El Dr. Eoin P. Flanagan: [00:00:04] Bueno, hola a todos. Mi nombre es Eoin Flanagan y soy neurólogo en la Clínica Mayo en Rochester Minnesota. Es un gran placer poder hablarles hoy sobre el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. Estas son mis divulgaciones financieras y algunas de las cuales serán relevantes para algunos de los tratamientos de los que hablaré para el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica.

[00:00:31] Cuando pensamos en enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, lo que queremos decir con la desmielinización es la eliminación de esa cubierta de los nervios, ese aislamiento que tienen los nervios en nuestro cerebro, nuestra médula espinal y la óptica. nervio. Hay tres enfermedades principales en las que pensamos. La primera que hemos reconocido durante muchas décadas e incluso siglos y es la esclerosis múltiple y todas sus variaciones. Pero los otros dos se han descubierto más recientemente. Hoy me voy a centrar en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, en particular el asociado con los anticuerpos acuaporina-4.

[00:01:12] Los orígenes de la neuromielitis óptica, fue descrita inicialmente en 1894 por una persona llamada Eugene Devic y por esa razón se ha denominado en el pasado y todavía algunas personas la denominan enfermedad de Devic. Se trata de una paciente mujer de 45 años que presenta parálisis y ceguera y la patología presenta afectación de la médula espinal y del nervio óptico. Los términos que usamos hoy en día para esta enfermedad incluyen el término enfermedad de Devic, posteriormente se denominó neuromielitis óptica y luego, en tiempos más recientes, se denominó trastorno del espectro óptico de neuromielitis. El término mielitis que forma parte de la terminología significa inflamación de la médula espinal. Sabemos que esta enfermedad afecta particularmente a la médula espinal y la parte óptica se refiere a la neuritis óptica y la neuro se refiere a que es una enfermedad neurológica. Pero no todos los pacientes tendrán tanto mielitis como mielitis óptica y, por lo tanto, se utilizó el término trastorno del espectro de neuromielitis óptica para señalar que algunos pacientes solo tendrán mielitis y podrían tener múltiples episodios. Otros pacientes solo tendrán mielitis óptica.

[00:02:28] Otros pacientes pueden tener compromiso cerebral sin involucrar este nervio óptico cuarto final pero aún tienen NMOSD. Creo que hay un viaje interesante del que podemos hablar con el NMOSD positivo para el anticuerpo acuaporina-4 que ha ocurrido en los últimos 25 años más o menos. Eso comenzó aquí a la izquierda de la diapositiva con el reconocimiento. Disculpe, voy a volver allí. Eso comenzó con el reconocimiento que podemos ver a la izquierda de la diapositiva en 1999. El curso clínico de la neuromielitis óptica es diferente al de la EM. Este es un estudio realizado por el Dr. Wingerchuck y sus colegas de la Clínica Mayo. Resaltaron particularmente la longitud y la extensión de la lesión que vemos con el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica.

[00:03:19] Posteriormente, los estudios patológicos demostraron que cuando mirabas los cerebros o la médula espinal de estos pacientes, veíamos anticuerpos depositados en el tejido y también veíamos algo que se llama complemento, que es un marcador de la sistema inmunitario. Ambos parecen depositarse con bastante regularidad en esta condición. En 2004 y 2005, la Dra. Vanda Lennon de la Clínica Mayo descubrió el anticuerpo contra la acuaporina-4, que es un canal de agua dentro del cerebro y está ubicado en un tipo particular de célula cerebral llamada astrocito. Lo que creemos que sucede es que el anticuerpo luego se une a ese astrocito y se produce esta desmielinización secundaria y esta inflamación que afecta el cerebro, la médula espinal y el nervio óptico.

[00:04:08] Hubo muchos estudios después del descubrimiento de este anticuerpo buscando en el laboratorio para ver cuáles eran los factores inmunológicos involucrados en causar la enfermedad con esta condición. Se dio cuenta de que las células B que producen sus anticuerpos parecen ser importantes, que el complemento parecía ser importante, que la interleucina 6, que es como el combustible para las células productoras de anticuerpos, también era importante y luego los plasmablastos, que también son un tipo de producción de anticuerpos. de celda

[00:04:43] En 2015 y 2016 se publicaron criterios diagnósticos para el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica que fue un grupo internacional que definió la enfermedad y pudo darle características particulares a los criterios. Luego, en 2019 y 20, realmente tuvimos los avances de los tratamientos para prevenir los ataques de esta enfermedad y eso incluyó un medicamento que se dirige al CD19, se llama inebilizumab. Un medicamento que se dirige al CD20 llamado rituximab, un medicamento que se dirige al complemento llamado eculizumab y un medicamento que se dirige a la interleucina 6 llamado satralizumab. Estos fueron ensayos controlados aleatorios que realmente demostraron que estos medicamentos pueden ser útiles para prevenir futuras recaídas y lo discutiremos un poco más adelante. Pero creo que esto les da una visión general de cómo pasar de lo que se pensaba que la enfermedad era un tipo de esclerosis múltiple a ser su propia enfermedad, a descubrir cómo se causó y cómo podríamos tratarla. Ha sido una verdadera historia de éxito en términos de cómo hemos podido desarrollar tratamientos para la enfermedad y muy beneficioso para todos los pacientes que la padecen.

[00:05:55] La enfermedad es menos común que la esclerosis múltiple, por lo que es una enfermedad rara, aproximadamente cuatro de cada 100,000 personas en los Estados Unidos tendrán esta enfermedad. Parece ser un poco más alto en pacientes de etnia afroamericana o afrocaribeña. Esos pacientes parecen tener la enfermedad con mayor frecuencia y también tienen peores resultados, por lo que en particular debemos ser muy agresivos en el tratamiento de esos pacientes. Hay otras etnias que pueden estar más predispuestas, incluidas las etnias asiáticas, hispanas y nativas americanas que pueden tener un mayor riesgo, mientras que los caucásicos parecen tener un riesgo menor, aunque eso es diferente a la EM, donde los caucásicos se ven más afectados.

[00:06:42] La epidemiología o las personas a las que esto afecta, tiende a afectar a las mujeres en su mayor parte con mucha más frecuencia que a los hombres en una proporción de hasta 9:1 y la edad de inicio suele ser entre los 30 y los 40 años. . Algunos pacientes tendrán trastornos del tejido conectivo por lo que pueden tener lupus o síndrome de Sjogren, coexistiendo con neuromielitis óptica e incluso algunos pacientes pueden tener otras enfermedades neurológicas autoinmunes como la miastenia grave.

[00:07:10] Las características clínicas principales son tres tipos de ataques que tienen los pacientes con el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. La primera se llama neuritis óptica, que podemos ver aquí a la izquierda donde vemos una resonancia magnética que muestra evidencia de inflamación dentro de los nervios ópticos. La segunda que podemos ver es la mielitis transversa que podemos ver aquí en el medio con esta área larga de señal anormal. Luego, el tercero es un síndrome de área postrema que puede provocar náuseas, vómitos e hipo. Algunos de estos pacientes inicialmente acuden a un gastroenterólogo y luego se les dice que tienen neuromielitis óptica. La neuritis óptica puede causar episodios de ceguera en uno o ambos ojos y la mielitis transversa tiende a causar entumecimiento y debilidad en las piernas hasta el punto en que los pacientes pueden tener dificultad para caminar y también pueden tener dificultad con la función de la vejiga y el intestino. Así que esos son los principales síntomas. Los ataques con esta condición tienden a ser más severos que con la esclerosis múltiple, por lo que estos pacientes a menudo, cuando tienen un ataque, pueden necesitar ayuda para caminar con un bastón, un andador o tal vez necesiten una silla de ruedas o scooter durante el ataque. Pero la esperanza es que podamos mejorarlos a partir de ese ataque y luego prevenir más ataques.

[00:08:32] Hay otras áreas del cerebro que pueden estar involucradas. Esta imagen de aquí a la derecha solo muestra las áreas en las que la acuaporina-4, que es ese canal de agua del que hablamos, este anticuerpo ataca y muestra las áreas a las que se une. Aquellas áreas que están altamente enriquecidas en esta acuaporina-4 son las áreas que podemos ver involucradas en la resonancia magnética del cerebro y podemos ver síntomas relacionados con los que se describen aquí. Ahora, lo mejor del NMOSD es que tenemos un muy buen análisis de sangre que podemos hacer el diagnóstico. En la esclerosis múltiple, no tenemos un análisis de sangre que podamos hacer el diagnóstico y tenemos que usar MRI y líquido cefalorraquídeo y juntar todo. Con esta enfermedad, tenemos un análisis de sangre muy fiable y es este anticuerpo contra la acuaporina-4. Esto se prueba mejor en sangre, por lo que no desea que se analice en líquido cefalorraquídeo, pero en realidad es un análisis de sangre que es el más fácil y, por supuesto, es la mejor prueba para esto. Usamos cierto tipo de técnica llamada técnica de ensayo basada en células, que es lo que se recomienda. Hay otra técnica con la que podemos detectarlo llamada ensayo ELISA pero que tiene el riesgo de resultados falsos positivos a bajo nivel, parece ser un poco cuidadoso con un bajo positivo en la prueba ELISA y el ensayo basado en células es lo que es recomendado.

[00:09:54] Ahora aquí podemos ver una imagen de lo que sucede cuando el anticuerpo se une a este canal de agua y lo que verán aquí es que se puede unir y puede causar internalización o lo que se llama endocitosis. También puede unirse al receptor y causar disfunción. También puede unirse y reclutar otras células inmunitarias que atacarán el cerebro o la médula espinal o el nervio óptico o puede activar esta proteína llamada complemento que puede conducir a una cascada de inflamación adicional y algunas de estas áreas son las áreas que objetivo con nuestros tratamientos.

[00:10:32] El curso clínico de la acuaporina-4 que está en el medio aquí es un poco diferente a las otras enfermedades. Lo que verá aquí en el medio, a lo largo del eje x aquí lo que vemos como tiempo y en el eje y, algo llamado EDSS que es una medida de discapacidad. Lo que ven aquí es que con cada línea que sube hay un paciente que desarrolla una mayor discapacidad con un ataque y luego lo que podemos ver es que vuelve a bajar a otro nivel, pero con cada ataque, el paciente tiende a tener más discapacidad. Es realmente importante prevenir esos ataques porque después de un ataque, el paciente puede necesitar un bastón, después de dos ataques, puede necesitar un andador y después de más ataques, puede necesitar incluso ayuda adicional para moverse. Realmente, tenemos que ser capaces de tratar estos ataques de manera muy agresiva y también hacer que los pacientes reciban el mejor tratamiento para prevenir esos ataques.

[00:11:30] Ahora, ¿qué pasa con NMOSD seronegativo? Estos son pacientes que tienen un trastorno del espectro de la neuromielitis óptica pero son negativos para el anticuerpo acuaporina-4. Bueno, hay otro anticuerpo que puede causar un síndrome similar y ese es el anticuerpo MOG. Si tiene un NMSOD seronegativo, querrá asegurarse de que le hagan una prueba para detectar un anticuerpo MOG porque esa es una enfermedad diferente y requiere un tipo diferente de tratamiento y tiene un resultado diferente y un pronóstico diferente. Le advertiré que el NMOSD seronegativo es un grupo de trastornos complicado, probablemente, algunos pacientes pueden tener esclerosis múltiple, algunos pueden tener sarcoide y, realmente, si tiene un NMOSD seronegativo, querrá asegurarse de que lo atiendan en un centro experto o opinión de subespecialistas porque esos casos son complicados y, a veces, podemos descifrar el diagnóstico correcto y hacer que los pacientes reciban el tratamiento correcto. No son tan sencillos como los casos positivos de anticuerpos contra acuaporina-4 en los que conocemos el mejor tratamiento. Estos requieren investigaciones un poco más extensas para determinar la causa exacta.

[00:12:35] Ahora, cuando pensamos en estos ataques que ocurrieron con NMOSD, generalmente los tratamos con dosis altas de esteroides. Como muchos de ustedes saben, eso implicará colocar una vía intravenosa y administrar lo que llamamos un gramo de metilprednisolona IV o Medrol, que es un tipo de esteroides de dosis alta durante cinco días. De hecho, en los últimos tiempos, reconocemos que ahora podemos dar una formulación oral de dosis alta que implica tomar 25 tabletas de 50 mg todos los días durante cinco días, pero funciona de manera similar y si las personas no tienen problemas estomacales, puede ser una opción alternativa para comenzar el tratamiento de inmediato. Pero lo que diré es que, en realidad, deberíamos tener un umbral muy bajo para usar plasmaféresis o plex. Este es un tratamiento que elimina todos sus anticuerpos. Es como una máquina tipo diálisis que elimina todos los anticuerpos de su cuerpo, incluidos presumiblemente los anticuerpos antiacuaporina-4 malos. Parece ser muy eficaz para los pacientes y cuanto antes mejor. Si soy un paciente con NMOSD, quiero decirle a mi médico que realmente presione para este intercambio de plasma lo antes posible si tengo un episodio grave. Si solo tiene un episodio leve, desenfoque leve, entumecimiento leve, es posible que no lo necesite, pero creo que la gran mayoría de los pacientes deberían recibir este tratamiento y cuanto antes, mejor. El intercambio de plasma realmente impulsó eso para esos ataques agudos porque realmente parece ayudar a los pacientes a recuperarse de esos ataques.

[00:14:02] En términos de prevención de ataques, hay una serie de medicamentos que se mencionan aquí y muchos de estos fueron aprobados recientemente por la FDA en los Estados Unidos. Por ejemplo, si tomamos la primera fila, eculizumab, que es un medicamento que se dirige al complemento, se administra cada dos semanas, es un medicamento muy costoso, hasta $ 700,000 por año, pero es altamente efectivo. Hay una infección en particular con la que debemos tener cuidado y es una infección meningocócica que puede causar meningitis. En general, lo que haremos es vacunar a los pacientes para eso antes de que comiencen el tratamiento y, a veces, incluso tenemos que darles antibióticos diarios regulares para prevenir el riesgo de ese tipo de infección. Eculizumab nuevamente un medicamento muy efectivo, inebilizumab otro medicamento muy efectivo también está aprobado por la FDA y se ha realizado en ese ensayo aleatorio controlado con placebo. Este tratamiento se dirige al CD19, que es un marcador en las células B y los plasmablastos que producen sus anticuerpos.

[00:15:07] Nuevamente, hablamos sobre el intercambio de plasma en los ataques agudos, eliminando todos sus anticuerpos, esto previene la producción de anticuerpos, por lo que es otra forma de prevenir teóricamente que se produzcan esos anticuerpos malos de acuaporina-4. Este es cada medicamento de seis meses, nuevamente, es un costo bastante alto, hasta $ 300,000 por año, por lo que es un medicamento bastante costoso. Lo que hace es que puede reducir el nivel total de anticuerpos, por lo que generalmente debemos hacer un seguimiento a lo largo del tiempo porque todos estos medicamentos aumentarán el riesgo de infección. El tercer medicamento que me gustaría mencionar en la lista aquí es el satralizumab que también está aprobado por la FDA y se dirige al receptor de IL-6, que en mi opinión sobre la interleucina 6 es como un combustible para las células B. Ayuda a sus células B en sus plasmablastos a producir esos anticuerpos. Ahora estamos apuntando al combustible para las células B en lugar de las células B directamente para evitar que produzcan este anticuerpo malo. Nuevamente, el costo de este medicamento es bastante alto. Pero está aprobado por la FDA y, a menudo, las compañías de seguros aprobarán estos medicamentos porque se ha demostrado que funcionan y son altamente efectivos. Este medicamento es un medicamento subcutáneo y existen ciertos efectos secundarios que pueden ocurrir como se menciona aquí, incluido un riesgo de infección, por supuesto, con todos estos medicamentos.

[00:16:31] El cuarto medicamento aquí es rituximab, que es un tratamiento que se dirige al CD20, que nuevamente se encuentra en las células B. Nuevamente, está en cada infusión de seis meses similar al inebilizumab anterior y es un poco menos costoso y hay biosimilares disponibles y si el costo es un problema de aprobación del seguro, este medicamento puede ser una opción. Reduce los niveles de anticuerpos, por lo que también es un problema y puede reducir la respuesta a la vacunación sobre eso y el inebilizumab como mencionamos anteriormente. Tiene evidencia de clase uno para respaldarlo en un pequeño ensayo clínico. Estos cuatro medicamentos son realmente algunos de los principales estados que usaremos. Otra opción es tocilizumab, que no está aprobado por la FDA y no estará indicado en la etiqueta, pero se dirige al receptor de IL-6 de manera similar al satralizumab. Luego, los medicamentos de generación anterior micofenolato y azatioprina se han utilizado como medicamentos orales. Son un poco problemáticos porque no han sido probados en estos ensayos clínicos y también cuando se usan durante mucho tiempo, existe un mayor riesgo de cánceres de células sanguíneas y tardan mucho en funcionar, de 3 a 6 meses. Muchos pacientes necesitan tomar esteroides corticales con muchos efectos secundarios durante ese período de seis meses. Son un poco más problemáticos pero son más asequibles. Si hay problemas de costos, pueden ser buenas opciones y funcionan bien para la enfermedad. Pero no tenemos tantos datos probados como los que tenemos para las cuatro opciones principales mencionadas en la tabla aquí.

[00:18:16] Hay otros tratamientos que haremos para NMOSD, a veces los pacientes pueden tener espasmos en el brazo o la pierna donde su brazo se flexionará durante aproximadamente un minuto a la vez y eso responde mucho al medicamento llamado carbamazepina. Si desarrolla estos espasmos que son muy dolorosos, a veces precipitados por el movimiento o el aumento de la respiración, eso puede ser útil. Podemos usar medicamentos como baclofeno y tizanidina para la rigidez muscular o la espasticidad. Tenemos medicamentos que pueden ayudar con el funcionamiento de los intestinos y la vejiga. Si los pacientes tienen náuseas, vómitos e hipo que mencionamos anteriormente, a veces se pueden administrar líquidos por vía intravenosa y medicamentos contra las náuseas. Luego, lamentablemente, a muchos pacientes les quedó dolor en los nervios y tratamos de tratarlos con medicamentos orales como duloxetina, gabapentina o pregabalina.

[00:19:05] Otros enfoques sin medicación, a veces en pacientes con baja visión, tenemos un dispositivo de sistema y hay clínicas de baja visión que pueden ayudarlo con diferentes instrumentos que pueden ayudar allí, incluidas las cosas relacionadas con el iPad o la ayuda relacionada con el dispositivo. cuidado de la vejiga Algunos pacientes requerirán cateterismo prolongado intermitente o regular para que nuestros colegas de neurología puedan ayudar con eso. A veces hacemos que nuestros pacientes vayan a ver fisioterapia y terapia ocupacional para rehabilitar sus músculos. Luego, a veces los pacientes necesitarán un dispositivo auxiliar como un bastón o un andador como se describe aquí y luego tenemos opciones sin medicamentos para el control del dolor que se describen aquí. El ejercicio también será muy beneficioso y, a veces, se puede usar una bicicleta reclinada si los pacientes tienen desequilibrio, por lo que podría ser una opción. En algunos pacientes, una afectación muy grave en la parte superior de la médula espinal puede afectar su respiración y, a veces, tendremos que ayudarlos a respirar temporalmente con máquinas como un BiPap o un ventilador temporalmente mientras tratamos su ataque.

[00:20:16] Me gustaría concluir diciendo que el NMOSD es una enfermedad potencialmente grave que afecta principalmente al nervio óptico y la médula espinal. Ahora tenemos un tratamiento muy efectivo, por lo que este es un momento realmente esperanzador para nuestros pacientes tanto para tratar los ataques agudos y resolver los síntomas de esos como para prevenir futuros ataques. Usted realmente quiere estar pensando en este tratamiento de intercambio de plasma y luego en uno de los tratamientos para prevenir futuros ataques. Diré que hay mucha esperanza para los pacientes con NMOSD, hace 20 años no teníamos tantos tratamientos disponibles, y los pacientes tendían a pasar un momento realmente difícil y mucha discapacidad y acortamiento de la vida estaba ocurriendo en nuestros pacientes Ahora, con estos nuevos medicamentos, creo que el futuro es mucho más brillante, una vez que los pacientes puedan obtener un medicamento eficaz, realmente podremos mantener la enfermedad tranquila para el futuro. Me gustaría agradecerles a todos por su atención y estaré atento a responder cualquier pregunta.