Publicado originalmente en The Siegel Rare Neuroimmune Association Journal
volumen VI
Marzo 2012

Dr. Michael Levy
Profesor Adjunto de Neurología
Centro de Mielitis Transversa
Centro médico Johns Hopkins

Las células madre ofrecen la mejor esperanza de recuperación neurológica en la mielitis transversa, la encefalomielitis diseminada aguda, la neuromielitis óptica y la neuritis óptica.

Las células madre se definen como una célula inmadura que tiene el potencial de convertirse en una célula madura y funcional. En el embrión en desarrollo, por ejemplo, todas las células son inicialmente células madre. A medida que el embrión comienza a desarrollar tejidos, esas células madre maduran y se convierten en células funcionales que forman órganos como el hígado, los riñones y el cerebro (Figura 1: Mike Jones [CC-BY-SA-2.5], vía Wikimedia Commons). Hay muchos pasos que toman las células en su desarrollo entre la etapa temprana de células madre embrionarias y la etapa final de células maduras. En cada punto de su desarrollo, se vuelven más y más especializados hacia su destino. El objetivo de utilizar células madre para el beneficio clínico es aprovechar su potencial para convertirse en células que faltan en el paciente o que necesitan ser reemplazadas. En el caso de la mielitis transversa, el objetivo es regenerar las células de la médula espinal que se perdieron debido a la inflamación.

La enseñanza clásica en neurología es que una vez que se destruye el tejido neurológico por enfermedad, infección o trauma, no hay regeneración. De esta forma, la médula espinal es muy diferente de otros órganos como el riñón, el hígado y la médula ósea que tienen una notable capacidad de regeneración. Ahora reconocemos que hay cierta recuperación por endógeno mecanismos en la médula espinal. Endógeno la regeneración se refiere a la capacidad de las propias células madre del paciente para migrar al sitio del daño e iniciar la reparación. Estas células madre se originan en lo profundo del cerebro y pueden viajar hasta la médula espinal cuando sea necesario. Pero en la mayoría de los daños de la médula espinal en humanos, las células madre que llegan misteriosamente no intervienen en la reparación y eventualmente mueren. Hay un esfuerzo por comprender este posible mecanismo de reparación y mejorarlo (consulte el nuevo fármaco de Biogen en desarrollo: anticuerpo anti-Lingo) y ese es el tema de otro artículo de revisión.

Se están realizando otros ensayos con células madre en enfermedades relacionadas con la mielitis transversa, pero no se centran en la regeneración. Más bien, estas "células madre" que provienen de la médula ósea se utilizan para modular el sistema inmunitario en pacientes que tienen enfermedades inflamatorias recurrentes, como esclerosis múltiple, neuromielitis óptica o mielitis transversa recurrente. La médula ósea contiene dos tipos de células madre, las que se convertirán en células inmunitarias y el resto se denominan células madre mesenquimales.

Las células madre inmunitarias están siendo estudiadas por su capacidad para reiniciar el sistema inmunitario en pacientes con enfermedad recurrente. El enfoque es similar a un trasplante de médula ósea en el que una pequeña cantidad de células madre inmunitarias sanas del paciente se recolectan y almacenan en el laboratorio, mientras que los medicamentos de quimioterapia se usan para eliminar el resto del sistema inmunitario. Luego, las células madre inmunitarias sanas se reemplazan y el sistema inmunitario se reinicia por completo a partir de esas células madre inmunitarias sanas. Este enfoque no es útil para los pacientes que tienen mielitis transversa idiopática monofásica porque esos pacientes no tienen un sistema inmunitario aberrante; más bien, esos pacientes tienen un sistema inmunológico saludable que cometió un error devastador en el pasado.

Las células madre mesenquimales también provienen de la médula ósea, pero no se convierten en células inmunitarias. En el cuerpo, normalmente se convierten en células grasas, células de cartílago para las articulaciones y células óseas. En el laboratorio, podemos convertir las células madre mesenquimales en muchos más tipos de células con la combinación adecuada de factores de crecimiento y hormonas, incluidas las células nerviosas. El potencial de las células madre mesenquimales para convertirse en células nerviosas provocó una oleada de investigaciones sobre su uso para regenerar el sistema nervioso. Los primeros estudios mostraron que una sola inyección de células madre mesenquimales en modelos de ratón con esclerosis múltiple mejora la enfermedad. Estudios posteriores confirmaron esos resultados, pero concluyeron que el efecto de las células madre mesenquimales era sobre el sistema inmunológico y no debido a la regeneración del tejido nervioso. Aunque no se entiende por completo, parece que las células madre mesenquimales extraídas de la médula ósea de un paciente y luego inyectadas nuevamente en el torrente sanguíneo del mismo paciente tienen un efecto calmante en el sistema inmunológico. Debido a que las células provienen de la propia médula ósea del paciente, este procedimiento es muy seguro porque las células madre tienen la misma identidad genética y aun así reconocen su nuevo entorno como propias. Esencialmente, no hay complicaciones a largo plazo con este procedimiento, aunque la extracción de médula ósea puede ser un poco dolorosa. Sin embargo, dos grupos están avanzando con los estudios de trasplante de células madre mesenquimales en los Estados Unidos. Esto sigue al trabajo en otros países donde el trasplante mesenquimatoso en la esclerosis múltiple ha mostrado algún beneficio en la modulación del sistema inmunológico. Cabe señalar que nunca se ha demostrado que las células madre mesenquimales en animales y humanos se conviertan en células neurales. Incluso cuando se inyectan en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, solo parecen interactuar con las células inmunitarias del cerebro y la médula espinal y no se convierten en células neurales. De manera similar a otros enfoques de células madre de la médula ósea, no hay potencial para la regeneración de la médula espinal en el trasplante de células madre mesenquimales.

Un nuevo tipo de célula de la médula ósea se identificó recientemente y se denominó células madre similares a las embrionarias muy pequeñas (células madre VSEL) en 2006. Estas células se originan en la médula ósea y se movilizan después de un daño corporal, incluido el daño cerebral por un accidente cerebrovascular, por ejemplo. . Estas células se liberan en el torrente sanguíneo donde presumiblemente se dirigen al área dañada. No está claro qué papel pueden desempeñar en el proceso de curación, pero actualmente se está investigando su potencial para la regeneración del tejido cerebral y de la médula espinal.

Las células madre también viven en otras partes del cuerpo adulto. El tejido adiposo contiene células madre cuya capacidad se ha estudiado para convertirse en otras células, incluido el tejido cartilaginoso. Existe una industria en crecimiento que utiliza células madre grasas para reemplazar las articulaciones dañadas. Estas células madre grasas son similares a las células madre mesenquimales en su potencial y no se ha demostrado que regeneren el tejido de la médula espinal.

El cordón umbilical es otra rica fuente de células madre. Después del parto, muchos hospitales ofrecen a las madres la oportunidad de almacenar sus células madre del cordón umbilical en un banco para algún posible uso futuro. Un uso común de estas células madre es para trasplantes de médula ósea en hermanos con leucemia; de hecho, algunas madres han tenido otro hijo a propósito para producir células madre del cordón umbilical para su hijo enfermo. Estas células madre sirven para reemplazar la médula ósea después de una quimioterapia severa para la leucemia y no se han considerado para la regeneración del cerebro y la médula espinal.

Los pacientes han preguntado si es posible recolectar células madre de su propio cerebro y trasplantarlas a su médula espinal. Como se mencionó anteriormente, los cerebros humanos adultos poseen células madre. Viven en lo profundo del cerebro y pueden responder al daño en el sistema nervioso con capacidad limitada. El problema es que no existe una forma confiable de recolectar células madre del cerebro sin causar un daño significativo. Las células madre endógenas constituyen solo una pequeña porción de las células en el centro del cerebro, por lo que no se pueden extirpar quirúrgicamente y guardar en el laboratorio. Incluso intentarlo podría conducir a una discapacidad neurológica significativa y tal vez a la muerte. Sin embargo, Stem Cells Inc (Newark, CA) ha creado una línea de células madre neurales de cerebros adultos, que se purifican y se trasplantan a los cerebros de niños con la enfermedad de Batten. Aunque no son útiles en estos niños, resultaron relativamente seguros y factibles. En diciembre de 2010, Stem Cells Inc recibió la aprobación en Suiza para proceder con un ensayo de lesión de la médula espinal, en el que trasplantarían sus células madre humanas derivadas de adultos en la médula espinal de 12 pacientes, de 3 a 12 meses después del trauma inicial. El 22 de septiembre de 2011, Stem Cells Inc anunció que trasplantaron con éxito a su primer paciente sin ninguna complicación. Su esperanza es que estas células madre se adapten a su nuevo entorno y regeneren la médula espinal dañada.

Las células madre humanas adultas se consideran limitadas en su capacidad para adaptarse al medio ambiente y convertirse en todas las células necesarias para la regeneración. Para producir células madre que tengan una mayor capacidad para regenerar el tejido de la médula espinal, los científicos recurrieron a otros dos tipos de células: células madre fetales y células madre embrionarias. Las células madre embrionarias provienen del embrión temprano, varios días después de la fertilización del óvulo. Cuando el embrión crece inicialmente, se divide de un óvulo a dos células, luego a cuatro y luego a ocho. En este punto, cada una de las ocho células tiene la capacidad de convertirse en un individuo. En teoría, si separas esas ocho células y las cultivas, podrían formar ocho seres humanos completamente idénticos. Tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula y por eso se les llama totipotente. Después de unos días más de división celular, un grupo especial de células, que formarán el feto, se acumulan como la masa celular interna. Estas son las células que se recolectan como células madre embrionarias (Figura 1). Por lo general, las células madre embrionarias para investigación se obtienen de laboratorios de fertilización in vitro (FIV). Estos laboratorios ayudan a las parejas infértiles a tener bebés al fertilizar óvulos en el laboratorio y colocarlos en el útero de la madre. Por lo general, hacen de 15 a 20 embriones y congelan los que no se usan, generalmente en la etapa de 8 células. Cuando la madre decide que no quiere tener más hijos, el laboratorio le ofrece la opción de destruir los embriones restantes o enviarlos a laboratorios de investigación. En los laboratorios de investigación, las células madre embrionarias se cultivan en condiciones especiales para dividirse en más células madre embrionarias. Bajo otras condiciones, estas células madre embrionarias se pueden desarrollar en diferentes tipos de tejido. Por ejemplo, utilizando un protocolo patentado de 42 días, Geron Inc. (Menlo Park, CA) desarrolló un método para desarrollar células neurales trasplantables que se asemejan a la oligodendroglia, células que producen mielina, a partir de células madre embrionarias. Geron fue la primera empresa del mundo en lanzar un ensayo clínico con células madre embrionarias humanas. Después de trasplantar de manera segura a 4 pacientes con trauma de la médula espinal, Geron lamentablemente interrumpió sus operaciones de células madre el 14 de noviembre de 2011 debido a decisiones financieras. La única otra empresa estadounidense que ha desarrollado una línea celular clínicamente útil a partir de células madre embrionarias humanas es Advanced Cell Technology (ACT, Santa Monica, CA). El protocolo de ACT empuja a las células madre embrionarias a convertirse en células especializadas en el ojo de los pacientes con degeneración macular. ACT es único entre las compañías de células madre porque recolectan sus células madre embrionarias extrayendo suavemente una sola célula de un embrión de 8 células sin dañar las otras 7 células. Este proceso permite que el embrión de 7 células continúe potencialmente su desarrollo hasta convertirse en un ser humano completo y, por lo tanto, evita el tema políticamente polémico de la destrucción del embrión.

International Stem Cell Corp (ISSC, Carlsbad, CA) demostró otro enfoque que intenta evitar el tema políticamente polémico de la destrucción de embriones mediante un proceso llamado partenogénesis. La partenogénesis es un método de reproducción que se encuentra en la naturaleza y que implica la creación de un embrión a partir de un óvulo sin necesidad de fertilización, creando así una especie de animales solo hembras. En 2006, ISSC creó una línea de células madre a partir de un óvulo humano mediante la inducción química del desarrollo sin fertilización. ISCC creó una línea de células madre partenogenéticas derivadas de óvulos racial y étnicamente diversos; crear un "banco de células madre" que pueda ser compatible con los receptores, lo que reduciría la posibilidad de rechazo inmunológico del trasplante. Sin embargo, la partenogénesis probada experimentalmente en mamíferos tiende a crear organismos no viables y se ha cuestionado la utilidad de estas células madre.

Es difícil dirigir el desarrollo de células madre embrionarias humanas hacia tejidos de interés. Si bien algunas empresas han logrado crear algunas líneas de células especializadas (Geron y Advanced Cell Technology, véase más arriba), la gran mayoría de las células del cuerpo humano actualmente no se pueden producir en una placa a partir de células madre embrionarias, especialmente para uso clínico. La biología del desarrollo desde un embrión de 8 células hasta un ser humano completo es increíblemente compleja y los científicos apenas han comenzado a aprender a manipular las células madre embrionarias para uso clínico. Con el fin de obtener una "ventaja inicial" en el proceso, algunos grupos han estudiado el potencial para el desarrollo clínico de células madre a partir de un feto en etapa posterior. Un feto en etapa posterior posee células madre llamadas células madre fetales, que son distintas de las células madre embrionarias. Las células madre fetales no pueden convertirse en ningún tejido del cuerpo. Después de la etapa de 8 células, las células del feto comienzan a comprometerse con un determinado tejido. En cada etapa posterior, las células del feto continúan desarrollándose hacia ese tejido y pierden sus características de células embrionarias. El momento de la recolección de células madre fetales es crítico porque si no se han desarrollado lo suficiente, las células no necesariamente realizarán la tarea requerida sin más cultivo en el laboratorio. Si las células madre fetales se recolectan demasiado tarde, es posible que estén demasiado comprometidas para adaptarse a un nuevo entorno. Empresas, como NeuralStem (Rockville, MD), desarrollaron una línea de células madre neurales de un feto abortado de 7 semanas y obtuvieron la aprobación de la FDA para trasplantar estas células en la médula espinal de pacientes con la enfermedad de Lou Gehrig, con el fin de tratar de regenerar sus neuronas motoras perdidas y restaurar la función neurológica.

Todos los enfoques de terapia con células madre mencionados anteriormente requerirán medicamentos para evitar el rechazo inmunitario después del trasplante. Al igual que con los órganos sólidos, como los trasplantes de riñones o hígados, el sistema inmunitario del receptor intentará eliminar el trasplante extraño a menos que se suprima el sistema inmunitario con medicamentos para el rechazo de trasplantes. Pero una nueva idea puede potencialmente evitar la necesidad de tales medicamentos. La idea es personalizar la célula madre para cada individuo y crear una línea celular de tipo embrionario a partir del propio ADN del paciente. Uno de esos enfoques, llamado clonación, está prohibido en los Estados Unidos. La clonación implica extraer el ADN de las células de la piel de un paciente e implantarlo en un óvulo enucleado. El óvulo contendría todo el ADN necesario para la vida y sería una coincidencia genética idéntica al donante de ADN. En teoría, si este óvulo se convirtiera en un ser humano completo, sería un clon del donante de ADN. La clonación se ha realizado con éxito en animales, incluida la famosa oveja Dolly, y muchos animales clonados viven vidas normales y saludables. Pero en los humanos, la clonación está plagada de cuestiones éticas. Los estadounidenses prefieren evitar estos problemas y han optado por prohibir el proceso por completo.

En 2006, un científico japonés encontró otra forma de crear una línea de células madre personalizada tomando células de la piel de un donante y exponiéndolas a cuatro virus que contenían genes particulares involucrados en el desarrollo celular temprano. Las células de la piel se transformaron notablemente en el tiempo para volver a ser embrionarias. Estas células se denominan células madre pluripotentes inducidas (células iPS) y se pueden crear a partir de casi cualquier célula, no solo de la piel. Dejadas en un plato, las células iPS tendieron a volver a convertirse en un tipo de célula original, pero podrían ser forzadas a convertirse en otro linaje celular utilizando la combinación correcta de factores de crecimiento y hormonas. En teoría, estas células iPS trasplantadas de nuevo al donante no serían rechazadas porque se reconocen como propias. El problema de usar virus para crear células iPS se resolvió cuando otro grupo demostró que en su lugar se podían usar productos proteicos. Las células iPS aún se enfrentan a un obstáculo importante para el uso clínico porque, al jugar con los genes de desarrollo, existe el riesgo de que estas células pierdan su sentido de madurez y se conviertan en células similares al cáncer. Será necesario realizar amplios estudios de seguridad con las células iPS antes de que haya alguna posibilidad de que puedan usarse en ensayos clínicos.

En resumen, el interés por utilizar células madre para regenerar el cerebro y la médula espinal se ha disparado en los últimos 15 años. Ya se están realizando varios ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa que evalúan la seguridad y la eficacia preliminar de diferentes tipos de células madre en el tratamiento del trauma de la médula espinal. Ninguno de estos ensayos, o cualquier otro ensayo en humanos de células madre publicado hasta la fecha, ha demostrado evidencia concluyente de regeneración de la médula espinal o el cerebro, aunque ese es el objetivo. Muchas empresas extranjeras tienen sitios web que ofrecen "ensayos con células madre" para el tratamiento de la EM y otros trastornos neurológicos, pero hay poca o ninguna ciencia que respalde sus afirmaciones. En el Instituto de Células Madre de Panamá, por ejemplo, los médicos recolectarán células madre mesenquimales del tejido adiposo y las inyectarán al paciente por vía intravenosa tres veces en el transcurso de una semana por un precio de alrededor de $5000. Suponiendo que sus instalaciones estén limpias y estériles, es probable que este procedimiento sea seguro y que las células mesenquimales puedan tener un impacto positivo en el sistema inmunitario para calmarlo, como se describió anteriormente. Pero las células madre mesenquimales del tejido adiposo no conducirán a la regeneración de la médula espinal o del cerebro. Antes de decidirse por hacer un viaje de este tipo, tenga en cuenta que cualquier terapia previa con células madre probablemente descalificará a un paciente para participar en un ensayo con células madre en los EE. UU. Esto se debe a que los investigadores necesitan saber que el impacto potencial se debió a sus células madre y no a un trasplante de células madre anterior. Por ahora, es mejor gastar ese dinero tomando unas relajantes vacaciones en la playa de Panamá.

Actualmente no hay ensayos de células madre para tratar enfermedades inflamatorias o desmielinizantes del cerebro y la médula espinal, pero varios grupos, incluidos la industria y la academia, están trabajando juntos en modelos animales que pueden traducirse rápidamente a ensayos en humanos en un futuro próximo. En Johns Hopkins, los investigadores del Transverse Myelitis Center están trabajando con NeuralStem para probar el potencial de las células madre neurales para regenerar la médula espinal después de la inflamación y mejorar la recuperación neurológica en modelos de roedores con mielitis transversa y esclerosis múltiple. Del mismo modo, están trasplantando las células madre neurales en los nervios ópticos para probar su potencial para recuperar la visión después de una neuritis óptica. Debido a que la seguridad de las células madre neurales de NeuralStem ya está aprobada por la FDA, la traducción de estos estudios en animales a ensayos clínicos en humanos será mucho más rápida. El cronograma del grupo de TM en Johns Hopkins, suponiendo que tengan éxito en sus modelos animales, es pasar a un ensayo en humanos en mielitis transversa y neuritis óptica para 2014.