Dr. Michael Levy: [00:00:05] Hola a todos. Mi nombre es Michael Levy. Soy profesor asociado en la Escuela de Medicina de Harvard y neurólogo en el Hospital General de Massachusetts. Y hoy les voy a hablar sobre la enfermedad de anticuerpos MOG. Esta es una cartilla. Esta es una explicación general de lo que son las enfermedades y algunas características que ahora entendemos al respecto. Y luego un poco sobre el tratamiento de MOG.

[00:00:30] Entonces, ¿cómo surgió MOG? Significa glicoproteína de oligodendrocitos de mielina. Esta es una proteína que se encuentra sólo en el sistema nervioso central. Sólo en el cerebro y la médula espinal y los nervios ópticos. Y se reconoció en la década de 1940 como una proteína realmente especial. Entonces, incluso antes de que supiéramos sobre esta enfermedad, sabíamos que la proteína era especial, y era especial porque era útil en un modelo de ratón. Si toma proteína MOG de una especie relacionada, como de una rata a un ratón o de un ratón a una rata y la inyecta debajo de la piel, el sistema inmunitario reaccionará a esa proteína MOG. Y luego, cuando vigile su propio sistema nervioso central y vea esa proteína MOG, dirá, acabo de ver esta cosa extraña debajo de la piel. Se parece mucho a mi propio MOG. Voy a destruir todo el MOG porque sé que es extraño y causa una enfermedad desmielinizante que se parece a la esclerosis múltiple.

[00:01:33] Entonces, desde los años 50 y 60 hasta la actualidad, todavía usamos este modelo de roedor MOG para ver qué sucede en la desmielinización. Entonces, MOG es un nombre muy común en el laboratorio que hemos estado usando para identificar este modelo de mouse. Recientemente, desde 2015 en el Reino Unido y 2017 en los EE. UU., tenemos una prueba de anticuerpos para la enfermedad de anticuerpos MOG en personas. Y debido a que el anticuerpo se une a MOG, simplemente lo llamamos enfermedad de anticuerpos MOG. No tiene un nombre acuñado por alguien hace mucho tiempo como el Dr. David, quien acuñó Neuromyelitis optica en 1895. No tenemos un nombre hermoso como ese. Solo tenemos una enfermedad de anticuerpos MOG. Pero de ahí vino.

[00:02:23] Ahora, durante los últimos 20 años, la gente ha estado tratando de entender dónde encaja MOG porque cuando el anticuerpo se descubrió por primera vez a fines de la década de 1990 y principios de la de 2000, el grupo que lo descubrió primero pensó que identificaba Pacientes con EM porque seamos realistas Los pacientes con MOG tienen una enfermedad desmielinizante que se parece a la EM Y entonces, lo primero que pensé fue que tal vez sea un marcador de EM Pero solo alrededor del 5% de las personas dieron positivo y todos los estudios en todo el mundo. Y, sin embargo, la prueba de anticuerpos en sí no era tan buena y muchas personas sanas estaban dando positivo, y causó una gran conmoción, y todos estaban como bien, hemos terminado con esta prueba de anticuerpos. La mayor parte del mundo se rindió. Pero los descubridores en Austria que lo detectaron por primera vez fue como si realmente sintiéramos que etiqueta a una clase distinta de personas, y miraron a su alrededor, ¿está bien si no es EM y quiénes son estas personas que dieron positivo para MOG?

[00:03:27] Y el siguiente grupo de personas con el que se encontraron eran niños con encefalomielitis diseminada aguda o ADEM. Y notaron que muchos de esos niños estaban dando positivo, realmente no sabían qué hacer con eso. Los niños tuvieron un buen resultado en general. Y entonces, no estábamos seguros de lo que hace. Realmente no tiene sentido que estos niños dieran positivo. Y luego, el siguiente grupo de personas eran los que tenían neuromielitis óptica que cumplían con los criterios de neuritis óptica y mielitis transversa. Pero no tenían la acuaporina-4 como anticuerpo. Y entonces, esas personas que una de cada dos o tres personas con ese fenotipo de enfermedad pero sin la aquaporina nadie, esos pacientes dieron positivo para MOG.

[00:04:12] Y luego, en 2015, a medida que la prueba de anticuerpos mejoró para ser mucho más específica, comenzamos a ver la amplitud de la enfermedad de anticuerpos MOG. Entonces, no es solo una cosa de MMO, no es solo una cosa de ADEM y definitivamente no es una cosa de MS. En realidad es más amplio que eso. En realidad, cubre bastantes enfermedades desmielinizantes en todo el espectro que probablemente se superponen con la EM, la ADEM y la NMO. Y les mostraré un poco más sobre lo que sabemos sobre esta enfermedad.

[00:04:46] Ahora tenemos dos pruebas de anticuerpos para personas con neuritis óptica y mielitis transversa. E incluso para los casos con lesiones en el cerebro, aún realizamos pruebas de MOG. Solo teníamos aquaporin-4 desde 2005 y MOG desde 2017. Y estas son las dos pruebas que analizamos actualmente en la enfermedad desmielinizante. Si miras a las personas con el anticuerpo MOG y dices, está bien si no los limitamos a NMO o ADEM y ¿quiénes son estas personas que están dando positivo por el anticuerpo MOG? Son bastante uniformes. Más de la mitad. De hecho, probablemente cerca de dos tercios de las personas que tienen el anticuerpo MOG tendrán una neuritis óptica.

[00:05:31] La neuritis óptica, la inflamación en el nervio detrás del ojo comienza con dolor al mover los ojos y luego conduce a una visión borrosa. Incluso puede perder la visión. En muchos casos hasta casi 1/4 de la inflamación se encuentra en ambos nervios ópticos; a eso lo llamamos neuritis óptica bilateral. Y esa es una especie de característica única de MOG. Podría ver que un porcentaje de personas con anticuerpos MOG tienen ADEM, eso es niños. Algunas personas tienen una combinación de mielitis transversa óptica al mismo tiempo y otras solo tienen mielitis transversa. Ahora, hay algunos niños con lesiones cerebrales que no tienen ADEM, y es posible que solo tengan un trastorno convulsivo. Y eso no se refleja aquí.

[00:06:15] Ahora, los criterios para MOG todavía se están resolviendo. Existe un consenso general de que las personas que tienen inflamación principalmente en el nervio óptico, pero también en la médula espinal y también en el cerebro, que dan positivo con esta buena prueba que tenemos, ahora eso se ha mejorado para el anticuerpo MOG. Y luego la parte desafiante es descartar otras cosas. Hay algunos casos de EM que pueden dar positivo para MOG. Tengo que descartar eso. Personas que tienen acuaporina-4 para NMO. Alrededor de 10, tal vez más personas que dan positivo por acuaporina-4 y MOG. Entonces, ¿de qué se trata? Bueno, claramente todavía tenemos mucho que resolver, resolver esto, pero si no tiene nada más, pero tiene el anticuerpo MOG en el contexto de la inflamación en el sistema nervioso central, eso es generalmente lo que llamamos Enfermedad por anticuerpos MOG.

[00:07:06] Ahora, la demografía de las personas con la enfermedad de anticuerpos MOG es una especie de bimodal, lo que significa que hay un grupo de niños que tienen ADEM y neuritis óptica. Y luego están los adultos. Y parece que son dos baches diferentes, como si tuviéramos un bache en la edad más joven y un bache de pacientes en la mediana edad. Y tenemos algunas personas mayores. Mi paciente MOG más antigua tiene 70 años. Y es especialmente prevalente en jóvenes y niños que tienen neuritis óptica y ADEM.

[00:07:42] Puse predominantemente caucásico. Eso es porque nuestro país todavía es predominantemente caucásico. Y entonces, eso refleja básicamente la demografía de nuestro país. Si realmente lo desglosas, no es una enfermedad predominantemente caucásica. Parece ser igualmente frecuente en todas las razas y no tiene predilección. Y así, encontrará la enfermedad de anticuerpos MOG en Asia y muchos otros países. La distribución de sexos probablemente no sea del todo masculina igual a femenina, pero está bastante cerca. Mientras que con otras enfermedades que son autoinmunes, las mujeres generalmente superan en número a los hombres. Eso sigue siendo un poco cierto en MOG, pero no tanto como en otras enfermedades, hay muchos más hombres. Entonces, si un hombre tiene neuritis óptica, es mucho más probable que sea MOG que NMO.

[00:08:35] En MRI, esta es una sección de MRI. Mirando directamente a los nervios ópticos aquí. Estas dos áreas brillantes aquí son los nervios ópticos. Son los nervios que conectan el ojo con el cerebro y esta sustancia blanca aquí es el inofensivo dado al final de la resonancia magnética. Eso se inyecta y se filtra en áreas que están activamente inflamadas. Entonces, pueden ver que están blancos aquí porque están inflamados donde las flechas apuntan a ambos nervios ópticos. Esto resulta ser un niño que dio positivo por MOG. Esta es la clásica enfermedad de anticuerpos MOG.

[00:09:11] En la médula espinal, los ataques tienden a ser más bajos. Puedes ver dónde está esta flecha roja. Esta es una sección de la médula espinal donde cortas a una persona de esta manera y la abres y la miras por dentro como un refrigerador. Pueden ver todos estos huesos cuadrados aquí son las vértebras que sostienen la columna vertebral y la médula espinal aquí está en gris. Puedes ver ese lindo contraste oscuro, pero esa área blanca aquí es la lesión. Usé una flecha roja para señalarlo. Eso pasa en MOG. A menudo ataca la parte más baja de la médula espinal que innova las piernas, la vejiga y los órganos sexuales.

[00:09:49] Entonces, así es como hemos estado entendiendo MOG. A menudo lo comparamos con aquaporin-4 NMO. También lo comparamos mucho con la EM. Cuando se compara con NMO, el grupo de edad es más joven porque los niños reducen el número. Como dije, todavía tenemos números en los ancianos, pero no son los mismos que los de la acuaporina-4. Si una persona tiene mielitis transversa a los 70 años, es más probable que tenga acuaporina-4 que MOG. Pero si tienen neuritis óptica en la adolescencia, es más probable que sean MOG que acuaporina-4. El sesgo de género del que hablamos, una de las cosas interesantes de MOG es que no se superpone mucho con otras enfermedades autoinmunes. Con acuaporina-4 NMO. Por ejemplo, escuchará sobre el lupus y la familia. El propio paciente puede tener lupus, Sjogren o psoriasis. Muchas, muchas enfermedades autoinmunes que corren en esa familia. MOG no es así. No parece superponerse con estas enfermedades reumatológicas tanto como lo hacen la acuaporina-4 y la NMO.

[00:10:53] Ahora, cuando un paciente ingresa por primera vez, puede estar completamente ciego debido a su neuritis óptica. Ya sea MOG o NMO de acuaporina-4, tienen la misma presentación inicial que tiende a ser muy grave. Da miedo. Puede que estés ciego; usted podría estar paralizado. Eso no es inusual en absoluto para cualquiera de las dos condiciones. Pero si el anticuerpo regresa MOG, el resultado tiende a ser mucho mejor. Por lo tanto, me siento cómodo diciéndole a la gente: "Mire, es posible que no pueda ver nada con su ojo en este momento, pero dio positivo para MOG y eso presagia una recuperación mucho mejor que si diera positivo para acuaporina-4 NMO .”

[00:11:29] En las resonancias magnéticas cerebrales, a menudo vemos lesiones que se parecen a ADEM, incluso en personas que están bien. Una vez tuve una adolescente que me contó sobre la escuela y le estaba yendo muy bien, pero tenía una gran lesión en su resonancia magnética que se veía exactamente como ADEM, pero no tuvo una consecuencia neurológica mala por eso. Fue radiológicamente malo y me preocupó mucho y no se necesita mucho para que una mala resonancia magnética se convierta en algo malo clínicamente. Por lo tanto, tratamos eso, por supuesto.

[00:12:01] Muy bien, ahora vamos a entrar en tratamiento en la segunda mitad de esta presentación. Y divido los tratamientos en dos, agudo y preventivo. Agudo es como apagar un incendio, hay inflamación en este momento en su sistema nervioso central que nunca debería ser inflamación en su sistema nervioso central a menos que tenga una infección allí. Entonces, si tiene inflamación por MOG, debe apagarla como si fuera un incendio. Luego está el tratamiento preventivo. Esto está diseñado para prevenir el próximo ataque. Las terapias preventivas no hacen nada por los ataques anteriores. No te hacen sentir mejor. No hacen nada por ti excepto prevenir el próximo ataque. Tienes que pensar en ellos en dos pistas paralelas separadas diferentes.

[00:12:39] Comencemos con el tratamiento de los ataques agudos. Hay un fuego en tu nervio óptico. Tienes que apagarlo. Entonces, ¿cómo lo apagas? Lo sofocas con esteroides. Los esteroides casi siempre funcionan para MOG. Funciona en casi todos los casos, especialmente en dosis altas. El problema con MOG es lograr que la gente deje los esteroides. Una vez que comienzas a tomar esteroides, tienes que dejarlos poco a poco porque si los retiras después de esos cinco días, como lo hacemos para la esclerosis múltiple, a menudo administrarás dosis altas de esteroides intravenosos solo para apagar el fuego y luego, en la EM, puedes detener el Esteroides intravenosos, no es necesario por mucho más tiempo. No hay rebote en MS, pero en MOG hay un rebote horrible. Para evitar el rebote, debe tomar dosis cada vez más bajas a lo largo del tiempo durante un período de tiempo más largo para eliminarlos.

[00:13:35] Hay algunos casos que no responden a los esteroides o no responden perfectamente y realmente quieres suprimir ese fuego. Puede usar intercambio de plasma, o puede usar inmunoglobulina IVIG intravenosa. Y para ser honesto, más recientemente he estado recurriendo a IVIG como tratamiento sin esteroides porque odio que la gente se quede atrapada con esteroides. Es difícil sacarlos. Entonces, muchos más efectos secundarios con esteroides. Comencé a usar IVAG y una dosis alta en el entorno agudo y hemos visto algunos buenos resultados que publicaremos pronto.

[00:14:08] Aquí hay un estudio que demostró la potencia del efecto de abstinencia de esteroides. Las barras aquí indican el número de ataques que ocurrieron en esta población de pacientes con MOG cuando se cambió la dosis de esteroides. Entonces, en dosis altas no ves muchas recaídas, luego bajas la dosis y ves que la recaída sube y sube y sube. Cada vez que bajas una dosis tienes riesgo de recaída. Y luego, cuando dejas de tomar esteroides, ese es el mayor riesgo. Y luego, con el tiempo, ese riesgo vuelve a disminuir. Entonces, la abstinencia de esteroides es un desencadenante muy, muy potente para el ataque MOG.

[00:14:48] Ahora, no ha habido muchos estudios que analicen qué funciona mejor para prevenir los ataques MOG. En aquaporin-4 NMO recordará que tenemos docenas y docenas de estudios observacionales. Aquí es donde un sitio reunirá a 20 pacientes y dirá que los traté a todos así y este es el resultado. Y entonces, aprendemos mucho de eso solo por experiencia. Ahora, todavía no tenemos mucha de esa información para MOG porque recuerde que la prueba de anticuerpos en sí solo está disponible durante unos cinco años en los EE. UU. Entonces, debe juntar estos datos y ver si el tratamiento realmente funciona. En el Reino Unido, nos dieron dos años más de ventaja para recoger a sus pacientes. Y mi colega de UCL University College London, la Dra. Hacohen, es médica pediátrica de MOG y reunió toda su experiencia con el tratamiento preventivo y sus hijos. Estudió las terapias para la EM. Y el número que puse aquí abajo es el número de niños que fallaron en ese tratamiento. Entonces, si usa los inyectables con MS 10 de 10 fallará. No tiene sentido hacer eso.

[00:16:01] ¿Qué pasa con la azatioprina? Alrededor de 10 de 20 fallaron. ¿micofenolato? Además, aproximadamente la mitad. Ambos son medicamentos de supresión inmunológica que generalmente mantienen la calma del sistema inmunológico. Los usamos para muchas otras enfermedades, enfermedades autoinmunes en las que solo intentamos calmar el sistema inmunológico. rituximab, una opción muy popular en la población de pacientes con NMO acuaporina-4. Seis de nueve fallaron. Y armamos un estudio en adultos donde alrededor de dos tercios fallarán con el rituximab. Entonces, rituximab es excelente para NMO, no tan bueno para mi MOG.

[00:16:41] IVIG parece ser el mejor. Esta es la inmunoglobulina intravenosa. Todavía teníamos una tasa de fracaso en cuatro casos aquí y algo de eso se relaciona con la dosis. Hicimos un estudio en adultos con Mayo Clinic, el Dr. John Chen dirigió ese estudio. Demostraron que si usa la dosis regular de IVIG, tiene una tasa de falla de alrededor del 40%, pero si usa la dosis más alta, su tasa de falla se reduce a solo el 20%. Entonces, estamos mejorando en eso. IVIG parece ser la mejor de las opciones que tenemos hasta ahora.

[00:17:14] Aquí está ese estudio en adultos, del que les hablé con rituximab, donde cada línea horizontal aquí representa a un paciente. Había, no recuerdo cuántos pacientes en el estudio. Podríamos ver muchos pacientes y todos estos puntos representan recaídas. Entonces, aquí hay un paciente que tuvo una recaída, una recaída, una recaída, una recaída, luego una remisión y una recaída, una recaída. Y luego, en este punto de tiempo aquí marcado por la línea vertical, se inició rituximab y luego cualquier punto después de eso fue una recaída. Entonces, pueden ver que todos estos aquí son recaídas. Todo en este lado de la línea vertical es una recaída, básicamente dos de cada tres pacientes recayeron a pesar del rituximab. Y eso no es lo que vemos con aquaporin-4 NMO. aquaporin-4 NMO vemos una tasa de respuesta del 80% donde toda esta área bajo la curva tendría muy pocos puntos. Entonces, MOG no responde tan bien a rituximab como esperábamos.

[00:18:12] Ahora, hay algunos enfoques que parecen ser útiles. Te mostré datos con esteroides. No nos gusta usar esteroides a largo plazo. Muchos efectos secundarios. No tengo que entrar en esos. Estoy seguro de que las personas que han usado esteroides los conocen mejor que yo por haberlos experimentado. La IVIG y la IG subcutánea, que es otra formulación un poco más segura, es un enfoque muy útil, tanto en adultos como en niños. Lo mismo con la supresión inmunológica. Obtienes un tiro de 50-50 allí. Luego, existen nuevos enfoques que utilizan un bloqueador de citocinas como el tocilizumab que bloquea la IL-6. En los ensayos clínicos, solo voy a nombrar dos de estos aquí. Uno se llama cosMOG. Este es un ensayo de Rossano Ixekizumab que imita el efecto de IVIG en una formulación diferente y, con suerte, no causa tantos efectos secundarios.

[00:19:07] Dondequiera que la IVIG sea útil en otras enfermedades autoinmunes, este fármaco se está desarrollando en esas enfermedades y está demostrando su utilidad. Ahora, para MOG, este es un estudio controlado con placebo, pero a las personas solo se les permite una recaída. Para que sea ético, no queremos que las personas recaigan una y otra y otra vez. Si recaes una vez que estás en la fase de etiqueta abierta, no más placebo. Entonces obtienes drogas con certeza a partir de ese momento. Es una aleatorización uno a uno y necesitamos acumular alrededor de 50 recaídas para llegar a una buena conclusión estadística sobre si este medicamento funciona. Acabamos de inscribir a nuestros primeros tres pacientes; Creo que se espera que se informe en 2025.

[00:19:57] Para obtener la cantidad de pacientes que necesitamos para todas estas recaídas, abriremos sitios en todo el mundo. Usted puede ver en este mapa aquí donde vamos a ir. Y los criterios requieren que las personas con MOG tengan una enfermedad recurrente. Entonces, no es solo el tipo monofásico. No puedes tener un solo ataque. Tienes que tener más de uno. Tienes que tener un ataque reciente. Tienes que dar positivo para MOG y luego no puedes estar en otra terapia. Tienes que salir. El criterio principal de valoración es si podemos prevenir los ataques. Eso es básicamente lo que estamos tratando de hacer aquí.

[00:20:36] Ahora, el segundo estudio es muy similar en el diseño a Rossano Ixekizumab pero está probando satralizumab. Satralizumab es un bloqueador de la interleucina seis. La interleucina seis es proinflamatoria. Queremos tratar de suprimir la inflamación asociada con MOG. Está probado en aquaporin-4 NMO y hay buenos datos usando la versión anterior de satralizumab en MOG. Creemos que ese es un enfoque esperanzador. Y puede ver que esto está usando la versión anterior de satralizumab llamada tocilizumab. Puede ver todas estas recaídas que ocurren antes de la línea vertical aquí. Todos estos diamantes son recaídas. No hay muchos diamantes después de esa línea vertical. Entonces, después de comenzar, la versión anterior de satralizumab no ve muchas recaídas. Eso sugiere que este enfoque al bloquear la IL-6 será útil. Los criterios son básicamente los mismos. Esta va a ser una fase tres aleatoria. Será controlado con placebo. Pero si estás tomando azatioprina o micofenolato, no tienes que dejarlos. De lo contrario, los criterios en su mayoría son los mismos. Estamos tratando de prevenir las recaídas. Y esto se está evaluando en todo el mundo. Con suerte, tendremos dos medicamentos aprobados por la FDA para 2025 o poco después en la enfermedad de anticuerpos MOG. Muchas gracias.