GG de Fiebre: [00:00:00] Hola a todos y bienvenidos a la serie de podcasts Ask the Expert de SRNA: edición de investigación. El podcast de hoy se titula “Dr. Investigación de Michael Levy en la Clínica NMO y Laboratorio de Investigación en Mass General”. Mi nombre es GG deFiebre y moderé este podcast con el Dr. Levy.

[00:00:16] SRNA es una organización sin fines de lucro enfocada en el apoyo, la educación y la investigación de trastornos neuroinmunitarios raros. Puede obtener más información sobre nosotros en nuestro sitio web en wearesrna.org.

[00:00:25] Nuestra serie de podcasts Ask the Expert de 2021 está patrocinada en parte por Alexion, Genentech y Viela Bio.

[00:00:33] Alexion es una compañía biofarmacéutica global enfocada en atender a pacientes con trastornos graves y raros a través de la innovación, el desarrollo y la comercialización de productos terapéuticos que transforman la vida. Su objetivo es ofrecer avances médicos donde actualmente no existen, y están comprometidos a garantizar que la perspectiva del paciente y el compromiso de la comunidad estén siempre al frente de su trabajo.

[00:00:52] Fundada hace más de 40 años, Genentech es una empresa biotecnológica líder que descubre, desarrolla, fabrica y comercializa medicamentos para tratar a pacientes con afecciones médicas graves y potencialmente mortales. La empresa, miembro del Grupo Roche, tiene su sede en el sur de San Francisco, California. Para obtener información adicional sobre la empresa, visite gene.com.

[00:01:12] Viela Bio se dedica al desarrollo y comercialización de nuevos medicamentos que cambian la vida de pacientes con una amplia gama de enfermedades autoinmunes e inflamatorias graves. Su enfoque para el descubrimiento de fármacos tiene como objetivo proporcionar tratamientos específicos para obtener mejores resultados para los miles de pacientes que tienen pocas o ninguna opción terapéutica. Para obtener información adicional sobre Viela, visite vielabio.com.

[00:01:34] Para el podcast de hoy me acompañó el Dr. Michael Levy. El Dr. Levy se especializa en el cuidado de pacientes con enfermedades neuroinmunológicas, que incluyen esclerosis múltiple, mielitis transversa, neuritis óptica y neuromielitis óptica. En 2009, el Dr. Levy fue nombrado miembro de la facultad como profesor asistente en Johns Hopkins, donde inició la clínica y el laboratorio de investigación de neuromielitis óptica. Y en 2019 se trasladó al Hospital General de Massachusetts y a la Facultad de Medicina de Harvard para desarrollar el programa de investigación en neuroinmunología.

[00:02:03] Gracias por acompañarnos hoy para hablar sobre su investigación y en lo que está trabajando actualmente. Estoy aquí con el Dr. Michael Levy. Para comenzar, ¿puede hablar un poco sobre lo que está haciendo ahora mismo en términos de seguimiento de las vacunas contra el COVID-19?

Dr. Michael Levy: [00:02:16] Sí. Este estudio surgió de un montón de preguntas de pacientes que están comprensiblemente preocupados por recibir una vacuna y específicamente sobre si la vacuna sería efectiva, pero lo que es más importante, ¿es segura para ellos? Por el lado de la eficacia, creo que muchas personas se han estado refugiando en el lugar, evitando el contacto, haciendo todo el distanciamiento social que deben hacer. Y entonces, no creo que la eficacia sea la número uno en su consentimiento. No es como, ya sabes, todo el mundo ha estado tratando de volver a la vida normal antes que nadie. Pero existe una pregunta válida sobre si los medicamentos como rituximab, CellCept o cualquier otro inmunosupresor interferirían con la vacuna. Y tanto para los ensayos de vacunas de Moderna como de Pfizer, excluyeron a las personas que tomaban estos medicamentos porque no querían que afectara su eficacia.

[00:03:15] Así que simplemente no tenemos los datos. Ahora, lo que le he estado recomendando a la gente es que, según otras vacunas de las que tenemos datos, sabemos que hay una disminución de la eficacia, al menos en términos de producción de anticuerpos, pero esa no es la única forma de protección que se obtiene de una vacuna, especialmente de estas nuevas vacunas de ARN, donde creemos que las células T podrían ser importantes y realmente no suprimimos las células T en estas enfermedades.

[00:03:41] Creo que en el lado de la eficacia en general, aún recomendaría a los pacientes que se vacunen. Creo que es probable que sea efectivo. Y en el lado positivo, cada una de estas dos vacunas requiere un refuerzo. Tres semanas para Pfizer, cuatro semanas para Moderna, así que si la primera no fue suficiente, ojalá lo sea la segunda.

[00:04:02] Ahora incluso están hablando de un tercero con Moderna dependiendo de la cepa de coronavirus a la que estés expuesto. Así que creo que habrá oportunidades para más mejoras en el lado de la eficacia. Por el lado de la seguridad en el ensayo de Pfizer, hubo tres eventos inmunológicos. Todos son parálisis de Bell, que es una inflamación del nervio facial. Causa debilidad en un lado de la cara. Y eso, no estaba claro. Fue un poco más de lo que debería ser en la población general, no hubo en el brazo de placebo. Pero creo que tres de 15,000 en el brazo vacunado no es tan inusual. Así que lo estábamos viendo. Queríamos ver qué pasaría con eso en el mundo real.

[00:04:44] Y ahora, después de millones de dosis administradas, no hemos visto ninguna señal inmunológica. De hecho, acabo de tener una reunión con nuestro liderazgo en el hospital y le pregunté a nuestra persona líder de COVID allí si había alguna señal inmunológica de la que debamos preocuparnos, no solo la parálisis de Bell, sino cualquier otra cosa. Y ella dijo, no, ella tampoco ha visto nada. Ahora, si está familiarizado con la vacuna AstraZeneca, la que se estaba desarrollando en Oxford, hubo un caso de mielitis transversa en una persona previamente sana. Y luego hubo un caso de mielitis transversa que resultó ser EM recién diagnosticada. Ambos eventos sucedieron con el, con una cepa de adenovirus. En el caso de AstraZeneca, están usando un adenovirus de chimpancé, que está rediseñado para expresar la proteína del pico del coronavirus. El virus en sí mismo no puede replicarse, no puede infectar, pero se usa para estimular una respuesta inmune, y la proteína de punta para el coronavirus se incluye entre ellos.

[00:05:49] Pero los virus vivos generalmente son más estimulantes que esta vacuna de ARN. Entonces, si quiere ir a lo súper seguro y tiene la oportunidad de elegir su vacuna, lo que muchos pacientes no hacen, pero si lo hiciera, elegiría la vacuna de ARN porque parece que no vemos ningún evento inmunológico. . Si solo tiene acceso a AstraZeneca, creo que los riesgos siguen siendo muy, muy bajos para desencadenar una recaída o desencadenar un ataque. Así que aún lo haría, probablemente en el balance de riesgo, especialmente si es mayor, tiene otras comorbilidades, probablemente todavía le convenga vacunarse.

[00:06:28] Y debo mencionar una cosa más que estamos rastreando los efectos secundarios. Todas estas recomendaciones son excelentes para los pacientes, pero todavía no tenemos datos que las respalden. Entonces, lo que estamos haciendo es recopilar datos de encuestas de pacientes. Hay un enlace a través de SRNA. Hay un enlace a través de mi página de Facebook. Hay, creo que la Fundación Sumaira puede haber publicado un enlace. Y lo lleva a una página donde puede ingresar su información y si ha recibido la vacuna y si ha tenido algún efecto secundario. Y hasta ahora hemos tenido alrededor de cien que han sido vacunados al menos una vez y algunos dos veces. Y solo, no hemos tenido ningún evento inmunológico hasta ahora de un pequeño número de pacientes, pero una persona tuvo un empeoramiento de sus síntomas neurológicos, un paciente NMO. Y se sintió peor después. Y no es inusual que después de una intervención, como una vacuna, sientas que regresan un poco los síntomas anteriores, pero no fue una recaída.

GG de Fiebre: [00:07:26] Correcto. Y aunque esos números son pequeños, quiero decir, con una enfermedad rara, cien es mejor que nada. Entonces, es genial que esté recopilando esa información y, con suerte, más personas la completarán a medida que avancemos.

Dr. Michael Levy: [00:07:38] Eso sería genial.

GG de Fiebre: [00:07:39] Entonces, además de eso, sé que también está trabajando en una investigación sobre mielitis transversa. ¿Te importaría hablar un poco sobre eso también?

Dr. Michael Levy: [00:07:47] Nuestra investigación sobre mielitis transversa provino de dos hermanas que tenían mielitis transversa, y estábamos interesados ​​en encontrar un gen que pudiera ser responsable.

[00:07:57] Y trabajamos con el equipo de genética de Johns Hopkins and Baylor College of Medicine, y lo redujeron a un gen que era diferente entre estas dos hermanas de sus hermanos sanos. Y el gen se llama VPS37A. No estábamos seguros exactamente de qué hacer con eso en ese momento, porque no estábamos realmente seguros de qué hacía este gen, en realidad era solo una pantalla amplia para buscar genes que pudieran estar involucrados. Y lo primero que hicimos fue evaluar a más pacientes y encontramos exactamente la misma mutación en otra mujer con mielitis transversa. Y entonces nos interesamos porque sería un poco inusual. Resulta que, en todas las bases de datos genéticas de todo el mundo, y hay millones de personas que han sido secuenciadas a través de la ascendencia y la geografía nacional y, y todos estos datos se compilan juntos, no pudimos encontrar un otra persona en el mundo que tenía la misma mutación genética. Así que pensamos, bueno, eso es interesante. Tres personas tenían mielitis transversa con una mutación nunca antes vista. Así que empezamos a buscar otras mutaciones, y aunque no pudimos encontrar a ningún otro paciente con esa mutación específica, encontramos un total ahora de al menos ocho personas que tienen mutaciones en otra parte de ese gen. Ahora, ese gen es interesante, está involucrado en lo que se llama reciclaje de vesículas. Entonces, cuando tienes una célula y tiene algo en su membrana, cuando toma esa cosa para interrogarla, tiene que transportarla a alguna maquinaria intracelular y luego la transporta de regreso a la membrana.

[00:09:37] VPS37A está involucrado en ese transporte. Así que no estamos exactamente seguros de cómo está involucrado el transporte de esta vesícula, pero cuando, cuando el cuerpo está expuesto a virus y dos de las cosas que siempre lo toman, lo llevan adentro para interrogarlo. Y si hay algún tipo de interrupción en eso, entonces quizás el sistema inmunitario vea esa interrupción como una infección o tal vez crea algún tipo de complejo proteico nuevo que no se había visto antes, y luego el sistema inmunitario reacciona ante él.

[00:10:09] Ahora, lo interesante de esto es que esta mutación parece estar asociada solo con la mielitis transversa monofásica. A pesar de que estas personas tienen la mutación toda su vida, solo tienen un ataque. Entonces, incluso con esa mutación, parece ser un evento bastante raro.

[00:10:27] Ahora, una de esas mujeres con la lesión genética de mielitis transversa, falleció. Ella murió de una infección gastrointestinal. Y la familia tuvo la amabilidad de enviarnos su tejido para que pudiéramos estudiarlo más a fondo para comprender realmente cómo está involucrado este gen. Tenemos su médula espinal, tenemos la lesión en sí. Así que vamos a echar un vistazo muy profundo a esta lesión para entender cómo está involucrado este gen. Porque si podemos entender cómo ocurre la mielitis transversa monofásica, podríamos prevenirla o tratarla mejor.

GG de Fiebre: [00:11:02] Bueno, gracias por ese resumen. Es realmente interesante y, por supuesto, muy amable de parte de esa familia hacer eso también. Entonces, espero aprender más como tú, mientras trabajas en eso. Entonces, sé que también estás trabajando en la investigación de NMO. Así que si pudieras hablar de eso también.

[00: 11: 18] Dr. Michael Levy: [00:11:18] Sí, nuestra investigación de NMO y nuestra investigación de mielitis transversa utiliza modelos animales para tratar de comprender estas enfermedades. Para la mielitis transversa, eliminamos el gen, ese gen VPS37A que encontramos en las personas, también lo eliminamos en los ratones. Resulta que es letal. Si no tienes ese gen al nacer, esos ratones no sobreviven. Así que creamos lo que se llama un golpe de gracia inducible. Entonces estos ratones nacen con el gen para que puedan expresarlo normalmente y desarrollarse hasta cierta edad. Y luego les damos un medicamento que elimina el gen. Entonces se vuelven esencialmente mutantes por esa misma mutación. Y ahora lo que estamos haciendo es confirmar que este modelo funciona. Eso es lo primero que estamos haciendo. Y luego queremos ver qué tan susceptibles son estos ratones a la mielitis transversa.

[00:12:06] Con la neuromielitis óptica, utilizamos un enfoque genético diferente, en el que el gen de la acuaporina-4, que es el objetivo de la NMO, ese gen se elimina. Y en esos ratones, entonces piensan que la acuaporina-4 es una proteína extraña. Y entonces es fácil crear una respuesta inmune que imite lo que sucede en los humanos.

[00:12:27] Ahora, por supuesto, las personas que tienen NMO, todavía tienen su gen de acuaporina-4, pero por alguna razón, el sistema inmunitario no lo reconoce como propio. Entonces, lo que estamos haciendo en estos ratones que no tienen acuaporina-4, estamos tratando de enseñarles, enseñarles a sus sistemas inmunológicos, que la acuaporina-4, de hecho, es propia. Es una proteína que deben considerar inofensiva, no dañina, y no deben atacarla. Y este proceso se llama tolerancia. Y esperamos aplicarlo a las personas que tienen NMO, cuyo sistema inmunitario cree que la acuaporina-4 es extraña.

[00:13:01] Y el objetivo es volver a enseñar, reeducar al sistema inmunitario sobre este problema. Porque las personas con NMO, bueno, algunas tienen enfermedades autoinmunes superpuestas, pero muchas no. Y el único problema es que sus sistemas inmunológicos son disfuncionales solo frente a la acuaporina-4. Entonces, si realmente pudiéramos enfocarnos y reeducarnos hacia ese único resultado, entonces no tendríamos que suprimir sus sistemas inmunológicos globalmente o con medicamentos de manera regular. Ese es el objetivo de la terapia de tolerancia.

GG de Fiebre: [00:13:34] Genial. Y luego, para las personas que pueden haber sido diagnosticadas con la enfermedad de anticuerpos MOG, ¿también hay investigaciones al respecto?

Dr. Michael Levy: [00:13:40] Sí. Lo interesante de la investigación de la enfermedad por anticuerpos MOG es que el modelo de ratón MOG existe desde hace décadas. Y la gente solía, como lo hizo durante muchos, muchos años, confundir MOG y MS. Entonces, los pacientes con la enfermedad de anticuerpos MOG tienen neuritis óptica, pueden tener lesiones cerebrales, mielitis transversa... Es muy, muy similar clínicamente a la esclerosis múltiple. Y así, solo en los últimos años hemos podido distinguir a estos pacientes con la prueba de anticuerpos MOG que está disponible en los EE. UU. desde 2017 y en el Reino Unido desde 2015. Y resulta que el modelo de ratón para MOG es un modelo mucho mejor. para MOG que para MS, como imaginamos.

[00:14:23] Así que estamos usando este modelo de ratón MOG. Ya ha habido un montón de investigación al respecto, ya que la gente ha estado haciendo estudios sobre la EM, pero lo que realmente estaban investigando es la enfermedad de anticuerpos MOG. Así que tenemos el beneficio de toda esa investigación previa. Y ahora volvemos y decimos, bien, ahora a través de la lente de MOG, ¿cómo tienen sentido ahora estos modelos de animales de MOG?

[00:14:44] Y una de las cosas que hemos estado afinando es este tipo de célula llamada célula T gamma delta. Es un tipo de célula T que no es el tipo prototípico de célula T de la que puede escuchar que está involucrada en las reacciones de la vacuna contra el coronavirus, etc. Es realmente un tipo único de célula T. Solo participa en unos pocos procesos inmunológicos. Y creemos que estas células T gamma delta pueden estar involucradas en MOG.

[00:15:09] Viven en las meninges alrededor del cerebro, donde vemos una gran mejora en la enfermedad de anticuerpos MOG. Aunque no hay MOG allí, todavía hay una reacción inmune allí. Y la gente ha preguntado: bueno, ¿por qué? Y tal vez la razón es que estas células T gamma delta, ahí es donde viven. Y luego, cuando invaden, causan neuritis óptica y mielitis transversa tal como lo hacen en el modelo de ratón. Y estas células T gamma delta son fundamentales en el modelo de ratón. Entonces, lo que estamos tratando de hacer es averiguar cómo se activan estas células. ¿Cómo deciden atacar? ¿Por qué van al nervio óptico? ¿Por qué van a la médula espinal? ¿Y cómo podemos evitar que eso suceda?

[00:15:45] Una de las cosas interesantes sobre la enfermedad de anticuerpos MOG es que algunas personas simplemente tienen una condición monofásica. Un ataque, tal vez neuritis óptica, tal vez ADEM, y luego nunca regresa, y el anticuerpo desaparece. ¿Y por qué es eso? ¿Por qué no establece una respuesta inmune más duradera como la acuaporina-4? Nunca hemos visto un caso de acuaporina-4 que se resuelva espontáneamente. Entonces, comprender las diferencias entre estas dos enfermedades utilizando los modelos de ratón, realmente nos está ayudando a comprender la enfermedad humana.

GG de Fiebre: [00:16:16] Genial. Gracias por ese resumen. Todo suena muy interesante y esperamos que, a medida que aprenda más, aprenda más también. ¿Hay algo más de lo que quisiera hablar o mencionar en términos de la investigación que está haciendo o?

[Dr. Michael Levy: [00:16:29] Bueno, estamos investigando más en MOG en el aspecto clínico. Así que todo lo que les he dicho lo estamos haciendo en el laboratorio. Pero también tenemos algunos ensayos clínicos en marcha, específicamente para MOG. Esperamos realizar dos ensayos este año en asociación con compañías propietarias de los medicamentos, y los estamos ayudando a desarrollarlos para la enfermedad de anticuerpos MOG. Porque en este momento no hay ningún fármaco aprobado por la FDA para la enfermedad por anticuerpos MOG. Así que sería bueno si pudiéramos, si pudiéramos crear una droga. Mientras tratamos de entenderlo y aplicar la terapia de tolerancia, al mismo tiempo, estamos trabajando en medicamentos para ayudar a minimizar el daño de estos ataques.

[00:17:08] Las otras cosas que estamos haciendo: tenemos un estudio de dieta que se lanzará pronto. Creo que la mayoría de la gente siente que hay un vínculo entre su dieta y la enfermedad. Y yo también lo siento. Quiero decir, no tengo una enfermedad autoinmune, pero de todas las veces los pacientes me han contado cómo la dieta afecta su vida diaria y cómo afecta su sistema inmunológico. Esto es algo que hay que mirar. Entonces, nos asociamos con un nutricionista dietista y estamos armando una encuesta para comenzar a rascar la superficie. Y lo vamos a usar para todos nuestros pacientes: NMO, TM y MOG. Y luego iremos desde allí. Y creo que hay muchas maneras diferentes de ver esto desde la perspectiva de la dieta, y este es solo el comienzo. Entonces, si encontramos ciertas cosas que parecen correlacionarse bien, entonces tal vez lo persigamos. Y si surgen otras cosas, entonces, ya sabes, podemos tomar un rumbo diferente. Pero esos estudios llegarán muy pronto.

GG de Fiebre: [00:18:07] Genial. Sí. Y ciertamente compartiremos información al respecto una vez, una vez que esté listo para su lanzamiento y todo. Así que sí. Bueno, muchas gracias por acompañarme hoy. Creo que esta fue una muy buena visión general y es genial para que la gente escuche lo que está pasando en el mundo de la investigación. Así que gracias.

Dr. Michael Levy: [00:18:21] Gracias por recibirme.