Mutation génétique découverte dans la myélite transverse familiale

Par le Dr Michael Levy

Professeur agrégé de neurologie à l'hôpital Johns Hopkins et directeur médical de neurologie générale à l'hôpital Johns Hopkins à Baltimore, MD

Nous avons trouvé une mutation génétique rare dans certaines familles de patients atteints de myélite transverse aiguë (TM) qui pourrait fournir de nouvelles informations sur le processus de la maladie. Deux sœurs atteintes de TM ont attiré notre attention par le biais de SRNA qui ont accepté de faire don de leur ADN pour une analyse génétique approfondie appelée séquençage de l'exome. Une seule différence significative a été trouvée chez les deux sœurs, ce que leurs deux frères en bonne santé n'avaient pas : une mutation dans un gène appelé VPS37A. Il s'avère qu'une mutation génétique comme la leur est extraordinairement rare dans la nature. Aucun autre organisme connu dans le règne animal n'a cette mutation, nous avons donc pensé que cela pourrait être biologiquement important. Mais nous ne savions pas à quel point c'était courant. Avec l'aide de SRNA, du projet de guérison accélérée et de collaborateurs de Johns Hopkins, nous avons dépisté 86 patients TM supplémentaires et trouvé un autre patient avec la même mutation rare ! Il est statistiquement au-delà du hasard de trouver trois êtres humains avec cette même mutation génétique rare, à moins que cela n'ait quelque chose à voir avec la maladie rare qu'ils partagent tous, TM. Nous ne comprenons pas encore comment ce gène, ou la mutation génétique, est associé à la MT. Mais avec le soutien continu de la SRNA, des agences de financement et, bien sûr, de nos patients atteints de MT, nous commençons à reconstituer ce puzzle.

Le résumé ci-dessous a été présenté à l'American Academy of Neurology 2017 à Boston, MA.

Maureen Mealy¹, inf., Tai-Seung Nam², MD, PhD, Santiago Pardo¹, Carlos A. Pardo¹, MD, PhD, David Valle³, MD, Kathleen Burns³,⁴, MD, PhD, Michael Levy¹, MD, PhD

1. Département de neurologie, Université Johns Hopkins, Baltimore, MD, États-Unis

2. Département de neurologie, École de médecine de l'Université nationale de Chonnam, Gwangju, Corée du Sud

3. Institut de médecine génétique, Université Johns Hopkins, Baltimore, MD, États-Unis

4. Département de pathologie, Université Johns Hopkins, Baltimore, MD, États-Unis

Contexte. La myélite transverse idiopathique est une attaque inflammatoire aiguë de la moelle épinière entraînant une faiblesse, une perte sensorielle et un dysfonctionnement intestinal/vésical. La prévalence est de 0.1-0.2/100,000 XNUMX et il n'y a pas de facteurs de risque connus.

Objectif. Identifier un risque génétique de développement d'une myélite transverse idiopathique.

Méthodologie. Nous avons identifié deux sœurs atteintes de myélite transverse idiopathique et comparé le séquençage de l'exome sur des échantillons d'ADN provenant d'elles avec deux frères et sœurs en bonne santé. Nous avons également séquencé 200 échantillons supplémentaires de patients atteints de myélite transverse idiopathique, de sclérose en plaques, de neuromyélite optique, d'autres affections neurologiques et de témoins sains.

Résultats. Les deux sœurs atteintes de myélite transverse idiopathique présentaient toutes deux une perte sensorielle aiguë dans les jambes, suivie d'une faiblesse et d'un dysfonctionnement intestinal/vésical. La première sœur a développé une myélite à l'âge de 15 ans avec un nadir clinique de paralysie complète. Au cours des années suivantes, elle a retrouvé sa capacité à marcher sans aide. Une IRM récente a montré une lésion persistante en T2 dans la moelle thoracique inférieure. La deuxième sœur a développé une myélite à 50 ans avec un nadir de perte sensorielle complète de T6 vers le bas et une paraparésie dans les jambes, associée à une lésion IRM à T6. Elle a également fait une récupération partielle avec un traitement. Les deux sœurs partagent une mutation homozygote non synonyme dans un seul gène, VPS37A (c.700C>A, p.Leu234Ile) dans l'ensemble des analyses du génome. Un frère en bonne santé était hétérozygote pour cette mutation. Nous avons criblé 261 échantillons supplémentaires de patients atteints de MTI et de maladies neuroimmunologiques par séquençage Sanger de cette partie de VPS37A et identifié un autre patient idiopathique TM avec cette même mutation homozygote rare. Aucun patient atteint de sclérose en plaques, de neuromyélite optique, d'autres affections neurologiques ou de témoins sains ne contenait de mutation homozygote dans VPS37A.

Conclusions. Une mutation de VPS37A peut prédisposer au développement d'une myélite transverse idiopathique. D'autres études sont nécessaires pour déterminer la fréquence de cette mutation dans cette population de patients et comment cette mutation génétique pourrait contribuer au risque de maladie.