Dr. Michael Levy: [00:00:04] Bueno, hola a todos. Y en esta sesión, vamos a tratar de explicar cómo el sistema inmunológico que describí interactúa con el sistema nervioso que el Dr. Greenberg describió para causar enfermedades. Y supongo que comenzaré explicando que el cerebro y la médula espinal y el nervio óptico están en un área privilegiada que está separada del sistema inmunológico. Así que no todas las partes del sistema inmunológico tienen acceso al sistema nervioso. Por lo tanto, creemos que sucede algo especial en estas enfermedades en las que el sistema inmunitario es alertado para entrar específicamente en el sistema nervioso y buscar algo o causar problemas. Voy a publicar dos modelos diferentes.

[00:00:52] Un modelo es que el sistema inmunológico se establece en el sistema nervioso. Y en ese modelo, la esclerosis múltiple es el ejemplo perfecto en el que el sistema inmunitario vive en el sistema nervioso y luego periódicamente causa desmielinización, causa problemas, pero vive en el sistema nervioso. Y luego puedes tomar una muestra del líquido cefalorraquídeo del sistema nervioso y puedes ver que la EM siempre está ahí en forma de bandas oligoclonales. Y luego el otro modelo es que el sistema inmunológico, el problema vive en la periferia, vive fuera del sistema nervioso, tal vez en un ganglio linfático o tal vez en algún otro órgano, tal vez en la médula ósea. Y luego, desde allí, inicia un ataque en el sistema nervioso. Piense que la acuaporina-4 NMO vive de esa manera porque podemos detectar el anticuerpo acuaporina-4 en niveles mucho más altos en la sangre que en el líquido cefalorraquídeo. Entonces, creemos que vive fuera del sistema nervioso y luego ataca periódicamente. Entonces, Dr. Greenberg, ¿qué piensa acerca de estos dos sistemas? ¿Tienes un modelo alternativo?

Dr. Benjamín Greenberg: [00:01:56] Sí. Una de las cosas que aún no hemos resuelto con todas estas condiciones es la línea de tiempo de los eventos para la confusión del sistema inmunitario. Entonces, aprecio el contexto que proporciona y estoy de acuerdo con estas nociones contrapuestas de la geografía, por así decirlo, dentro del cuerpo donde se alberga el sistema inmunitario anormal. Tampoco sabemos con certeza dónde se activa el sistema inmunológico para tener su confusión. Entonces, usando su modelo geográfico, en un escenario, un sistema inmunitario se activa para confundirse periféricamente, tal vez en el intestino, en los intestinos en respuesta a una bacteria, tal vez en el torrente sanguíneo o los pulmones en respuesta a una infección respiratoria, o usted seguir adelante desde allí. ¿O el sistema inmunológico es invitado al sistema nervioso por alguna otra razón y en el contexto se confunde? Un gran ejemplo de eso es la evidencia de que en las personas con una encefalitis viral, el sistema inmunitario va a combatir la encefalitis viral y posteriormente puede tener una encefalitis autoinmune.

[00:03:08] Así que pensamos que el sistema inmunitario era perfectamente normal y estaba atacando a un virus, pero en el contexto de atacar ese virus se confundió y posteriormente hubo una enfermedad autoinmune. Por lo tanto, la geografía juega un papel tanto en términos de largo plazo de estas condiciones, pero también el curso del tiempo y dónde se confunden. Y estas son algunas preguntas fundamentalmente sin respuesta en nuestro campo, pero son de vital importancia para la forma en que definimos las vías para tratar o prevenir estas afecciones. Añadiré un enigma más a esto. Esta noción de geografía, y estoy de acuerdo, agrupamos el sistema nervioso central, pero usted y yo hemos visto pacientes a lo largo de los años que tienen un trastorno autoinmune definido pero un objetivo del ataque muy diferente.

[00:04:02] Un gran ejemplo sería el trastorno asociado al anti-MOG. Tenemos niños pequeños que presentan inflamación difusa en el cerebro, la médula espinal, los nervios ópticos, tenemos niños de 8 a 12 años donde la presentación más común es neuritis óptica o neuritis óptica bilateral, y el cerebro y la médula espinal pueden verse bien. . Y luego llega la adolescencia y más adelante, donde la presentación más común es una presentación de mielitis en la médula espinal. Ahora, cualquier grupo de edad puede tener cualquier presentación, pero es interesante notar que todas estas personas con exactamente la misma enfermedad autoinmune, hasta donde sabemos, tienen diferentes partes de su sistema nervioso como objetivo. Por lo tanto, todavía tenemos mucho que aprender acerca de por qué una determinada área del sistema nervioso se dirige a un determinado individuo en un día determinado. Y lo que grita es que nos falta una pieza del rompecabezas. Y si esa pieza del rompecabezas está alrededor de la barrera hematoencefálica en relación con dejar entrar al sistema inmunológico o si está sucediendo algo más, aún se desconoce.

Dr. Michael Levy: [00:05:08] Destacaría que uno de los nuevos conocidos es el blanco de la respuesta inmune al menos en dos enfermedades. NMO, neuromielitis óptica, donde sabemos que el objetivo ahora son los canales de agua de acuaporina-4, y enfermedad de anticuerpos MOG, donde el objetivo es la proteína MOG. Les plantearía que al menos ahora tenemos una idea de que, dado que sabemos cuál es el objetivo, ahora podemos intentar retroceder y decir: "Está bien, ¿por qué el sistema inmunitario se dirige a esas proteínas? ¿Por qué se activó en primer lugar? Y entonces, ¿por qué, por ejemplo, en la acuaporina-4, donde la acuaporina-4 se expresa en todas partes, como los pulmones y el estómago, por qué la respuesta inmunitaria está solo en el sistema nervioso central? Entonces, creo que ahora tenemos nuevas pistas que podemos usar para tratar de perfeccionar esa patogénesis y, con suerte, algún día apuntar a algún lugar río arriba para que podamos detener el proceso antes de que suceda.

Dr. Benjamín Greenberg: [00:06:09] Sí. Creo que parte de... Creo que estás muerto en eso ahora tenemos paradigmas que podemos probar en diferentes poblaciones de pacientes. Pero una de las cosas que me advierto a mí mismo, a mi equipo de investigación, a los pacientes y a las familias es que hay un límite en la capacidad de ciertas cosas que podemos estudiar. Y uno de los ejemplos que señalo que se ha descrito para la encefalitis anti-NMDA y la neuromielitis óptica mediada por anti-acuaporina-4 es que hay al menos algunos casos informados, un par de casos informados, donde parece haber un tumor benigno, un teratoma que fue un desencadenante muy comúnmente asociado con la encefalitis por NMDA. Y estos crecimientos celulares benignos pueden ser microscópicos. No son una neoplasia maligna y, de hecho, hay mucha literatura de casos que dice que, en algunas personas, el tejido parece normal en apariencia, en las mujeres podría ser un teratoma ovárico. Pero luego, cuando lo sacas, y en un corte microscópico, encuentras un área de células donde el teratoma expresa el receptor NMDA o el receptor de acuaporina-4 y provoca una respuesta inmune. No podemos ir a cazar con tejido para cada crecimiento microscópico.

[00:07:32] Entonces, una de las cosas que es de vital importancia es el desarrollo de otras tecnologías, ya sea análisis en sangre, búsqueda de células raras que se mueven a través del torrente sanguíneo, o ADN libre de células que se mueve a través del torrente sanguíneo, o técnicas de imagen avanzadas. Hay muchas herramientas diferentes que vamos a usar para tratar de resolver esto. Pero en esencia, y voy a hacer un anuncio desvergonzado aquí en nombre de todos los equipos de investigación del mundo, el suyo, el mío y todos los involucrados con el SRNA, cuando haya oportunidades para nuestros oyentes, para nuestros pacientes y nuestros familias a participar en proyectos de investigación, si puede y está dispuesto y no es una carga demasiado pesada, busque las oportunidades para compartir sus datos o compartir una muestra o hacerse una resonancia magnética. No es divertido, el análisis de sangre es invasivo, las imágenes toman tiempo, pero no hay forma de que podamos resolver esto en un plato o en un modelo de ratón, todas las vías para resolver esto se van a mover a través de la asociación con nuestro comunidad, y no solo a nuestros pacientes, sino también a sus familias y amigos. Necesitamos esos controles; Necesitamos gente con quien comparar.

[00:08:47] Y, por último, en este punto sobre la investigación, diré que esta es una de las cosas que realmente aprecio del SRNA. El enfoque de la gran carpa para la defensa del paciente, tener una comunidad que tiene una diversidad de diagnósticos subyacentes, pero en esencia relacionados con la charla que di, el sistema nervioso central siendo el objetivo, y la charla que diste, el sistema inmunológico involucrado en el patología, nos permite comparar y contrastar estas condiciones. Hemos aprendido mucho sobre el trastorno asociado a anti-MOG al comprender la neuromielitis óptica mediada por anti-acuaporina-4. Y, de hecho, darse cuenta de que algunos tratamientos funcionan mejor para uno que para otro, y eso nos está dando pistas sobre lo que sucede biológicamente. Nunca entenderíamos que si no tuviéramos la diversidad de poblaciones de pacientes que participan en los estudios de investigación que se realizan día tras día,

Dr. Michael Levy: [00:09:44] Totalmente de acuerdo.

Dr. Benjamín Greenberg: [00:09:45] Entonces, una de las cosas que te plantearía, Michael, es que en mi charla sobre el sistema nervioso, dividí las cosas en dos formas. Hablé sobre la vista macroscópica, la anatomía macroscópica de un nervio óptico, un cerebro y una médula espinal. Pero luego nos acercamos a la vista microscópica, la noción de un cuerpo celular, un axón, mielina ese aislamiento. Y tenemos clásicamente, a usted y a mí nos enseñaron, acabamos de graduarnos de la escuela de medicina la semana pasada, somos muy jóvenes, así que somos muy nuevos en esto. Pero ambos estábamos en una conferencia y enseñamos que muchas de estas enfermedades eran enfermedades desmielinizantes, que el objetivo era el recubrimiento de mielina alrededor del axón. Y, de hecho, todavía escucho esta discusión de izquierda y derecha con pacientes en la comunidad. Al pensar en la interacción del sistema inmunitario, ¿qué importancia tiene en su mente que redefinamos eso correctamente, porque como ambos sabemos, hay errores en esa categorización?

Dr. Michael Levy: [00:10:50] Bueno, creo que la forma en que estas cosas se definieron originalmente era que las personas morirían o se harían una biopsia, y lo mirarías bajo un microscopio. Y si lo que vieron fue la pérdida de mielina en el 95 % de los pacientes, simplemente dirían: "Está bien, este es un trastorno desmielinizante y todas estas otras personas que tienen trastornos relacionados, los llamaremos trastornos desmielinizantes". Y luego dejaremos que ustedes los resuelvan”. Creo que un enfoque nuevo o más moderno no es observar qué partes del cerebro están dañadas, sino observar el sistema inmunitario y ver qué partes del sistema inmunitario se activan y contra qué se activan. Porque creo que cuando miras río arriba, en lugar de mirar el daño del sistema inmunológico. Si mira hacia arriba para descubrir qué la desencadenó y a qué está reaccionando, creo que entonces puede ser mucho más preciso al definir la enfermedad y, en última instancia, tratarla.

Dr. Benjamín Greenberg: [00:11:53] Sí, hay un trabajo hermoso de los laboratorios de Alan Verkman y Jeff Bennett sobre la patología de la acuaporina-4, y muchos otros que muestran que este era un sistema inmunitario que no se dirigía a la mielina, sino a los astrocitos, principalmente. Y el daño a la mielina parecía ser un evento secundario. Entonces, había desmielinización, pero esa no era la patología principal. Y eso me hace pensar las cosas desde una perspectiva neurológica muy diferente. Y explica por qué la neuromielitis óptica no es una esclerosis múltiple o un trastorno asociado con anti-MOG. Entonces, el objetivo es importante por muchas razones diferentes. Y a medida que mejoramos en esta matriz, qué parte del sistema nervioso se dirige a nivel celular, a nivel molecular y qué parte del sistema inmunitario se confunde. Esa matriz nos llevará, creo, a categorizaciones de pacientes mucho más específicas.

[00:12:52] Y lo sabemos desde hace años, y usted y yo trabajamos juntos solo en el mundo de la mielitis transversa, y hemos mejorado mucho en separar a las personas que encajan en la categoría de inflamación de la médula espinal en sus subconjuntos en función de qué parte del sistema inmunitario se confunde. Practicamos la neuroinmunología de manera completamente diferente a como lo hacíamos hace 10 o 20 años. Y cuanto más reduzcamos esto, sobre esas dos cosas, qué partes atacaron y por qué, seremos mucho mejores para atender a nuestros pacientes y nuestras familias.