Publicado originalmente en The Siegel Rare Neuroimmune Association Newsletter
Volumen 7 Issue 2
Primavera 2007

Joanne Lynn MD
Centro de EM de la Universidad Estatal de Ohio

Adaptado de una presentación en el Simposio de Trastornos Neuroinmunológicos Raros de 2006

Este artículo se centra en los tratamientos médicos para el dolor neuropático. No soy especialista en dolor ni anestesiólogo. Soy neurólogo en una clínica de EM; mi experiencia deriva del tratamiento de personas con dolor neuropático que acuden a nuestra clínica. Voy a describir los tipos de dolor y las manifestaciones clínicas del dolor neuropático, las diversas formas en que las neuronas del dolor responden a la lesión y cómo los diferentes medicamentos pueden modular las vías del dolor. Finalmente, describiré los medicamentos de primera y segunda línea que usamos para el manejo del dolor neuropático.

Tenemos más información sobre el dolor neuropático en pacientes con EM que sobre cualquier otra enfermedad neuroinmunológica. De varias encuestas de grandes poblaciones de clínicas de EM, entre el 45 % y el 55 % de los pacientes informan que tienen algún tipo de síndrome de dolor. En el pasado, se creía que el dolor no era un síntoma de la EM. Este obviamente no es el caso. Se administró una gran encuesta con 1672 encuestados para determinar los síndromes de dolor que se encontraron con la EM (Archibald, et al. 1994). La neuralgia del trigémino fue reportada por el 2% de los pacientes. Este es uno de los dolores más difíciles; un dolor punzante y lancinante en la cara, que puede desencadenarse al hablar o masticar. A veces tenemos que admitir personas en el hospital que tienen brotes de neuralgia del trigémino porque no pueden comer o mantenerse hidratados. El signo de Lhermitte fue informado por el 9% de los pacientes con EM en esta encuesta. Esta es una sensación eléctrica que se extiende por el cuerpo cuando inclinas la cabeza hacia adelante. El dolor disestésico fue referido por el 18.1%. El dolor de espalda fue identificado por el 16.4%. El dolor de espalda puede o no estar directamente relacionado con la EM. El 11% de los pacientes informaron espasmos tónicos dolorosos. A veces, las personas con trastornos de la médula espinal experimentan espasmos en la mano o la pierna que se producen como contracciones constantes o intermitentes y pueden ser muy dolorosas.

El Dr. Douglas Kerr ha informado a partir de su experiencia en el Centro de Mielitis Transversa de Johns Hopkins que durante la fase aguda, el 80-94% de los pacientes tienen entumecimiento, parestesias o disestesias en banda (Krishnan, et al. 2004). Kerr también indica que el dolor o las disestesias son los síntomas a largo plazo más debilitantes en aproximadamente el 40 % de los pacientes con MT (Kerr 2001, en Griffin y McArthur, Current Therapy in Neurologic Disease).

Hay diferentes tipos de dolor. El dolor nocioceptivo es causado por la activación de los receptores del dolor del tejido lesionado. Las causas pueden ser somáticas, como una quemadura en la piel, un desgarro muscular o un ligamento tirado, o estructuras viscerales, como una infección de la vesícula biliar, obstrucción intestinal y distensión. El dolor neuropático es diferente del dolor nocioceptivo. El dolor neuropático se debe a una lesión o disfunción en el sistema nervioso y puede ocurrir en el sistema nervioso periférico o central. Dentro del sistema nervioso, la lesión comienza a enviar señales anormales que se interpretan como "Siento dolor", aunque no haya daño perceptible en el tejido activo.

Hay una serie de diferentes sensaciones o experiencias de dolor neuropático. Las disestesias son sensaciones desagradables espontáneas que ocurren sin una causa clara. Por ejemplo, puede sentir como si lo estuvieran apuñalando con un cuchillo, pero no es así. La alodinia se refiere a la percepción del dolor producida por un estímulo normalmente no nocivo, como el roce ligero de la piel. La hiperpatía o hiperalgesia se refiere al dolor prolongado o exagerado por un pinchazo u otro estímulo levemente doloroso. Por ejemplo, cuando estoy haciendo un examen neurológico y toco la piel con un alfiler que podría evocar una sensación breve y transitoriamente incómoda, para alguien con este tipo de dolor, podría causar una sensación de dolor que se extiende o se prolonga.

Cuando estamos tratando a alguien con dolor, es importante que tratemos de determinar la causa. Es útil que los pacientes reflexionen sobre estos problemas para que acudan a sus citas y puedan describir su dolor. Durante nuestra evaluación, queremos saber la ubicación del dolor. Queremos identificar el carácter del dolor; ¿Es punzante, ardiente, caliente, frío, desgarrador, exprimido? Estamos buscando algunas palabras descriptivas para el dolor. Si una persona dice que es un dolor “malo” o que es “doloroso en todas partes”; esa información es menos útil para determinar la causa del dolor. Estamos interesados ​​en la intensidad del dolor y el patrón temporal; es aguda o crónica. También queremos saber si hay factores que exacerban o mejoran; qué tipo de cosas lo hacen mejor o peor.

Esta es una lista de síndromes o causas comunes de dolor neuropático:

• Neuropatía diabética dolorosa
• Neuralgia postherpética
• Asociado al cáncer
• Lesión de la médula espinal
• Síndrome de dolor regional complejo
• Esclerosis múltiple
• Neuralgia trigeminal
• Dolor posterior al accidente cerebrovascular
• dolor relacionado con el VIH

Las personas con diabetes contraen la enfermedad de los nervios periféricos. Pueden experimentar ardor y dolor que pueden ser tan fuertes que ni siquiera quieren que las sábanas toquen sus pies. Este tipo de dolor es muy común, porque la diabetes es muy común. Las personas que tienen herpes zoster o culebrilla también pueden desarrollar los síndromes de dolor que ocurren de forma aguda con el brote de culebrilla o pueden seguir a la recuperación. Tanto la neuropatía diabética como la neuralgia posherpética son tan comunes y tan estándar que se utilizan con mayor frecuencia como modelos de síndrome de dolor neuropático para estudiar tratamientos farmacológicos. Muchos de los fármacos que presento en este artículo fueron estudiados en el contexto de estas enfermedades. Estos medicamentos no se estudian en trastornos que son raros, como la TM o la EM. El dolor es común en la MT y la EM, pero es difícil de estudiar porque las personas tienen una gran variedad de características asociadas con su dolor. El dolor por lesión de la médula espinal podría incluir TM. Las personas con accidentes cerebrovasculares pueden tener dolor por lesiones en la médula espinal o en vías o centros de dolor superiores.

A menudo hablamos de diferentes tipos de cualidades de dolor neuropático al describir las sensaciones. El dolor puede ser constante; a menudo se describe como ardiente, caliente o, a veces, frío. Puede ser como un shock paroxístico o punzante. Puede ser dolor al tacto (alodinia). Puede ser un dolor profundo y doloroso. A menudo, el dolor es más intenso durante la noche.

Existen tratamientos no farmacológicos del dolor. Confiamos en los fisioterapeutas para ayudar con las modalidades, como la aplicación de calor y frío y el ejercicio terapéutico gradual y graduado. Podemos utilizar la acupuntura y la estimulación nerviosa transcutánea. Si el dolor es difícil de manejar, es posible que debamos analizar la calidad del sueño y el manejo de la depresión. Todo síndrome de dolor empeora con la depresión. Necesitamos tratar la depresión asociada que se encuentra en altos porcentajes de personas con dolor crónico. Los enfoques psicológicos son importantes tratamientos no farmacológicos del dolor. Estos pueden incluir terapias cognitivas, como relajación e hipnosis con imágenes, biorretroalimentación, terapia conductual y terapia musical y artística.

Voy a proporcionar una descripción general de los tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático. Para muchos pacientes, la larga lista de medicamentos es desconcertante y frustrante. Algunas personas simplemente no quieren probar más drogas. Es importante comprender los diferentes tipos de medicamentos y por qué los estamos probando como tratamientos para el dolor neuropático.

Óptimamente, el manejo del dolor neuropático estaría guiado por el conocimiento del problema subyacente y sus mecanismos resultantes de producción de dolor. Por ejemplo, si tuviera un dolor punzante, sería genial si supiéramos exactamente en qué parte del sistema nervioso se encuentra el circuito que funciona mal, qué sistema neurotransmisor específico es disfuncional y qué medicamento solucionaría el problema. Simplemente no es así para casi todos los síndromes de dolor. El dolor resulta de múltiples procesos y no hemos podido definirlos con suficiente detalle o especificidad. Tenemos muy poca información sobre los sitios específicos o los mecanismos de disfunción de varios síndromes de dolor.

Dondequiera que los nervios estén lesionados o en la apreciación normal del dolor, los receptores del dolor desencadenan impulsos eléctricos de las fibras nerviosas. Luego, esa información ingresa a la médula espinal y la neurona libera un neurotransmisor químico, a menudo glutamato. El glutamato activa las neuronas de segundo orden que transmiten señales de dolor al tálamo y otras áreas del cerebro y del tronco encefálico donde se modula y controla la percepción del dolor.

¿Qué sabemos sobre los mecanismos del dolor neuropático? Las fibras nerviosas traen información sobre el dolor, por ejemplo, de las extremidades o de la piel, y hay varios tipos diferentes de canales de sodio que se necesitan para activar estas fibras nerviosas. Un tipo de canal de Na+ se encuentra solo en las fibras neuronales sensoriales nocioceptivas (que transportan información sobre el dolor). Si tiene daño en ese tipo de nervio, puede causar un aumento en la cantidad de canales de sodio. Ese aumento en la densidad del canal de sodio afecta la función del nervio con hiperexcitabilidad resultante y descarga o sensibilización espontánea o recurrente del nervio. El nervio puede comenzar a dispararse por sí solo, sin un estímulo y puede sentirse como una punzada o un shock. También puede tener descargas nerviosas recurrentes. Por ejemplo, puede activarse una vez al ser golpeado y luego sigue funcionando. Todo el sistema se sensibiliza hasta el punto en que disparará más fácilmente; hay un umbral más bajo para el fuego causado por este tipo de lesiones.

Disponemos de algunos fármacos que modulan la actividad de este canal de sodio y ayudan al dolor neuropático. Algunos de estos son medicamentos anticonvulsivos, como la carbamazepina (Tegretol®), la oxcarbazepina y la lidocaína. Algunos son antidepresivos tricíclicos, como la fenitoína (Dilantin®), el topiramato (Topamax®) y lamotrigina (Lamictal®).

Hay dos subunidades de canales de iones de calcio (Ca ++) dependientes de voltaje que se regulan al alza en el ganglio de la raíz dorsal (en las fibras nerviosas) y las neuronas del asta dorsal de la médula espinal (neuronas de la médula espinal) después de una lesión. Si la función o el número de estos canales es anormal, puede estar asociado con alodinia; un estímulo que normalmente no sería doloroso se vuelve doloroso. Tanto la gabapentina (Neurontin®) como la pregabalina (Lyrica®) se unen a estas subunidades e inhiben los canales de Ca++ de alto voltaje. Hay otros medicamentos que también se unen a los canales de Ca++.

El daño a los nervios puede producir neurotransmisores y sustancias químicas excitatorias (péptidos) que pueden causar una sensibilización central en las vías de la médula espinal y el cerebro para el dolor. Estas lesiones nerviosas también pueden causar daño (toxicidad) a las vías descendentes de control del dolor que inhiben el dolor (neuronas inhibidoras que usan neurotransmisores, como norepinefrina – NE, dopamina – DA, serotonina – 5-HT y opioides endógenos). Si los sistemas que controlan nuestras vías de apreciación del dolor están dañados, habrá mayores problemas con el dolor. Existen medicamentos que pueden aumentar la actividad de los neurotransmisores inhibidores para ayudar a disminuir la percepción del dolor.

Hay tres clases principales de medicamentos que usamos para tratar el dolor neuropático: antidepresivos, anticonvulsivos o medicamentos anticonvulsivos y analgésicos, que incluyen opioides. Los antidepresivos son una terapia antigua bien establecida; los hemos usado durante décadas. Estos son los antidepresivos que existían antes de la fluoxetina (Prozac®). No eran óptimos para el tratamiento de la depresión, debido a su alto perfil de efectos secundarios. Sin embargo, son buenos para tratar el dolor porque podemos usar dosis más bajas que se asocian con menos efectos secundarios. Existen numerosos estudios que han demostrado el alivio del dolor sin un efecto antidepresivo en muchos tipos de dolor neuropático, incluida la neuropatía diabética, la neuropatía posherpética, el dolor de cabeza, el dolor facial y el dolor lumbar.

Los neurotransmisores que se ven afectados por los antidepresivos son la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. Los antidepresivos tricíclicos son medicamentos más antiguos, como la amitriptilina (Elavil®) y la nortriptilina (Pamelor®). Estos son principalmente una combinación de bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Tienen algunos otros efectos, incluido el bloqueo de los canales de sodio periféricos y el antagonismo débil de NMDA.

Estos medicamentos funcionan para inhibir el dolor neuropático al bloquear la recaptación de uno o más de estos neurotransmisores. Un nervio envía información a través de un mecanismo químico al siguiente nervio adyacente. La información es una señal de dolor que el cerebro interpreta como "Tienes dolor". La transmisión de la información del dolor de un nervio a otro se puede disminuir al disminuir la recaptación de estos neurotransmisores en el nervio liberador después de cada disparo nervioso. Este es un mecanismo que puede inhibir la transmisión y percepción del dolor.

Cuando tratamos el dolor neuropático con nortriptilina (Pamelor®) y amitriptilina (Elavil®), las pautas son comenzar con poco y aumentar lentamente. También tiene que haber adaptaciones para la edad. Si la persona es menor de 65 años, quizás comience con 25 mg qhs; si tiene más de 65 años, comience con 10 mg qhs. La dosis también depende del peso de la persona. Si necesitamos aumentar la dosis, aumentamos gradualmente; 10 – 25 mg cada 1-2 semanas. También tenemos que buscar varios efectos secundarios, incluidos el glaucoma, la obstrucción urinaria y el asma. El método tradicional probado y verdadero era seguir aumentando el fármaco hasta que se lograba el alivio del dolor o la persona experimentaba un efecto secundario significativo. Hoy tenemos más cuidado al observar los efectos secundarios de estos medicamentos. Los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos incluyen: boca seca, estreñimiento, aumento de peso, retención urinaria, taquicardia y somnolencia. La boca seca se puede aliviar con pastillas sin azúcar o saliva artificial. Suspenderemos estos medicamentos, si hay retención urinaria o taquicardia. Para la somnolencia, disminuiremos la dosis.

Algunos de los antidepresivos más nuevos se han evaluado como tratamientos para el dolor. Estos son los agentes inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (agentes que afectan selectivamente los sistemas neuronales con receptores de serotonina), que incluyen fluoxetina (Prozac®), paroxetina (Paxil®) y sertralina (Zoloft®). Los resultados de los estudios de los ISRS en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa sugieren que estos agentes son menos efectivos que los agentes que afectan tanto a la serotonina como a la norepinefrina. Estos medicamentos son excelentes para el tratamiento de la depresión, pero no son muy efectivos para el dolor neuropático.

Otro grupo de antidepresivos más nuevos son los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La venlafaxina (Effexor®) inhibe tanto la norepinefrina como la serotonina a 150 mg/día pero no a 75 mg/día. Ha sido eficaz en el tratamiento del dolor, pero no se utiliza como medicamento de primera línea. La duloxetina (Cymbalta®) está aprobada por la FDA para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. Tiene relativamente pocos efectos secundarios y también se usa para tratar la depresión, por lo que tiene la ventaja de ser un fármaco dos por uno.

Hay un grupo de antidepresivos que son inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina; dos sistemas de neurotransmisores. El bupropión (Wellbutrin®) inhibe la recaptación de norepinefrina y dopamina. Se ha informado que es eficaz en el tratamiento del síndrome de dolor tanto periférico como central. Hay una serie de medicamentos en este grupo, por lo que hay opciones. Hay una baja frecuencia de efectos secundarios, pero el bupropión puede causar pérdida de peso, agitación ocasional o insomnio. Tomamos decisiones sobre medicamentos de forma individual e intentamos hacer coincidir los medicamentos con un conjunto particular de problemas. Por ejemplo, una persona podría tener un problema de somnolencia o insomnio, y seleccionaríamos la medicación adecuada en consecuencia.

Para todos los antidepresivos, debemos considerar las advertencias de recuadro negro de la FDA para un mayor riesgo de suicidio en pacientes deprimidos tratados con antidepresivos. Debe prestarse especial atención y consideración a este respecto a los pacientes adolescentes y pediátricos. Esto realmente significa que debemos continuar haciendo lo que siempre hemos hecho; cuando usamos estos medicamentos para el dolor, evaluamos la depresión comórbida y las tendencias suicidas.

La siguiente clase de medicamentos para el dolor neuropático son los fármacos antiepilépticos. La gabapentina (Neurontin®) está aprobada por la FDA para la neuralgia posherpética o zoster (para pacientes en los Estados Unidos) y para el dolor neuropático en general en el Reino Unido. Bloquea los canales de sodio (Ca++) e inhibe la liberación de neurotransmisores excitatorios. Puede disminuir el proceso de sensibilización central dando como resultado umbrales más bajos para el dolor. Tiene un buen perfil de efectos secundarios para la mayoría de las personas. Existe una gran variación en la cantidad de gabapentina que una persona puede manejar; algunas personas no pueden tolerar 900 mg/día, mientras que otras pueden tolerar más de 3600 mg/día.

La pregabalina (Lyrica®) es un fármaco más nuevo que bloquea los canales de calcio (Ca++) presinápticos y reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios. Está aprobado por la FDA para la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia posherpética. Viene en comprimidos de 50 y 75 mg y podemos dar hasta 600 mg/día. Puede causar sedación y ataxia al empujar hacia arriba. Será interesante ver cómo funciona este medicamento para algunos de los síndromes de dolor que vemos en la mielitis transversa.

La carbamazepina (Tegretol®) es un fármaco más antiguo que está aprobado por la FDA y ha sido especialmente eficaz para el tratamiento de la neuralgia del trigémino, el dolor facial que se observa en la EM y también los dolores de tipo shock. La carbamazepina puede causar sedación y problemas de equilibrio. Existen otros medicamentos anticonvulsivos que no son medicamentos de primera línea; pueden no ser tan buenos y no están tan bien estudiados. La oxcarbazepina (Trileptal®) está relacionada con la carbamazepina y ha habido un estudio positivo en la neuropatía diabética dolorosa. Otros fármacos antiepilépticos incluyen lamotrigina (Lamictal®), un fármaco de segunda línea que ha demostrado ser eficaz contra el dolor neuropático de varias etiologías diferentes, incluida la lesión de la médula espinal. El valproato (Depakote®) es útil para la profilaxis de la migraña y un estudio ha demostrado un beneficio para la neuropatía diabética dolorosa. Múltiples toxicidades e interacciones farmacológicas lo convierten en un fármaco de segunda línea (Kochar, et al. 2004). No se han realizado ensayos controlados aleatorios para el uso del inhibidor selectivo de la recaptación de GABA Tiagabina (Gabitril®) para el tratamiento de afecciones de dolor neuropático.

Hay varios agentes tópicos que usamos para el dolor neuropático. Está el parche de lidocaína al 5% (Lidoderm®) y la Capsaicina, una crema hecha a base de chile. La capsaicina afecta las fibras del dolor. Se quema cuando se aplica inicialmente. Entonces puede causar cierta degeneración de las neurofibras, y eso puede generar beneficios a largo plazo. También hay algunos AINE tópicos y antidepresivos tópicos disponibles.

También hay algunos agentes misceláneos que se han usado para el dolor neuropático. El baclofeno (Lioresal®) es un agonista del receptor GABA-A que se usa principalmente para el tratamiento de la espasticidad. También se ha informado que es eficaz en el tratamiento de la neuralgia del trigémino. La clonidina ha sido eficaz en el tratamiento del dolor neuropático asociado con el cáncer, pero requiere estudio en el dolor neuropático no relacionado con el cáncer.

En general, los opioides se han subutilizado para el tratamiento del dolor neuropático. Además de actuar sobre los receptores opioides, los opioides también reducen la actividad de los receptores de glutamato. Los médicos que no son anestesiólogos o médicos del dolor suelen ser reticentes a usar opioides y los neurólogos tienden a ser conservadores. Ha habido algunos estudios en el pasado que han informado que los opioides son menos efectivos para el dolor neuropático en comparación con el dolor por lesión tisular (somático). Sin duda, es apropiado para un paciente con dolor de moderado a intenso que no ha respondido a otros tipos de tratamiento y que está dispuesto a aceptar la disciplina de un programa estructurado de prescripción de opioides para usar estos medicamentos.

Los opioides pueden estar asociados con la tolerancia; puede ser necesario aumentar la dosis con el tiempo para mantener la eficacia. También puede estar asociado con la dependencia física y con síntomas de abstinencia desagradables al suspender el medicamento. Con menos frecuencia, puede haber adicción; Comportamiento de búsqueda de drogas para satisfacer el ansia de drogas a pesar del daño. Para la mayoría de las personas con un síndrome de dolor, no desarrollan un comportamiento de adicción o búsqueda de drogas cuando usan opioides como un tratamiento legítimo.

Establecer un programa de prescripción de opioides ayuda a reducir el riesgo de adicción. Tener citas programadas regularmente reduce el riesgo de abuso. Puede haber un acuerdo con el paciente para que obtenga todos los analgésicos u opioides a través de un médico y una farmacia. Puede haber un contrato escrito que establezca límites y puede estar de acuerdo con la prueba de orina. Algunos de los opioides son tramadol (Ultram®), morfina o morfina de liberación prolongada, oxicodona, parche de fentanilo y vicodina o percocet para el dolor irruptivo.

Finalmente, quiero discutir la terapia combinada para el tratamiento del dolor neuropático. Los pacientes consideran significativa una mejora del 30% en el dolor. En muchos ensayos de tratamiento, solo 1 de cada 3 a 4 pacientes tratados experimentará una mejora moderada. Es difícil identificar los mecanismos subyacentes del dolor en un paciente. Debido a estas incertidumbres, a veces es importante probar múltiples agentes. Un enfoque común utilizado en la terapia de combinación es comenzar con un fármaco y aumentar la titulación hasta obtener el máximo beneficio o producir efectos secundarios intolerables. En un estudio (Gilron, 2005), se encontró que una combinación de gabapentina y morfina era más eficaz que cada fármaco usado por separado.

Es importante que los pacientes mantengan la esperanza y la persistencia en sus esfuerzos por obtener un tratamiento eficaz para su dolor neuropático. Afortunadamente, existe una gran cantidad de medicamentos que son efectivos para tratar el dolor neuropático. Encontrar los tratamientos apropiados es un gran desafío y es importante tener una buena colaboración con su médico para trabajar en los tratamientos. Es un proceso de ensayo y error para encontrar el fármaco o la combinación de fármacos más útil en las dosis correctas con los menores efectos secundarios para tratar el dolor neuropático.