00:00 Esta tarde, a pesar de que se trata de una gran cantidad de información sobre una amplia gama de temas, ha tenido la sensación de que la cantidad de investigaciones muy impactantes sobre estas enfermedades raras se está disparando. Cuando hicimos las charlas de investigación incluso hace 10 años, no estaban ni cerca del nivel y la diversidad de los diferentes estudios que se están realizando.

00:23 Lo que quería hacer con la última charla del día es llevar esto a casa, si me lo permite, escuchó una excelente charla hoy sobre cómo estamos en relación con la terapia con células madre y la mielitis transversa, y es una pregunta que recibimos con regularidad. base. Y entonces, me gustaría tomar mucha de la información que han recibido hoy y darles actualizaciones y ponerlas en contexto de dónde estamos en las líneas de tiempo. Entonces, ¿cómo hacemos realidad las posibilidades terapéuticas? Hoy se presentó una versión de esto. Pero es importante pasar por las etapas. Así que el primero es lo que se llama desarrollo preclínico. Tienes que desarrollar cualquier agente, ya sea una célula madre o una molécula, tienes que desarrollarlo y probarlo. Y en esa prueba ambos tienen que probar que hay una razón para creer que será eficaz.

01:14 Y luego, cien veces más, tiene que demostrar lo mejor que pueda que no hay toxicidad obvia o esperada de esa terapia. Y, por lo tanto, hay mucho trabajo que se realiza antes de que cualquier agente ingrese a un ser humano por primera vez para tratar de asegurarse de que no habrá efectos adversos. El desarrollo preclínico, las pruebas preclínicas para cualquier agente terapéutico, literalmente pueden llevar años o incluso décadas para superar muchos de los problemas una vez que tiene algo que cree que es seguro y efectivo, al menos en los Estados Unidos. Es un poco diferente en todo el mundo, pero hay muchas analogías. Pero en los Estados Unidos, busca la aprobación regulatoria a través de la FDA. Conceden lo que se llama un IND. Usted presenta una solicitud de IND, una solicitud de nuevo fármaco en investigación.

02:06 Lo revisan. Puede haber reuniones y discusiones y básicamente no dan su aprobación, pero no te lo prohíben, así es como funciona. Entonces puede presentar una solicitud de IND y esperar de 30 a 40 días. Y si no dicen que no, puedes seguir adelante, así es como funciona. Así que pasa por ese proceso que incluye todas sus pruebas preclínicas y datos de desarrollo preclínico, así como su ensayo clínico descrito tal como lo ve. Y pueden hacerle preguntas sobre cualquiera de esto y pueden hacerle preguntas sobre dónde se fabrica su agente. ¿Cuál es la calidad lote a lote? ¿Por qué eligió este diseño de prueba en lugar de otro diseño de prueba? No nos gusta la medida de resultado de su uso y no nos gusta la edad de la población que está usando, cualquier cosa y todo se puede analizar en esa aplicación y está ahí para garantizar que la buena ciencia segura avance.

03:00 Antes de comenzar a someter a los participantes dispuestos a cualquier cosa que podamos imaginar. Y luego se pasa a lo que se llama una fase uno o un primer estudio clínico en humanos y se diseñan los estudios de fase uno. Principalmente para medir la seguridad. Y siempre que nos aseguremos de que una intervención, ya sea una célula madre o un fármaco, sea segura, se pasa a los estudios de fase dos y fase tres para obtener la aprobación para comercializar esa terapia en el resto del mundo. Entonces, como vieron hoy cuando hablamos de células madre, conocemos estas células desde hace décadas. Entonces, ¿por qué lleva tanto tiempo pasar del conocimiento de una intervención potencialmente terapéutica a tenerla en su intervención lista para ser utilizada en humanos?

03:44 Bueno, como mostramos anteriormente, sabemos que se puede tomar una célula madre pluripotente y ponerla en un plato. Espera unos días, vuelve más tarde y verás pequeñas neuronas mielinizadas y células musculares y cardíacas y células sanguíneas y tal vez un diente y eso es genial. Es muy potente y es muy reproducible. Pero el truco es que la mayoría de nosotros no queremos un diente en nuestra médula espinal. La mayoría de nosotros no queremos músculo cardíaco en nuestro cerebro. Queremos asegurarnos de que podemos controlar el desarrollo de estas células hasta el punto de que, cuando se las administren a un ser humano y se introduzcan en un tejido objetivo, sepamos lo que sucederá.

04:23 Y como se mostró anteriormente, una de las mayores preocupaciones es la formación de tumores: las células comenzarán a reproducirse de una manera que inicialmente puede parecer útil pero, en última instancia, resultar dañina. Así que es el control de las células lo que ha tardado décadas en madurar hasta el punto de que realmente podemos empezar a hablar de ensayos en humanos. Entonces, en el contexto de la remielinización, si aplicamos esto y ha visto una versión de esta diapositiva hoy, sabemos que si comienza con células madre embrionarias, puede llegar a una célula neuroprogenitora y luego pueden diferenciarse en lo que se llama glial. células precursoras restringidas y que luego pueden formar oligodendrocitos, células progenitoras de oligodendrocitos y astrocitos con muchos nombres celulares diferentes. La clave es que lo que desea remielinizar son las células progenitoras de oligodendrocitos y ha visto imágenes de estas en diferentes charlas hoy y me emocionó ver las diferentes formas en que se ha abordado esto, tanto desde lograr que el sistema inmunitario promueva su propio endógeno Las células progenitoras de oligodendrocitos remielinizan cualquier daño que se haya hecho.

05:23 Pero también a través de la terapia celular para crear estas células y luego dárselas a un ser humano que las necesite por razones de reparación. Así que parte del trabajo preclínico que se ha llevado a cabo en las terapias con células madre en relación con las enfermedades que nos preocupan es mejorar el control del desarrollo celular a través de las células progenitoras de oligodendrocitos. Y luego tienes que probar lo negativo, tienes que ir a la FDA y tienes que decir. Tengo platos y platos y platos de células progenitoras de oligodendrocitos y las he mirado, he mirado y he mirado y no veo ninguna célula hepática o no veo ninguna célula cardíaca.

05:59 Entonces, la pregunta es, desde un punto de vista regulatorio, cuántos platos debemos hacer que alguien mire hasta que estemos seguros de que el proceso funcionó. Y así se puso el listón muy alto en relación con el desarrollo preclínico de células madre. La otra parte del desarrollo preclínico que se ha abordado hoy es que debe demostrar que las células van a hacer lo que usted quiere que hagan o lo que pretende hacer. Entonces, aunque en un plato puede ver estas células extender sus brazos hacia los axones desnudos de las neuronas desmielinizadas y producir mielina nueva y puede tomar ratones y hacer lo mismo y ha habido un trabajo hermoso en Ohio State trabajando con ratones y mostrando la remielinización de estas células progenitoras de oligodendrocitos.

06:40 Tienes que establecer tantas pruebas posibles de esta noción que puedas para probarte a ti mismo para probarte a ti y probar a las agencias reguladoras que las células que afirmas que están remielinizando realmente lo harán tanto en un plato como en un animal antes de que lo hagan. ir a los humanos. Cuando realiza las pruebas preclínicas de células para la remielinización, tiene las dos partes que debe tener no solo un plato, sino un modelo animal de remielinización, debe trasplantar las células de interés. Demostrar que remielinizan. Y luego está la segunda parte de las pruebas preclínicas en los mismos animales y muchos, muchos otros. Tienes que evaluar cualquier efecto adverso. Entonces, para aquellos de ustedes que han tenido mielitis transversa, sería un verdadero fastidio poner células madre en su médula espinal y provocar un nuevo evento inflamatorio en la médula espinal que no iría tan bien. Eso no es lo que estamos buscando. .

07:38 Entonces, debemos asegurarnos de tener protocolos para prevenir esa inflamación secundaria. Del mismo modo, como se señaló anteriormente, debemos asegurarnos lo mejor que podamos de que el riesgo de formación de tumores sea lo más bajo posible. Estos son los obstáculos, estas son las cosas que tenemos que hacer si realmente vamos a convertir la terapia con células madre en una realidad para nuestras condiciones. Entonces, ¿cuáles son los requisitos necesarios para la aprobación reglamentaria de un IND? Por lo tanto, debe mostrar datos de eficacia preclínica y todos los modelos de cultivo celular, los modelos animales de los que hemos hablado, debe mostrar datos de seguridad en una amplia gama de sistemas diferentes que utilizan una variedad de animales.

08:15 Los datos de toxicología deben asegurarse de que las células que está poniendo no provoquen una toxicidad secundaria para el hígado, los riñones o los glóbulos blancos, etc. Entonces hay que mirar los datos de fabricación. No puede simplemente cultivarlos en su garaje y lote a lote y decir que está listo para comenzar. Tienen que hacerse en instalaciones muy específicas con una garantía de calidad muy específica. Y tiene que presentar todo esto y un ensayo clínico diseñado a la FDA para que lo revisen antes de que se nos permita mudarnos a un ser humano. Así que esta es la realidad. Estos son los obstáculos, estas son las cosas que tenemos que hacer si vamos a tomar la esperanza de las células madre y pasar a los ensayos clínicos para la mielitis transversa y afecciones relacionadas.

09:00 Entonces, los desafíos en torno al diseño del estudio. Quién debería estar en un ensayo de fase uno. La FDA tuvo muchas preguntas a lo largo de los años sobre si deberíamos tomar a alguien que está en medio de un evento agudo o si deberíamos esperar hasta que alguien tenga seis meses o un año. ¿Podrías esperar demasiado? Podríamos perder la oportunidad de reparar. Entonces, ¿a quién incluimos en ese ensayo de fase uno? ¿Cómo se entregan las células. Tenemos muchos datos para decir que si inyecto estas células en el torrente sanguíneo, es posible que no vayan exactamente a donde quieres que vayan. ¿Puedo ponerlos en el líquido cefalorraquídeo o tengo que hacer lo que hicieron en lugares de Holoclar e inyectarlos directamente en el tejido que le interesa, lo que significaría ir al quirófano para hacer una cirugía e inyectar células en la columna vertebral? cable.

09:42 ¿Cómo supervisa la seguridad? ¿Cuáles son las pruebas que debe realizar para asegurarse de que no tenga efectos adversos? ¿Cómo se monitorea la eficacia? ¿Cómo juzgamos si las células están ayudando a alguien o no y cuánto tiempo debemos seguir a los pacientes? Entonces, si existe el riesgo de que se forme un tumor, ¿no debería seguir a alguien por el resto de su vida para ver si alguna vez genera un tumor? Estos son muchos de los desafíos. Y luego, cuando llega a un estudio de Fase 3, toma los datos de una fase 1 y los usa para diseñar el siguiente. Esta es la vida útil de pasar de una idea y pasar de una esperanza a hacer realidad algo. Así que hablemos de dónde estamos sentados aquí hoy en esta tubería de desarrollo para brindarles el estado del estado en relación con la terapia con células madre.

10:30 Entonces y cuando vamos a llegar allí. Entonces, comencemos con el desarrollo preclínico, lo que se ha hecho y, de hecho, ha visto algunos de estos datos de alguna forma. Hoy. Sabemos cómo controlar las células madre y generar células precursoras restringidas a la glía. Entonces, el ingrediente secreto para generar estas líneas celulares ya no es un secreto, se usa en laboratorios de todo el país de diferentes maneras. Y hay muy buenos datos para decir que se puede crear de forma reproducible un conjunto de celdas que no incluyen otras celdas. Por lo tanto, puede reducir el riesgo de que a alguien le crezca un diente en la médula espinal cuando inyecta células precursoras restringidas por glía de células embrionarias. Permanecerán como células precursoras restringidas por glía.

11:10 Sabemos en las pruebas preclínicas que los oligodendrocitos que crecen a partir de ellos se remielinizarán. Esto se ha demostrado en los laboratorios de la Universidad Estatal de Ohio y en todo el país, donde podemos ver cómo estas células crecen y producen mielina alrededor de un axón y recuperan la integridad de ese axón. ¿Qué pasa con las pruebas preclínicas? Así que tenemos pruebas preclínicas de desarrollo preclínico. Así que hemos buscado ver en modelos animales de desmielinización, ¿podríamos cultivar mielina? Solo voy a mostrar un ejemplo aquí, esto es de un estudio en ratones de lo que se llama el ratón Shiverer. Entonces, el Ratón Tembloroso tiene una mutación genética en la que no produce mielina y es una mutación uniformemente básicamente fatal para el ratón sin mielina durante un período de tiempo en que el ratón muere. Y si miras el cerebro puedes ver axones pero no ves mielina.

12:02 Si inyecta estas células precursoras restringidas por glía en los ratones, no donde vea azul. Eso es mielina. Entonces, el cerebro de un ratón normal está a la izquierda, el Ratón Tembloroso está en el centro derecho y, a la derecha, hay un Ratón Tembloroso al que se le inyectaron células madre en el cerebro. Y entonces, pueden ver esas células madre que producen la mielina que se envuelve alrededor de los axones en el cerebro y no todos, pero al menos el 50 por ciento de los ratones ahora sobreviven y se desarrollan. Entonces puedes rescatar al ratón de la mutación que tenía que impedía la formación de mielina. Esta es una prueba preclínica para decir que estas células realmente pueden ayudar. ¿Qué pasa con la aprobación reglamentaria? Entonces, para hacer esto, se deben realizar muchas pruebas y un grupo que asociamos con una de las organizaciones que ha trabajado en una línea de estas células precursoras restringidas por glía se llama células Q.

13:00 Trabajamos juntos para armar la presentación regulatoria con la FDA tomando todas sus pruebas preclínicas, todo su desarrollo preclínico y diseños de ensayos clínicos que armamos con la Asociación de Mielitis Transversa y con nuestros centros y lo enviamos a la FDA. Entonces, Southwestern y Q Therapeutics con aportes de SRNA colaboraron y presentaron la solicitud y, a partir de julio de este verano, la FDA la otorgó. Por lo tanto, la FDA nos dio la aprobación para pasar a los ensayos de remielinización en humanos para la mielitis transversa para tomar estas células remielinizantes y ponerlas en humanos para el ensayo de Fase 1. Entonces, ¿cómo pasamos de la aprobación regulatoria a la fase uno?

13:46 Bueno, alguien tiene que pagar por ello. Así que trabajamos duro y trabajamos en colaboración para tratar de hacer que esto funcione. Entonces, el programa CONQUER en UT Southwestern aseguró una donación de un millón y medio de dólares durante el último año para financiar todas las partes clínicas del ensayo de fase 1. SRNA ha estado trabajando a través de The Eclipse Fund y otros mecanismos para aumentar los costos para cubrir los costos accesorios fuera de UTC Houston y esperamos comenzar la inscripción en aproximadamente seis meses. La forma en que el ensayo está diseñado como un ensayo de fase 1 será tomar nueve pacientes adultos con mielitis transversa que tienen más de un año de su lesión y no son ambulatorios. Vaya a la sala de operaciones con uno de nuestros neurocirujanos, inyecte directamente las células en la médula espinal y luego siga con el tiempo para buscar seguridad, seguridad, seguridad y dedos cruzados, obviamente, esperamos eficacia.

14:45 Mientras nos sentamos aquí hoy con todo lo que hemos discutido en relación con las células madre y hemos tenido la conversación en las presentaciones durante 15 años en relación con las células madre, es bueno poder presentarle a la comunidad que en realidad vamos para dar el primer salto y vamos a estar buscando individuos a medida que lleguemos a la primavera para pasar por la prueba de fase 1.

15:06 Así que este trabajo requiere una comunidad, requiere una comunidad muy grande. No hay un solo individuo que haga esto. Como comenzamos este simposio con las hermosas palabras de Sandy sobre Pauline en la historia de cómo llegamos aquí, vale la pena señalar que esto es algo de lo que Pauling hablaba regularmente y preguntaba si sabía que esto estaba sucediendo. Teníamos conversaciones regulares y ella estaba muy emocionada por lo que estaba por venir. Obviamente, es desgarrador para nosotros que ella no esté aquí en persona para ver que esto se haga realidad, pero lo haremos en su nombre y en nombre de toda la comunidad. Así que estamos emocionados. Sabemos que queda mucho trabajo por hacer en lo que respecta a las terapias con células madre en relación con la mielitis transversa. Pero en algún momento solo tienes que dar el salto y empezar a probarlos de forma metódica y segura.

16:05 Y eso es lo que vamos a empezar a hacer en la primavera. Entonces, como dije en la última presentación, al menos en términos del equipo de UT Southwestern, se necesita un pueblo increíble para hacer este tipo de trabajo. Taylor Hinojo este verano en la audiencia. Así que Jan, Jan está a cargo. Ella es la jefa del ensayo de Fase 1, por lo que pasará los próximos dos años haciendo de todo, desde asegurarse de que la FDA y las agencias reguladoras tengan todo lo que necesitan para asegurarse de que todos nuestros pacientes reciban atención de manera ética e integral. Entonces, si tiene preguntas, Jan o yo estamos felices de responderlas antes de pasarle las cosas a Carlos para que tome cualquier pregunta y cierre y modere. Solo quiero agradecer a la Asociación de Mielitis Transversa por armar esto para ustedes por ser valientes durante dos días completos y presentarse y llegar hasta el final.

16:58 Para Chitra Krishnan y todo el equipo a bordo, hacen un trabajo increíble en Sandy, sabemos lo difícil que ha sido esto. Y todos estábamos tan emocionados de que vinieras a unirte a nosotros. Nosotros significa mucho. Te lo agradecemos y te amamos.