Dre Brenda Banwell : [00:00:05] Bonjour à tous, je m'appelle Brenda Banwell. Je suis chef du département de neurologie et codirecteur du centre de neurosciences et professeur de neurologie et de pédiatrie à l'hôpital pour enfants de Philadelphie, Université de Pennsylvanie. J'ai le plaisir ce soir de vous parler de l'encéphalomyélite aiguë disséminée.

[00:00:23] Ce sont mes révélations. Je suis conseiller et consultant sur la conception d'essais cliniques et l'exécution d'essais cliniques pour les patients pédiatriques. Je suis également président du groupe d'étude international sur la sclérose en plaques pédiatrique et président du conseil consultatif médical et scientifique de la Fédération internationale de la sclérose en plaques.

[00:00:44] Ainsi, la première attaque de démyélinisation du système nerveux central chez un enfant ou un adulte peut se manifester de diverses manières. Les patients peuvent présenter une névrite optique, ON, comme illustré ici avec une inflammation du nerf optique droit, avec une inflammation de la moelle épinière ou une myélite transverse, des symptômes du tronc cérébral pouvant être localisés à un seul endroit, appelés syndrome monoclonal cliniquement isolé, ou à l'extrême droite peut avoir plusieurs lésions, comme le montre cette IRM. Tout ce qui est blanc brillant est une zone d'inflammation focale. Et c'était un jeune patient avec sa première crise de sclérose en plaques.

[00:01:26] Mais l'ADEM, comme illustré ici à l'extrême gauche de l'écran, l'encéphalomyélite aiguë disséminée, je l'appellerai désormais l'ADEM, présente également des modifications multifocales de la substance blanche dans le cerveau, peut également inclure une névrite optique et, de nombreux enfants et adultes atteints d'ADEM ont également une inflammation de la moelle épinière. Chacune de ces présentations peut avoir un résultat différent. Ainsi, les patients présentant une première attaque de démyélinisation peuvent avoir un événement unique monophasique et aucune autre maladie, désignée ici en violet sous le nom de démyélinisation acquise monophasique, ne peut avoir la première attaque de la maladie du spectre de la neuromyélite optique liée à l'aquaporine-4, ou NMOSD. Il n'est pas si courant qu'un patient atteint d'ADEM soit susceptible d'avoir des anticorps anti-aquaporine-4.

[00: 02: 19] Les patients peuvent avoir une maladie associée à la glycoprotéine des oligodendrocytes de la myéline ou MOGAD, et les patients atteints d'ADEM peuvent certainement avoir des anticorps MOG, et enfin la sclérose en plaques. L'ADEM, en tant qu'événement démyélinisant, est très, très rarement la première crise de sclérose en plaques.

[00:02:44] Alors, qu'est-ce que l'ADEM ? Donc, ADEM, et cette définition est dans la définition ADEM pédiatrique, mais s'applique également aux adultes. Ainsi, l'ADEM est une première atteinte clinique avec une cause présumée inflammatoire ou démyélinisante. Les enfants et les adultes présentent des symptômes aigus ou subaigus sur plusieurs jours et ces symptômes affectent plusieurs zones du système nerveux central, ce qui conduit à des présentations polysymptomatiques. Une exigence fondamentale pour le diagnostic de l'ADEM est qu'il doit y avoir une encéphalopathie. Et l'encéphalopathie elle-même est définie comme un changement de comportement, une irritabilité extrême ou une léthargie profonde, une altération du niveau de conscience et de conscience, une somnolence et parfois même un coma. Et environ un tiers des enfants atteints d'ADEM auront des convulsions.

[00: 03: 39] Les caractéristiques d'imagerie, que nous illustrerons davantage sur les diapositives suivantes, mais qui sont très caractéristiques démontrées par des lésions focales et multifocales impliquant la substance blanche, mais impliquant également généralement des noyaux gris foncé, peuvent impliquer le cortex, peuvent certainement impliquer le moelle épinière et peut parfois impliquer les nerfs optiques. Relativement rarement, les patients atteints d'ADEM auront des zones établies d'hypointensité T1 ou de trous noirs, qui, généralement, dans le cas d'autres affections démyélinisantes, sont un phénomène tardif après des périodes d'inflammation prolongée. Ainsi, sans surprise, les trous noirs ne sont pas très caractéristiques d'une présentation aiguë comme l'ADEM.

[00: 04: 27] La ​​plupart des patients atteints d'ADEM s'amélioreront cliniquement et à l'IRM, bien que certains puissent présenter des déficits résiduels. Pour un patient se manifestant avec un vrai premier événement ADEM, il ne devrait y avoir aucun antécédent d'événements démyélinisants. Et bien sûr, comme toute chose, nous voulons également exclure d'autres causes de confusion aiguë et d'encéphalopathie, qui comprendraient des infections du système nerveux central, des problèmes vasculaires ou des accidents ischémiques transitoires, des migraines rarement sévères avec une aura prolongée, et ces considérations doivent être apportées avant lors de l'évaluation d'un patient atteint d'ADEM.

[00:05:05] Alors, voici quelques photos d'enfants que j'ai gardés et qui ont l'ADEM. Vous pouvez voir sur le panneau A que cette patiente, c'était une fillette de huit ans qui allait bien le matin au cours de la journée, a développé des maux de tête, de la somnolence, s'est couchée cette nuit-là après avoir été très clairement léthargique et pas elle-même , et le lendemain matin, sa mère n'a pas pu la réveiller. Elle était dans un coma profond, et elle avait ces zones multifocales d'hypersignal T2. Vous pouvez voir qu'ils impliquent également le corps calleux au milieu de l'image. Et dans le panneau B, c'est son scanner après une cure de stéroïdes corticaux, qui est revenu essentiellement à la normale.

[00: 05: 52] En C est un enfant différent avec une apparence légèrement plus semblable à une flamme que les grandes zones d'hyperintensité T2. En D, et j'espère que ce projet est pour vous, il y a une moelle épinière brillante T2 étendue longitudinalement chez un patient atteint d'ADEM. Et en E, vous pouvez voir des zones très claires d'anomalies dans le thalami bilatéralement mettant en évidence l'implication gris foncé chez de nombreux patients.

[00:06:18] Ainsi, l'une des choses que mon groupe et moi avons faites il y a de nombreuses années a été de comparer la distribution des lésions brillantes T2 dans le cerveau des patients, des enfants, avec ADEM par rapport aux enfants atteints de sclérose en plaques. Et ce que vous voyez ici, c'est que la distribution et le schéma des lésions sont remarquablement similaires. Qualitativement, les lésions ont un aspect assez différent. Ainsi, les lésions ADEM ont tendance à être plus grandes, moins bien définies, et non les lésions focales caractéristiques arrondies de la sclérose en plaques, mais si vous quantifiez simplement l'emplacement des lésions, vous pouvez comprendre qu'elles ne sont pas très différentes, ce qui met en évidence l'importance de l'examen clinique pour confirmer le diagnostic d'ADEM.

[00:07:04] Dans l'étude à laquelle je faisais référence, nous avons noté que si vous aviez des lésions périventriculaires, des trous noirs persistants, et que vous n'aviez pas cet aspect de matière blanche pelucheuse très diffuse, vous étiez très susceptible d'avoir une sclérose en plaques et beaucoup moins susceptible de se manifester avec l'ADEM monophasique. Nous avons également examiné cela dans une étude prospective canadienne sur des enfants, qui étaient tous inscrits au moment d'une crise de démyélinisation incidente. C'était tous les arrivants, n'importe quel enfant avec l'une de ces présentations que je vous ai montrées sur la diapositive initiale. Et ce que nous avons appris, c'est que si le patient présentait une névrite optique ou une atteinte de la moelle épinière, donc pas d'ADEM, pas d'encéphalopathie, et n'avait pas de lésions cérébrales à l'IRM, il était très peu probable qu'il manifeste une sclérose en plaques et il ne répondait pas aux critères pour l'ADEM.

[00:07:55] S'ils avaient des lésions cérébrales et qu'ils étaient plus jeunes, un pourcentage élevé d'entre eux souffraient d'ADEM, près de la moitié, et la probabilité que ces enfants avec une première crise d'ADEM aient ensuite plusieurs non-ADEM événements suivis de près depuis maintenant près de 15 ans était d'environ 3 %. Ainsi, l'ADEM est extrêmement rarement la première crise de sclérose en plaques comme je l'ai mentionné.

[00:08:23] Ceci est une illustration d'un enfant, une fillette de neuf ans qui est arrivée avec une histoire de 14 jours d'une maladie de type viral, qui est une expérience précédente courante pour les patients atteints d'ADEM. Elle est devenue encéphalopathique, elle était ataxique, elle exprimait une double vision. Elle avait une faiblesse du côté droit. Et ce que vous pouvez voir sur l'IRM est, comme chez les autres patients, des changements légèrement asymétriques, bilatéraux, multifocaux de la substance blanche et de la matière grise profonde, y compris le thalamus, puis une résolution complète de ses changements d'imagerie lors de l'imagerie suivante et elle n'a eu aucun d'autres attaques cliniques. Ainsi, la remarquable récupération à l'IRM, qui peut se produire assez rapidement même en l'espace d'une à deux semaines après la prise de stéroïdes, nous rappelle que le signal lumineux T2 est illustratif de l'eau et qu'il peut ne pas être entièrement démyélinisant. Il pourrait s'agir d'un œdème de myéline car, bien sûr, nous ne remyélinisons pas et ne réparons pas la myéline en une semaine.

[00:09:30] Ainsi, l'une des choses que nous avons également faites dans notre étude prospective des enfants, dont beaucoup avaient ADEM, plusieurs centaines, était de regarder leur maturation de la matière blanche au fil du temps. Donc, ce que nous avons fait ici, c'est l'imagerie du tenseur de diffusion, qui est une technique utilisant l'IRM pour évaluer le degré auquel une région donnée de tissu est structurellement intacte, si vous voulez. Donc, si vous deviez faire du DTI dans le liquide céphalo-rachidien, vous trouveriez une anisotropie fractionnaire, ou le degré d'alignement serait nul. C'est de l'eau gratuite. Les molécules peuvent aller n'importe où.

[00:10:08] Si vous imagez une zone fortement alignée, telle que le point médian du corps calleux où les fibres traversent de manière très structurée, l'anisotropie fractionnaire est d'environ 0.55 ou 0.6. Très peu de choses dans le corps sont parfaitement alignées avec chaque molécule dans la même direction. Mais à mesure que nous mûrissons, notre matière blanche devient plus alignée. Nos réseaux sont plus structurellement articulés, et la trajectoire normale des enfants en bonne santé indiquée en vert est que l'anisotropie fractionnaire augmente avec le temps. Et vous pouvez voir cela entre cinq et 20 ans. Ce que vous voyez également sur ce graphique, et je ne parlerai que du panneau A, qui est l'anisotropie fractionnaire pour le but de cette discussion, c'est que vous pouvez voir que dans patients en jaune, avec ADEM, au lieu que leur substance blanche mûrisse normalement et devienne plus structurellement intacte à mesure qu'ils vieillissent, leur substance blanche est en fait devenue moins bien organisée après leurs épisodes ADEM, qui se sont produits entre cinq et 10.

[00: 11: 12] Cela indique que même s'ils peuvent avoir une meilleure apparence clinique et que leurs zones lumineuses d'anomalie du signal T2 peuvent se résoudre, il existe un impact négatif d'un événement d'ADEM sur l'intégrité structurelle de maturation ultérieure de la substance blanche.

[00:11:31] La prochaine chose dont je veux parler est quelle est la cause de l'ADEM ? Eh bien, nous ne savons pas, nous avons de nombreuses infections virales qui ont été associées à l'ADEM. Aucun virus n'est uniformément lié à l'ADEM, mais de nombreux virus l'ont été. Ainsi, les enfants qui ont souffert du virus Epstein-Barr aigu peuvent développer un épisode ADEM. Nous avons vu des enfants qui ont eu une infection COVID très récente développer une maladie de type ADEM ou une maladie ADEM immédiatement après. Et certainement, d'autres virus courants ont été mis en cause. Chez de nombreux enfants, aucun virus ne peut être isolé, bien qu'ils aient souvent une forme récente de toux, de rhume ou de reniflement dans les semaines précédant leur présentation à l'ADEM. Mais ce qui est plus récemment reconnu, c'est qu'un nombre important d'enfants atteints d'ADEM ont des anticorps dirigés contre la glycoprotéine oligodendrocyte de myéline ou MOG.

[00:12:24] Dans ce graphique, vous pouvez voir l'âge d'apparition des patients avec des anticorps MOG, et dans le graphique à l'extrême gauche ici, le pic violet clair est le groupe ADEM, qui est très fortement biaisé vers les plus jeunes populations, bien que vous puissiez également voir qu'il peut s'agir d'une population qui peut même avoir plus de 60 ans avec l'ADEM liée au MOG. La grande majorité présente avant l'âge de 20 ans et encore plus présente avant l'âge de 12 ans. Ainsi, MOG est une protéine qui se trouve sur la lamelle externe de la myéline. Donc, c'est très visible pour le système immunitaire et le cerveau. Même si c'est une proportion très mineure des protéines exprimées dans la myéline, c'est 0.05%, c'est évidemment important et peut être ciblé.

[00:13:17] Donc, dans cette image ici, c'est cette même cohorte canadienne potentielle dont j'ai parlé. Il s'agissait d'échantillons de sang prélevés au début, en grande partie non traités, chez des enfants qui avaient présenté la première crise de démyélinisation. Et nous avons commencé cette étude en 2004. À ce moment-là, le test de MOG n'était pas possible parce que nous n'avions aucun des tests pour faire ce test pour les anticorps MOG. Ainsi, ces patients ont fourni des échantillons biologiques qui ont été stockés et ils ont été obtenus au départ 36, 12 mois et annuellement, certains de nos patients ayant maintenant plus de 15 ans de suivi observationnel. Et nous sommes retournés à ces échantillons stockés pour voir si les patients avaient des anticorps MOG ou non. Et nous l'avons fait en collaboration avec Patty Waters Lab au Royaume-Uni.

[00:14:07] Ainsi, tous les échantillons ont été testés dans un environnement de recherche de haute qualité, patché avec toute la rigueur appropriée qui est requise pour rechercher des anticorps de cette manière. Ainsi, ce que nous avons découvert, c'est qu'un tiers des patients de moins de 18 ans présentant la première crise de démyélinisation ont en fait des anticorps MOG. Donc, ce n'est pas, excusez-moi, une association rare. Et quand on regarde les enfants de moins de 11 ans, près de la moitié ont des anticorps MOG contre seulement 15% des enfants de 11 ans et plus. Et autrement dit, 77% des patients avec des anticorps MOG avaient moins de 11 ans. Et vous pouvez voir à quel point ces enfants étaient jeunes.

[00:14:56] Quand vous regardez la persistance des anticorps, quelques points très importants car nous avions ces échantillons en série, ces patients n'étaient pas traités comme s'ils avaient des anticorps MOG et nous ne traitons normalement pas les enfants à moins qu'ils ne rechutent de toute façon. Mais ces échantillons ne savaient bien sûr pas s'ils avaient ou non du MOG parce que nous n'avions pas la capacité de tester à l'époque. Donc, le premier point était que si vous étiez négatif pour les anticorps MOG lors de votre première présentation, vous ne les avez pratiquement jamais développés. Donc, cela signifie que si vous ne l'avez pas au début, ce n'est pas un phénomène tardif pour développer des anticorps MOG, du moins pas dans notre cohorte. Si vous aviez des anticorps MOG lors de la présentation, un tiers des patients avaient des anticorps MOG persistants sur une période prolongée. 60 % environ sont devenus MOG négatifs au fil du temps, puis 7 % ont augmenté et diminué un peu. Et en violet c'est le groupe ADEM. Donc, ici, vous pouvez voir les patients atteints d'ADEM et la probabilité qu'ils soient devenus négatifs au MOG, et vous pouvez voir que très rapidement, les patients avec des anticorps IgG MOG associés à l'ADEM deviennent négatifs au MOG, plus de 80 % étant négatifs environ deux ans après leur premier événement.

[00:16:11] Ainsi, les anticorps MOG sont courants chez les enfants atteints d'ADEM, mais ils disparaissent relativement rapidement avec le temps. Et j'ai oublié de mentionner que parmi les patients qui ont des anticorps MOG de moins de 11 ans, 50% de ces enfants ont l'ADEM. Ainsi, si vous avez l'ADEM avant l'âge de 11 ans, la probabilité avant le test que vous ayez des anticorps MOG est d'environ 52 %. Donc, il y a aussi d'autres façons dont l'ADEM peut se manifester. Et ici, nous voyons que ce sont des lésions qui sont très fréquemment observées chez les patients qui ont également des anticorps MOG, et ce sont des lésions brillantes dans le cortex mieux visualisées à l'aide de séquences atténuées par les fluides ou FLAIR. Et certaines de ces zones d'hyperintensité FLAIR s'amélioreront également. Ces patients ont tendance à présenter une encéphalopathie et des convulsions, parfois avec des convulsions très agressives, un état de mal épileptique qui peut être assez difficile à contrôler jusqu'à ce que vous traitiez avec des stéroïdes corticaux à forte dose et que vous traitiez la composante MOG, si vous le souhaitez. Ainsi, nous et de nombreux autres centres avons commencé à tester le MOG chez des patients qui présentent ce que nous pensons être en fait une encéphalite aiguë, donc une véritable inflammation cérébrale dans le cortex, ou chez des patients qui présentent une nuance catastrophique de l'état de mal épileptique.

[00:17:34] Et voici un de mes patients que nous avons récemment pris en charge. Il s'agit d'un garçon de sept ans qui s'est présenté avec une encéphalopathie aiguë, de multiples déficits neurologiques répondant aux critères de l'ADEM, qui, comme vous pouvez le constater, présente de multiples zones de restriction de diffusion ainsi qu'un œdème cérébral. Cet enfant était gravement malade, nécessitait une prise en charge en soins intensifs, nécessitait la mise en place d'un moniteur de LCR en raison de ses hautes pressions cérébrales et, heureusement, avec des stéroïdes à forte dose, un échange plasmatique et un médicament appelé atezolizumab, il s'est presque complètement rétabli. Mais il a bien failli succomber à cette maladie.

[00:18:22] Ainsi, l'une des choses auxquelles nous pensons lorsque nous voyons un patient atteint de l'ADEM est de nous assurer que nous prenons également en compte d'autres diagnostics. Donc, ici, j'ai montré un patient atteint de neuropathie, d'ataxie et de rétinite pigmentaire, qui est une maladie mitochondriale, dans le panneau du milieu, et j'ai des patients atteints de maladie mitochondriale, des troubles mitochondriaux génétiques prouvés, qui ont eu des épisodes qui ressemblent à ADEM au cours de leur maladie. Donc, encéphalopathie virale déclenchée avec des zones d'inflammation cérébrale. Et nous reconnaissons qu'il existe maintenant une littérature assez importante sur le chevauchement chez certains patients entre la maladie mitochondriale et les maladies inflammatoires comme l'ADEM. Mais ici, vous pouvez voir que la distribution des lésions dans les noyaux gris foncé chez les patients atteints d'ADEM peut ressembler un peu à des patients atteints d'une maladie mitochondriale, bien que pas tout à fait asymétrique, et peut ressembler un peu à ce patient ici avec une infection à mycoplasmes qui avait des preuve de mycoplasme à la fois sérologiquement converti ainsi que dans le LCR.

[00:19:23] Et comme tout en médecine, les choses peuvent continuer à se compliquer. Il s'agit donc d'une image d'une histoire de patient où un enfant s'est présenté avec un événement ADEM déclenché par un virus qui a une mutation dans une protéine de pore nucléaire appelée RANBP2 qui prédispose à cette forme grave d'ADEM appelée encéphalopathie nécrosante aiguë, particulièrement déclenchée par, dans ce cas, la grippe. Et les patients atteints de cette maladie présentent une détérioration potentiellement mortelle dans le contexte de l'ADEM déclenchée par un virus.

[00:19:59] Donc, je vais sauter cette diapositive dans l'intérêt du temps autre que pour souligner que lorsque nous voyons un patient atteint d'ADEM, nous recherchons généralement à la fois des causes infectieuses, comme je l'ai mentionné, et nous dépistons maintenant les anticorps MOG. Le rendement est considérablement plus faible dans les tests d'aquaporine-4, mais des patients occasionnels seront positifs. Donc, pour finir, l'ADEM est un syndrome clinique aux causes multiples. L'encéphalopathie est une caractéristique requise. Vous ne devez pas poser le diagnostic d'ADEM uniquement sur la base d'une IRM. Si un enfant n'est pas encéphalopathique, s'il n'a pas de déficit clinique polyfocal, une IRM avec des lésions multifocales de la substance blanche ne devrait pas suffire à porter le diagnostic d'ADEM. 50% des enfants de moins de 11 ans auront des anticorps sériques MOG, ce qui en fait un test raisonnable à rechercher dans cette population. La majorité des enfants avec ADEM ont bien sûr une monophase, et même ceux avec MOG IgG, la majorité n'aura qu'une seule crise. Ainsi, la présence d'IgG MOG ne nécessite pas au début une modulation immunitaire chronique.

[00:21:06] Les critères de consensus international et le traitement des IgG MOG ne préconisent pas un traitement par immunothérapie chronique à moins que le patient ne se déclare en rechute. Je n'ai pas eu le temps de parler du fait que certains enfants avec des anticorps ADEM et MOG peuvent alors développer des anticorps contre le récepteur NMDA et se manifester ensuite par une encéphalite à récepteur NMDA, qui a généralement des manifestations plus psychiatriques, bien qu'elles puissent être encéphalopathiques, troubles du mouvement , contractions faciales, convulsions et ces patients doivent être reconnus comme ayant cette double présentation d'anticorps.

[00:21:44] Dans l'ensemble, malgré toutes ces associations, la plupart des patients atteints d'ADEM se portent bien. Ils se remettent bien de leurs événements. Et bien qu'il existe une littérature montrant un très léger impact sur la cognition, la majorité des patients atteints d'ADEM n'ont pas de déficience cognitive résiduelle d'une ampleur substantielle, bien que les jeunes enfants post-ADEM puissent être un peu désinhibés socialement et un peu plus de difficulté avec attention et concentration. Et beaucoup de parents me disent que c'est une séquelle de l'ADEM chez leur enfant. Donc, j'espère que cela a été utile. S'il y a des questions, n'hésitez pas à me contacter. Et je remercie tout le monde pour leur aimable attention.