indicación mientras hacemos la punción lumbar de que tienen algo llamado aumento de la presión de apertura. Pero creo que un subconjunto bastante considerable de estos pacientes realmente necesitaba algunas intervenciones agudas para reducir esa presión. Luego, las tasas de rehabilitación inmediatamente después de ADEM fueron bastante similares entre esos dos grupos. Tratamiento, voy a poner aquí. Creo que depende mucho de la institución y creo que el nuestro es uno que hace mucho más intercambio de plasma que muchos otros hospitales pediátricos. Pero verá que en los tres grupos parece que los esteroides y el intercambio de plasma fueron el régimen más común que recibieron. Creo que esto es realmente importante, una vez que a su hijo se le ha diagnosticado MOG, ¿cuáles son las posibilidades de que tenga otro ataque? Porque me enseñaron que no debería volver. En el grupo como un todo, hubo alrededor de un 24 por ciento de recaída dentro del promedio de 6.6 años de seguimiento. Eso fue más alto en el grupo MOG positivo, alrededor de un tercio y más bajo en el grupo MOG negativo.

[00:16:37] Tengo la esperanza de que otros grupos contribuyan y repliquen estos datos y creo que va en paralelo con lo que ya se sabe. Luego enumeré algunas de las inmunoterapias, algunos pacientes tuvieron que probar más de una, pero esto solo les da una idea global. En nuestra institución qué medicamentos usamos; Creo que al principio tomamos mucho rituximab y lentamente cambió más hacia IVIG para MOGAD. Luego, curiosamente, algunos de nuestros pacientes negativos para MOG tenían un fenotipo que era muy similar a MOGAD. Tal vez tenían ADEM y luego tenían mielitis óptica o mielitis transversa. Estos fueron casos que realmente me sorprendieron de que fueran MOG negativos. Me pregunto si hay un antígeno de mielina diferente al que podrían responder. Entonces, algunas personas entusiastas que conocen los medicamentos para la EM podrían ver que hay un medicamento para la EM. Este era un niño que creo que finalmente tuvo el fenotipo más de esclerosis múltiple pero comenzó como ADEM. Entonces creo que la parte más triste de mi trabajo al ver a estos niños es que a veces su enfermedad aguda es tan terrible y tienen una hospitalización tan prolongada que sucumben a su enfermedad.

[00:18:00] No repasaré esto demasiado porque creo que el Dr. Harter mencionó muchas de estas cosas, pero la mayoría de los sujetos que se sometieron a pruebas neuropsicológicas integrales obtuvieron un puntaje en el rango promedio, que es alrededor del 90 por ciento. . De los que vi que tenían puntajes más bajos, estaban compuestos por un paciente MOG positivo y dos pacientes MOG negativos. Pongo las edades porque creo que eso es importante, es algo que se ha informado. Algunos grupos han descubierto que cuanto antes tenga ADEM, tal vez tenga más consecuencias cognitivas a largo plazo y eso tiene sentido intuitivamente. Si nunca ha aprendido el idioma, su mente todavía se está formando y entonces tiene este evento a una edad crítica que podría afectar más la cognición y la regulación emocional. Creo que esto me deja con la pregunta, ¿qué es MOG ADEM negativo? Creo que, por el momento, probablemente nos referiremos a ella como idiopática, lo que significa que no conocemos la causa subyacente, pero aún sospechamos que una infección desencadenó algún tipo de reacción inmunológica que fue demasiado exuberante.

[00:19:11] En términos de pensar en diagnósticos alternativos, les daré algunos ejemplos de imágenes de personas en este grupo. Esto fue interesante. Cuando estaba mirando intervenciones neuroquirúrgicas, este niño terminó recibiendo algo llamado descompresión de Chiari. Puede ver en la línea que en realidad tengo un puntero aquí. Por lo general, la parte de su cerebelo que es esta estructura, no debería ir por debajo de la línea que dibujé aquí y la suya bajó bastante. Le diagnosticaron una malformación de Chiari y luego esto también fue lo suficientemente significativo como para causar que se formara una especie de quiste en esta médula espinal llamado anillo C. Tengo sospechas de que otras personas en la comunidad de MT que también se han dado cuenta de esta asociación, pueden tener algo en Chiari, cierta predilección por desarrollar estas condiciones. Por lo general, hacemos resonancias magnéticas alrededor de 3 a 4 meses después de ADEM solo para ver si las lesiones se resolvieron y mejoraron.

[00:20:20] Este era un niño cuyas lesiones realmente no mejoraron mucho y creo que me hace pensar si podría tener un diagnóstico alternativo, como algún tipo de trastorno de la materia blanca. Luego, este muestra al niño durante ADEM, pero puede decir que tal vez si ha visto suficientes resonancias magnéticas como yo, estos ventrículos, las estructuras fluidas del cerebro son demasiado grandes. Creo que ya tenía un diagnóstico genético existente, por lo que me hace preguntarme si algunas condiciones genéticas, como dijo el Dr. Jafarpour, tal vez confieran un mayor riesgo de trastorno neuroinflamatorio. Estas personas no formaban parte de la cohorte de APERTURA, pero solo quería poner esto como ejemplo. Se trata de una joven que presentaba náuseas, vómitos, desequilibrio, e inicialmente se llamaba ADEM. Ella terminó teniendo una condición llamada granulomatosis linfomatoide. Este es un raro trastorno linfoproliferativo desencadenado por el virus de Epstein-Barr, que es un tipo de cáncer. Aquí hay otro paciente que también se llamaba inicialmente ADEM. Esta era una niña de tres años que tenía mucho sueño y era difícil despertarla. La tratamos como si fuera ADEM, no mejoró y finalmente le diagnosticaron melioidosis, yo practiqué esto. Simplemente no sé cómo decirlo. Es una infección bacteriana causada por Burkholderia pseudomallei, en realidad me parece más fácil decirlo que el otro nombre.

[00:22:05] Entonces este es un paciente al que seguí de cerca. Me desconcertó mucho porque tenía COVID y luego ADEM y respondió a los medicamentos, pero era muy recalcitrante al tratamiento, cada vez que dejaba los esteroides, las cosas empeoraban nuevamente. Eventualmente le di IVIG y rituximab y eso pareció controlar sus síntomas. Luego, su hermano menor tuvo una presentación similar, e hicimos pruebas genéticas en ese momento, y tenía una afección llamada SNC familiar HLH, de la que acaban de enterarse. Su mutación era diferente a las presentadas pero era una mutación, y algo llamado perforina que tiene que ver con nuestros descansos o puntos de control de la activación inmunológica. Volviendo al tema de APERTURA, creo que esta era mi visión de ADEM antes de este proyecto y antes de mi capacitación y espero que a medida que aprendamos más sobre estas condiciones, pueda crecer a una visión más amplia. Podríamos reconocer un subconjunto significativo de ADEM como la enfermedad de anticuerpos MOG, algunas otras enfermedades de autoanticuerpos que tal vez no estén identificadas actualmente, un subconjunto de esto es probablemente infecciones que nunca pudimos probar o rastrear, tal vez algunos trastornos cerebrales genéticos , diferentes tipos de trastornos de cáncer raros, y luego, con suerte, un subconjunto más pequeño de esto se considerará idiopático o no sabemos por qué sucedió.

[00:23:29] Entonces, en resumen, la enfermedad de anticuerpos MOGAD parece constituir una parte significativa de los niños que diagnosticamos con ADEM. En general, tienen buenos resultados, pero ciertamente existe la posibilidad de complicaciones potencialmente mortales debido al grado de inflamación del cerebro y las etapas agudas de la enfermedad, y pueden ocurrir recaídas. Luego, en ADEM sin anticuerpos MOG, sospecho que esto se compone de un grupo heterogéneo de muchas condiciones que requieren más estudio y caracterización. Creo que cuanto más profundicemos en lo que llamamos ADEM, podremos encontrar estrategias más específicas y efectivas, mejores formas de vigilancia de estas condiciones y también estrategias a largo plazo si es necesario. Con eso, me gustaría agradecer a ese SRNA nuevamente. Tengo algunos de mis colegas aquí, Tricia Plum fue nuestra enfermera de investigación y ha sido de gran ayuda con este proyecto, pero también me gustaría agradecerles a todos ustedes por su atención.