Publicado originalmente en The Siegel Rare Neuroimmune Association Newsletter
Volumen 4 Issue 2
Octubre 2001

Anne Louise Oaklander, MD, PhD
Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts
María Gabb, MS
Editor clínico sénior, Champaign, Illinois

Correspondencia: Anne Louise Oaklander, MD, PhD, Profesora Asistente de Anestesiología y Neurología, Asistente en Neuropatología, Hospital General de Massachusetts, 55 Fruit Street, Clínica 3, Boston, MA 02114.

Resumen

Este artículo resume la presentación clínica y la información disponible sobre la neurofisiopatología del dolor neuropático. También se incluye una revisión de la anatomía del sistema nervioso somatosensorial involucrado en el dolor neuropático. La atención se centra en el sistema nervioso periférico (SNP) porque sus mecanismos de dolor están mejor definidos que en el sistema nervioso central (SNC). Además, la gran mayoría del daño neural ocurre en el SNP, muy probablemente debido a su mayor exposición a lesiones traumáticas en comparación con el SNC. Los médicos que reconocen algunos de los signos cardinales de las neuropatías más comunes pueden diagnosticar y tratar a sus pacientes antes, reduciendo la carga del dolor neuropático. Se espera que los avances en nuestra comprensión de los mecanismos neurales del dolor crónico ayuden a definir estrategias terapéuticas en el futuro.

Copyright 2001 Galen Publishing, LLC. Publicado por primera vez en la edición de septiembre de 2001 de Estudios Avanzados en Medicina, Nuevos Desarrollos en el Manejo de la Migraña y el Dolor Neuropático (Volumen 1, Número 6: 237 – 240), www.ASIMCME.com.

Hay 2 tipos de dolor crónico: el dolor nociceptivo inflamatorio, que es el dolor asociado con el daño tisular, y el dolor neuropático, que surge del daño a los nervios que transmiten las señales de dolor del tejido, no del daño al tejido en sí. El dolor neuropático es un signo neurológico clásico, localizador. Señala daño a las neuronas nociceptivas que transmiten señales de dolor, al igual que la debilidad señala daño a las vías motoras. Sin embargo, por razones aún desconocidas, el dolor neuropático se desarrollará solo en un subgrupo de pacientes que tienen una lesión neurológica. Es importante señalar que cualquier tipo de lesión (p. ej., infecciosa, neoplásica o vascular) puede producir dolor si afecta las vías del dolor.

Las lesiones que residen en cualquier parte del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico (SNP) pueden producir dolor neuropático y están muy sujetas a varios modificadores: genéticos, ambientales y conductuales.^1,2 Se han observado diferencias genéticas en cepas endogámicas de ratas, lo que demuestra que después de la cirugía en los nervios periféricos, algunas cepas de ratas exhiben un comportamiento sorprendente relacionado con el dolor, mientras que otras aparentemente no se ven perturbadas por el mismo procedimiento.³ Los modificadores genéticos pueden ayudar a explicar la expresión incompleta del dolor neuropático en pacientes con lesiones.

El tipo más común de síndromes de dolor neuropático son las polineuropatías sensoriales, las mononeuropatías y los síndromes de dolor central.

Características clínicas del dolor neuropático

El signo más llamativo del dolor neuropático (a diferencia del dolor nociceptivo) es la relativa ausencia de patología tisular. La mayoría de los pacientes no tienen una lesión tisular obvia (aunque pueden haber tenido una lesión previa), pero se quejan de dolor, y sus quejas a menudo parecen estar fuera de proporción con el dolor que se esperaría que acompañe a la lesión original.

Las características cardinales del dolor neuropático incluyen dolor constante, que puede ser superficial o profundo, agudo o doloroso, dolor lancinante (es decir, estallidos de dolor intensos, repentinos y agudos) y alodinia (es decir, dolor experimentado después de estímulos normalmente no dolorosos, como toque ligero). Los pacientes con alodinia pueden tener dificultad para usar ropa. Los neurólogos a menudo buscan deficiencias motoras en los trastornos neurológicos, pero muchos pacientes con dolor neuropático no tienen daño motor. Si hay deficiencias motoras, pueden ser útiles para localizar el área de daño nervioso, porque las tecnologías disponibles para localizar deficiencias motoras (p. ej., electromiografía) están mejor desarrolladas que los métodos actuales para localizar deficiencias sensoriales.

Lesiones del SNP

Polineuropatías

Muchas polineuropatías son mixtas (es decir, se ven afectados los nervios sensoriales y motores), aunque algunos pacientes pueden tener neuropatía sensorial pura y algunos pueden tener neuropatía autonómica mixta. Si el paciente se queja de dolor, indica que la neuropatía está afectando a sus pequeñas fibras nociceptivas. Algunas neuropatías sensoriales afectan predominantemente a las fibras sensoriales grandes, produciendo un patrón de ataxia sensorial y pérdida de propiocepción, mientras que las neuropatías que afectan a las fibras pequeñas producen dolor.

Diagnóstico de neuropatías periféricas

Las herramientas tradicionales, como la electromiografía y los estudios de conducción nerviosa, son útiles principalmente si la neuropatía afecta las fibras motoras o las fibras sensoriales grandes. Los estudios de conducción nerviosa reflejan la conducción en los grandes axones mielinizados; no reflejan actividad en las fibras mielínicas pequeñas y las fibras C y Ad amielínicas. Por lo tanto, los resultados normales del estudio de conducción nerviosa no excluyen el diagnóstico de neuropatía.

Las pruebas sensoriales cuantitativas son un complemento útil, pero no están disponibles universalmente. Implica la aplicación de estímulos mecánicos, térmicos o químicos controlados. Los pacientes informan su percepción del estímulo e indican el punto en el que se vuelve doloroso, lo que permite evaluar el umbral sensorial del paciente para varios tipos de estímulos.

La biopsia del nervio sural es una técnica que se usa con menos frecuencia debido a la cicatrización resultante, así como al riesgo de infección, deficiencias sensoriales e, irónicamente, síndromes de dolor neuropático en algunos pacientes.⁴ Las biopsias de piel están comenzando a reemplazar a las biopsias del nervio sural para el diagnóstico de enfermedades sensoriales periféricas en muchos pacientes. Las biopsias de piel requieren que se tome una pequeña muestra de la epidermis, usando anestesia local, de cualquier parte del cuerpo. Las biopsias de piel se pueden repetir, lo cual es útil para monitorear la respuesta a la terapia o la progresión de la enfermedad. La muestra de la biopsia se inmunomarca con un anticuerpo contra PGP9.5, un marcador panaxonal para que las pequeñas terminaciones nerviosas sensoriales de la piel se puedan ver y contar con un microscopio óptico. Las biopsias de piel permiten la medición cuantitativa de las terminaciones nerviosas sensoriales en la epidermis porque existen como terminaciones nerviosas individuales que se pueden contar. La medición de los nervios sensoriales que terminan en la dermis (es decir, las grandes fibras Ab mielinizadas que codifican el tacto) no puede ser tan precisa porque los axones dérmicos tienden a agruparse en haces.⁵

Los datos normativos están disponibles para mostrar la densidad normal de las terminaciones nerviosas cutáneas y proporcionar un punto de comparación para el paciente de prueba.⁶ Sin embargo, al igual que las biopsias del nervio sural, las biopsias de piel de diagnóstico clínico solo se ofrecen en centros especializados como la Universidad Johns Hopkins y el Hospital General de Massachusetts.

Estas neuritas epidérmicas son casi todas nociceptoras. Muchos otros tipos de receptores sensoriales se encuentran en la dermis, por lo que no se incluyen en los recuentos de densidad nerviosa epidérmica. Por lo tanto, las biopsias de piel son especialmente útiles para pacientes con trastornos de las neuronas del dolor. Por ejemplo, un estudio reciente de Oaklander et. Alabama. mostró que quedan menos terminaciones nerviosas en la piel de los pacientes con NPH posherpética que en los pacientes sin NPH después de la culebrilla (la inervación dérmica también se reduce en la NPH después de la culebrilla).⁷ De hecho, todos los estudios de biopsias de piel de pacientes con dolor neuropático muestran que la inervación epidérmica se reduce en los síndromes de dolor neuropático.^{8 - 10} Oaklander demostró recientemente que puede ser necesario un nivel mínimo de inervación de aproximadamente 650 neuritas/mm2 para evitar la presencia de dolor después de la culebrilla. Por debajo de este umbral, el número mínimo de neuronas nociceptivas primarias no se conserva y el resultado es NPH.¹¹

Fisiopatología de las mononeuropatías

Las raíces nerviosas son vulnerables a la compresión (p. ej., radiculopatía compresiva, infecciones y tumores). Si la lesión es proximal al ganglio de la raíz dorsal, puede haber anomalías en los axones centrales, pero no necesariamente en los axones periféricos. Por lo tanto, las pruebas dirigidas a los axones periféricos no detectarán la lesión en esas situaciones. Asimismo, no es necesaria la degeneración completa del axón para producir síntomas clínicos: las lesiones pueden ser en forma de retracción perinodal de la mielina o franca desmielinización. Se cree que la desmielinización con propagación efáptica de los potenciales de acción entre los axones adyacentes subyace a las ráfagas de dolor lacerante porque los potenciales de acción transmitidos a lo largo de unas pocas fibras pueden propagarse de manera inapropiada a muchos otros axones.

El dolor neuropático también puede resultar de la remodelación posterior a la lesión de las membranas celulares de las neuronas sensoriales. La membrana remodelada desarrolla nuevas propiedades que generan potenciales de acción en lugares donde normalmente no se generan potenciales de acción. La transmisión también puede ser anormal. Cuando los transductores mecánicos están presentes en los brotes axonales ubicados a lo largo del nervio dañado, un simple toque puede producir dolor.

La cirugía es otra causa de mononeuropatías dolorosas. Una revisión reciente del dolor crónico inducido por cirugía y trauma sugiere que el trauma y la cirugía no deben considerarse juntos como una única causa categórica de dolor crónico. Es más probable que los pacientes con dolor por traumatismo accidental sean más jóvenes y varones que los pacientes con lesión nerviosa iatrogénica. En un estudio de pacientes con dolor crónico, la cirugía fue una causa de dolor en hasta una cuarta parte de la población del estudio.¹²

Síndrome de dolor regional complejo

El síndrome de dolor regional complejo (SDRC) es uno de los síndromes de dolor neuropático más graves y misteriosos. Los pacientes con CRPS suelen tener entre 30 y 40 años, pero pueden ser más jóvenes. Una causa común de lesión nerviosa en el CRPS es el trauma que se produce en el trabajo o en los deportes y la recreación, lo que explica la edad relativamente joven de los pacientes. Curiosamente, alrededor del 5% al ​​10% de los pacientes con CRPS no informan antecedentes de trauma. Es importante reconocer que puede haber algún tipo de trauma interno que no fue reconocido.

Los síntomas clínicos del SDRC siempre incluyen dolor, hiperalgesia y alodinia. Si también hay daño del axón motor, entonces puede haber distonía, debilidad o atrofia. Una presentación común es que el paciente use un solo guante sobre la mano adolorida para protegerla del contacto doloroso y tal vez para recibir algún alivio de la estimulación mecánica suave y continua que proporciona el guante.

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) clasifica el SDRC como SDRC I (dolor sin lesión nerviosa conocida) o SDRC II (dolor con lesión nerviosa conocida).^13,14 Por lo demás, son clínicamente idénticos. Es probable que en CRPS II, al menos en la mayoría de los casos, los pacientes realmente tengan una lesión que aún no se ha detectado.

El dolor extraterritorial a menudo se ve en CRPSÑ que se expande fuera del área de la lesión (a menudo proximalmente) o a toda la extremidad. También es común el dolor en espejo, o dolor en la otra extremidad o en el área inmediatamente opuesta a la lesión original. Es prudente derivar a los pacientes con SDRC a un centro con experiencia en el diagnóstico de lesiones nerviosas para una evaluación avanzada.

Lesiones que afectan al ganglio neurosensorial

Los ganglios sensoriales se dañan con menos frecuencia que los nervios periféricos porque están bastante bien protegidos por las vértebras. Sin embargo, son vulnerables a la compresión ósea. Varios síndromes paraneoplásicos y otros problemas autoinmunitarios (p. ej., el síndrome de Sjogren) pueden atacar estos ganglios.¹⁵

Con mucho, el problema de los ganglios sensoriales más común es el herpes zóster o culebrilla, que actualmente afecta al 15 % de los estadounidenses.¹⁶ Estas lesiones afectan a los propios ganglios sensoriales: el ganglio del trigémino que inerva la cara o los ganglios de la raíz dorsal que inervan el cuerpo. La culebrilla aguda puede aparecer en el cuerpo o en la cara. La preocupación más importante con la infección por herpes zoster es la PHN, que ocurre en aproximadamente el 10 % de los casos de culebrilla.¹⁷ La PHN puede durar mucho tiempo después de que se haya resuelto la culebrilla y, en algunos pacientes, es un trastorno de por vida. El riesgo de NPH es directamente proporcional a la edad.¹⁸

La culebrilla hace que los cuerpos de las células ganglionares sensoriales y sus axones mueran.^19,20 En algunos pacientes, estas reducciones en las terminaciones nerviosas son bilaterales y segmentarias.^7,21

Lesiones del SNC

El dolor neuropático inducido por el SNC es menos frecuente que el dolor neuropático inducido por el SNP. Las condiciones clínicas que afectan los tractos espinotalámicos laterales tienen muchas más probabilidades de producir dolor que las condiciones que afectan la columna dorsal y los lemniscos mediales. No son infrecuentes en la práctica clínica las siringes (cavidades anormales en la médula espinal), que afectan las fibras sensoriales a medida que se decusan. Cuando las siringes aumentan de tamaño, los pacientes pueden presentar un síndrome de dolor segmentario intenso en ausencia de hallazgos motores porque los axones motores permanecen ubicados lateralmente en la médula espinal.

En el SNC, no existe una enfermedad que cause dolor neuropático; puede ocurrir con accidente cerebrovascular o esclerosis múltiple, o cualquier estado de enfermedad en el que una lesión afecte las vías ascendentes del dolor.^{22 - 24} La lesión de la médula espinal puede combinar lesiones tanto del SNP como del SNC.

La resonancia magnética funcional (fMRI) ha mostrado recientemente la presencia de plasticidad cortical generalizada, parte de la cual puede explicar el dolor extraterritorial o la propagación del dolor. Las sinapsis vacantes de las neuronas moribundas a menudo se llenan con neuronas en áreas adyacentes. Esta plasticidad puede explicar por qué un paciente con dolor fantasma en una mano amputada puede desencadenar ese dolor al tocar ligeramente cerca de la comisura de la boca. En el homúnculo de la corteza, la región de la boca se encuentra adyacente a la mano, por lo que las fibras pueden haber brotado desde el área de la boca hacia el área de la mano.

Conclusión

El dolor neuropático indica daño a las neuronas nociceptivas al igual que la debilidad indica daño a los nervios motores. Desafortunadamente, la localización de las lesiones en las vías nociceptivas no siempre es sencilla. Sin embargo, comprender la neurofisiología del dolor neuropático puede ayudar al médico a diagnosticar y determinar el mejor tratamiento. En el futuro, esperamos tener mejores marcadores o pruebas de laboratorio para confirmar la lesión neural sensorial.

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