Dr. GG de Fiebre: Hola a todos y bienvenidos a la serie de podcasts "Pregunte al experto" de SRNA. Este podcast se titula "Inmunología de los trastornos neuroinmunitarios raros, parte 3". Mi nombre es GG deFiebre y moderé este podcast. SRNA es una organización sin fines de lucro enfocada en el apoyo, la educación y la investigación de trastornos neuroinmunes raros. Puede obtener más información sobre nosotros en nuestro sitio web en wearesrna.org. Nuestra serie de podcasts "Pregunte al experto" está patrocinada en parte por Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease y Genentech. Horizon se centra en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos que abordan las necesidades críticas de las personas afectadas por enfermedades autoinmunes raras e inflamatorias graves. Aplican la experiencia científica y el coraje para brindar terapias clínicamente significativas a los pacientes. Horizon cree que la ciencia y la compasión deben trabajar juntas para transformar vidas.

[00:00:48] Alexion, AstraZeneca Rare Disease es una compañía biofarmacéutica global enfocada en atender a pacientes con trastornos graves y raros a través de la innovación, el desarrollo y la comercialización de productos terapéuticos que transforman la vida. Su objetivo es ofrecer avances médicos donde actualmente no existen, y están comprometidos a garantizar que las perspectivas de los pacientes y el compromiso de la comunidad estén siempre al frente de su trabajo. Fundada hace más de 40 años, Genentech es una empresa biotecnológica líder que descubre, desarrolla, fabrica y comercializa medicamentos para tratar a pacientes con afecciones médicas graves y potencialmente mortales. La empresa, miembro del grupo Roche, tiene su sede en el sur de San Francisco, California. Para obtener información adicional sobre la empresa, visite gene.com.

[00:01:28] Para este podcast, me acompañó el Dr. Benjamin Greenberg. El Dr. Benjamin Greenberg recibió su licenciatura en Artes de la Universidad Johns Hopkins y su maestría en microbiología molecular e inmunología de la Escuela de Salud Pública de Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Asistió a la escuela de medicina en Baylor College of Medicine en Houston, Texas. Completó una pasantía en medicina en el Centro Médico Rush Presbyterian St. Luke's en Chicago antes de continuar con su residencia en neurología en el Hospital Johns Hopkins en Baltimore. Luego se unió a la facultad dentro de la división de neuroinmunología de Hopkins y se convirtió en codirector del Centro de Mielitis Transversa y director del Centro de Encefalitis. En enero de 2009, fue reclutado para la facultad de la Universidad de Texas, Southwestern Medical Center, donde fue nombrado director del nuevo Programa de mielitis transversa y neuromielitis óptica. Ese mismo año, estableció el programa de enfermedades debilitantes pediátricas en el Centro Médico Infantil de Dallas. Ahora se desempeña como director del Centro de Investigación Traslacional de Neurociencias de la Fundación Perot dentro del Instituto del Cerebro O'Donnell y vicepresidente de Investigación Traslacional del departamento de neurología. El Dr. Greenberg es reconocido internacionalmente como experto en trastornos autoinmunitarios raros del sistema nervioso central.

[00: 02: 41] Dr. GG de Fiebre: Entonces, para empezar, ¿les importaría hablar un poco sobre lo que queremos decir cuando decimos reparar la médula espinal, el cerebro o los nervios ópticos?

[00: 02: 51] Dr. Benjamín Greenberg: Sí, GG, es una gran pregunta y algo que nos hacen en la clínica todo el tiempo y cuando los pacientes o las familias me preguntan sobre las oportunidades de vías de reparación para la investigación de reparación sobre la reparación, en realidad siempre retrocedo y hago una pregunta un tanto retórica, que es , “¿Está interesado en la reparación o recuperación?” Porque en realidad es importante reconocer que la recuperación funcional puede ocurrir a través de mecanismos que no tienen nada que ver con la reparación de la médula espinal, el cerebro o el nervio óptico. Por lo tanto, es posible tener daño físico residual del sistema nervioso, y aún así estar funcionalmente perfectamente intacto. Y aquí es donde entra la rehabilitación. Y esta noción de plasticidad donde puedes recuperar la función, tu cuerpo puede adaptarse al daño y recuperar la función incluso si no está completamente reparado. Pero es cierto que hay muchos pacientes, muchos pacientes que tienen síntomas residuales o que llegan a una meseta que se beneficiarían de la reparación estructural del daño que se ha hecho. Y cuando hablamos de reparación, el contexto gira en torno a lo que se dañó. Y pensamos en dos categorías diferentes y luego dentro de ellas tienen subcategorías. Entonces, por un lado, pensamos en las neuronas reales, el cableado real que conecta el punto A con el punto B, ya sea el cerebro, la médula espinal o la médula espinal con el músculo, pero la neurona en sí misma. Y luego también pensamos y hablamos mucho sobre la mielina, la capa protectora alrededor de esos cables, por así decirlo, esas neuronas. Entonces, cuando las personas han sufrido daños, es posible que dañen la mielina, los cables o ambos, y dependiendo de lo que haya sido dañado, determinará qué necesita repararse.

[00: 04: 38] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Entonces, ¿es lo mismo para la médula espinal, el cerebro y los nervios ópticos? ¿O estas áreas difieren de alguna manera entre sí?

[00: 04: 46] Dr. Benjamín Greenberg: Sí. Groseramente los agrupamos todos juntos. Dijimos que una neurona en el nervio óptico en el cerebro y la médula espinal es una neurona y la mielina es mielina. Eso es probablemente demasiado simplista de nuestra parte. Los tipos de neuronas que existen en diferentes lugares son diferentes y lo que se necesitaría para la reparación sería diferente. El mejor ejemplo en nuestra comunidad es que atendemos a muchos pacientes con diferentes formas de mielitis. A veces, la mielitis ocurre como parte de ADEM, como neuromielitis óptica, a veces es idiopática, no encontramos la causa y, a veces, los pacientes tienen la variante de mielitis flácida aguda. Y si comparamos a los pacientes con mielitis idiopática con los individuos con mielitis fláccida aguda, cada uno ha sufrido daño en las neuronas hasta cierto punto, pero hay dos neuronas totalmente diferentes. El paciente con mielitis idiopática sufrió daño en lo que se llama la neurona motora superior, la conexión del cerebro a la médula espinal, pero el paciente con mielitis flácida aguda sufrió daño en la neurona motora inferior que va desde la médula espinal hasta el músculo. Ahora, para no complicarnos demasiado, vale la pena señalar que aproximadamente la mitad de los pacientes con mielitis flácida aguda tienen daño en las neuronas motoras superiores e inferiores, pero lo que todos tienen en común es el daño en las neuronas motoras inferiores. Y lo que se necesita para la reparación de una neurona motora inferior es diferente de lo que se necesita para la reparación de una neurona motora superior. Las estrategias de remielinización no recuperarán la función en alguien que tenga un daño en la neurona motora inferior. Por lo tanto, mientras las personas buscan ensayos clínicos e investigaciones sobre la reparación del cerebro y la médula espinal, es importante que todos conozcan su diagnóstico, la ubicación del daño y si el trabajo que se está realizando o la investigación que se ofrece realmente sería de beneficio para ellos.

[00: 06: 27] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Y luego, en el sistema nervioso central, ¿la reparación ocurre naturalmente? ¿Es eso algo que su cuerpo simplemente hace después de un ataque o problema inflamatorio que ocurre y qué inhibe ese tipo de reparación y qué podría facilitar esa reparación?

[00: 06: 46] Dr. Benjamín Greenberg: Sí, es una buena pregunta con fragmentos de datos. Entonces, comencemos con las dos covariantes principales en torno a la reparación, qué se dañó y la edad de la persona que sufrió el daño. Entonces, si estamos hablando de daño a la mielina y la pregunta es, ¿tu cuerpo rehace naturalmente la mielina? La respuesta es sí. ¿Lo hace mejor en una persona joven entonces, no diré mayor porque ahora estoy en esa categoría, una persona mayor? Sí. Entonces, si tengo un niño con daño en la mielina, tendrá mucha más reparación que un adulto mayor con daño en la mielina. Y así, sucede naturalmente. Lo consideramos incompleto. Los mejores datos que tenemos dicen que la remielinización que ocurre naturalmente no es la misma que la mielina original que estaba allí, pero hay remielinización que ocurre. Y ha habido un intenso enfoque en por qué no se remieliniza mejor o más completamente. Y hay señales moleculares dentro de las células del cerebro o de la médula espinal del nervio óptico que envían señales de alto a la formación de mielina que quedan de nuestro desarrollo embriológico. Y así, parte de la investigación que se ha realizado es cómo apagamos temporalmente esa señal de alto para permitir que las personas remielinicen más. Eso es muy diferente al daño a las neuronas. Tenemos datos muy limitados sobre el nuevo crecimiento de las neuronas en el cerebro, la médula espinal o los nervios ópticos. El sentido general es que una vez que la neurona se va, se va. Ahora, en el sistema nervioso periférico, cuando una neurona se daña, las neuronas vecinas pueden brotar y crecer y asumir parte de la función, pero eso es diferente a la neurona primaria que vuelve a crecer. Hasta la fecha, la evidencia sugiere que una vez que se daña una neurona, el axón se corta, no vuelve a crecer y no puede volver a crecer de la misma manera que estaba allí. Y entonces, realmente estamos buscando otras partes del sistema nervioso para que se hagan cargo.

[00: 08: 52] Dr. GG de Fiebre: Bueno. Y luego escuchamos a la gente a menudo preguntar cómo les dijeron que tenían una cicatriz de astrocito o que allí... ¿Puedes hablar un poco sobre lo que podría ser?

[00: 09: 03] Dr. Benjamín Greenberg: Sí. Oímos hablar mucho y está mucho en la literatura. Y creo que a veces es un concepto difícil de asimilar hasta que tomamos un evento de rutina muy normal en nuestras vidas, como cortarnos la mano en la cocina, lo que he hecho demasiadas veces. Para que conste, no puede verlo en el video, pero la marca aquí es de una mandolina y si nadie de guardia sabe qué es una mandolina, búsquelo y no los use. Después de cortarme una parte del dedo, se curó pero me quedé con una cicatriz. Mi huella digital es diferente de lo que solía ser. Las células que volvieron a crecer para rellenar la herida no reconstruyeron el tejido original de mi piel. Formaron una cicatriz para evitar el sangrado y la infección y permitir que el resto del dedo funcionara. Lo mismo sucede en el cerebro y la médula espinal y el nervio óptico después de una lesión. Y a la cicatriz a la que nos referimos como cicatriz astrocítica debido a los tipos de células que llenan esa herida, que es exactamente lo que es. es una herida Es daño tisular. Dio la casualidad de que ocurrió debido al sistema inmunológico o algo por el estilo, pero esa cicatriz cambia para siempre la arquitectura del cerebro y la médula espinal o el nervio óptico. Por lo tanto, parte del trabajo que se está realizando en torno a la reparación es realmente fascinante en términos de enfoque. Hay grupos que han estado trabajando en medicamentos para prevenir la formación de una cicatriz. Por lo tanto, imagine un mundo en el que su cuerpo realmente podría repararse un poco y tal vez naturalmente pueda, pero su recuperación total, su potencial de reparación total es limitado debido a la formación de cicatrices. Si tuviéramos que dar a las personas medicamentos durante su enfermedad aguda que impidieran la formación de cicatrices, entonces su cuerpo podría tener muchas más posibilidades de reparación. O si tuviéramos un medicamento que pudiera eliminar una cicatriz, las tendencias naturales del cuerpo pueden conducir a una mayor reparación. Así que la cicatriz astrocítica es un área de interés para muchos investigadores y por una buena razón.

[00: 11: 06] Dr. GG de Fiebre: Bueno. Y luego tengo una pregunta sobre las imágenes y si alguien tiene una resonancia magnética y le dicen algo como que el área dañada es más pequeña o se ha curado o algo así. ¿Le importaría hablar un poco sobre eso y la resonancia magnética se correlaciona con la cantidad de función que alguien recupera? ¿Se puede medir la reparación de alguna manera?

[00: 11: 31] Dr. Benjamín Greenberg: Sí, este es uno de mis temas favoritos. Recibo muchas veces la pregunta y tengo que admitir que nuestra tecnología de resonancia magnética no está donde queremos que esté en relación con la cuantificación del daño y la reparación, particularmente en la médula espinal. Entonces, no hay una buena correlación, lo que significa que no hay una correlación concreta entre lo que sucede en la resonancia magnética y la función de alguien. Y tiene que ver con muchas características diferentes. Una es que la imagen de la médula espinal es extremadamente difícil. La médula espinal en sí es relativamente pequeña. Está encerrado en hueso y ese hueso está rodeado por mucho tejido y cada vez que tu corazón late, la médula espinal rebota. Entonces, estamos tratando de tomar una foto de un objetivo en movimiento que es muy pequeño. Y así, obtener datos realmente precisos en la resonancia magnética directamente de la médula espinal puede ser bastante difícil. En segundo lugar, lo que mide la resonancia magnética es el contenido de agua, agua en las células, agua fuera de las células, agua que fluye entre las células. Entonces, cuando hay daño, usamos esas moléculas de agua como un sustituto de qué tan intacto está el tejido o no. Y aún no sabemos cómo distinguir la diferencia entre reparación, reparación con cicatriz y solo cicatriz. Todos pueden tener el mismo aspecto en una resonancia magnética. Por lo tanto, existen tecnologías avanzadas que están superando los límites para que podamos rastrear esto. Pero hasta la fecha, la resonancia magnética es una mala correlación para la mayoría de los pacientes con su resultado. ¿Hay pacientes con resonancias magnéticas realmente malas y malos resultados? Sí. ¿Hay pacientes con resonancias magnéticas realmente malas que están muy bien? Sí. Y así, es difícil para la persona individual hacer una correlación 1:1 entre los dos.

[00: 13: 17] Dr. GG de Fiebre: Y luego habló un poco sobre la investigación para la reparación, pero ¿hay alguna otra investigación sobre la reparación que esté actualmente en curso de la que le gustaría hablar?

[00: 13: 26] Dr. Benjamín Greenberg: Sí, hay mucho trabajo sucediendo de diferentes maneras. Como saben, hemos estado trabajando en nuestro ensayo de células madre de remielinización en colaboración con SRNA y un grupo, Q Therapeutics, y con COVID, y todo tipo de otras cosas. Finalmente esperamos tener nuestra primera cirugía este año y seguir trabajando para lograrlo. Por lo tanto, esperamos ayudar a las personas que tienen daño en la mielina de la médula espinal. Estas células no van a hacer una diferencia para las neuronas que vuelven a crecer, por ejemplo. ¿Hay grupos que estén buscando opciones para regenerar neuronas para nuestros pacientes y familias afectados por mielitis flácida aguda donde se necesita una nueva neurona para pasar de la médula espinal al músculo? Y de hecho, los hay. Y así, esto se está abordando de muchas maneras diferentes. Es un reto. Hay muchos obstáculos, y los obstáculos no están solo en la ciencia. Los obstáculos están en los ensayos clínicos. ¿Cómo los diseña para mostrar que estas intervenciones son seguras y efectivas, pero el campo continúa avanzando, tanto con terapias basadas en células como con medicamentos que, con suerte, promoverán la reparación? Hay varios medicamentos orales e infusibles que están en estudio para tratar de mejorar el potencial de remielinización del cuerpo. Entonces, hay muchas cosas que vamos a ver, y estoy firmemente convencido de que en algún momento tendremos estas tecnologías funcionando, pero aún queda un camino por delante para llegar allí.

[00: 14: 50] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Y también brevemente, recibimos preguntas sobre las células madre con frecuencia. Hay clínicas de células madre que existen. ¿Están basados ​​en algún tipo de investigación o cuál es la experiencia general con eso?

[00: 15: 06] Dr. Benjamín Greenberg: Las clínicas de células madre que existen, algunas en los EE. UU. aunque hay menos de las que solía haber, y luego muchas a nivel internacional, han generado muchas preocupaciones por diferentes razones. A menudo, la pregunta no solo gira en torno a la fuente de las células, sino también a qué se está inyectando exactamente. Muchas de estas clínicas son muy cautelosas a la hora de publicar exactamente lo que contienen sus formulaciones patentadas. Desafortunadamente, hemos tenido pacientes que viajaron al extranjero para recibir terapias con células madre que fallecieron y nunca obtuvimos información completa y detallada sobre lo que sucedió. Y es importante tener en cuenta que incluso en los ensayos clínicos en los que se probó la terapia basada en células madre, hemos visto algunos eventos adversos. Hemos visto que el sistema inmunitario reacciona ante esas células en algunas situaciones. Entonces, estas no son terapias para tomarse a la ligera y saltar, son cosas con las que debemos tener cuidado y ser metódicos y tomar tiempo. Y, por lo tanto, en general, advierto a las personas que no realicen terapias basadas en células fuera de lo indicado o no aprobadas, porque hay muchos riesgos involucrados.

[00: 16: 22] Dr. GG de Fiebre: ¿Entendido y luego algún pensamiento final o algo que no cubrimos sobre este tema?

[00: 16: 27] Dr. Benjamín Greenberg: No, creo que lo traería de vuelta al principio, que es para asegurarme de que las personas se den cuenta de que el objetivo es la restauración de la función. Y hay muchas cosas que se pueden hacer para restaurar la función incluso antes de que la tecnología esté disponible para reparación o reparación mejorada. Y la otra cosa a tener en cuenta es que muchas de las cosas que recomendamos para nuestros pacientes desde una perspectiva de rehabilitación no se trata solo de la restauración de la función. Mucho de lo que hacemos es recomendar ciertas intervenciones para mantener a las personas saludables desde una perspectiva de densidad ósea, una perspectiva de masa muscular, una perspectiva cardiovascular para que cuando terminemos nuestro trabajo y tengamos éxito en una terapia basada en células o medicamentos para promover reparación, el resto del cuerpo está listo para recibir esa reparación. He tenido conversaciones con muchos de mis pacientes en las que he dicho: "¿No sería triste si finalmente probamos una terapia basada en células para remielinizar tarde su médula espinal, pero su músculo se ha contraído tanto?" Incluso una nueva médula espinal no le devolverá la función porque el músculo ahora tiene un daño independiente. Por lo tanto, es posible que gran parte del trabajo que les pedimos a nuestros pacientes no conduzca a cambios drásticos en la función, pero los mantendrá como candidatos ideales para recibir tecnologías en el futuro. Entonces, incluso mientras esperamos que se cumpla la promesa de la tecnología, no debemos hacerlo de brazos cruzados. Deberíamos ser activos en la búsqueda de diferentes intervenciones.

[00: 17: 55] Dr. GG de Fiebre: Entiendo. Muchas gracias

[00: 17: 57] Dr. Benjamín Greenberg: Lo aprecio.