Brian Weinshenker, M.D., FRCP
Faculté de médecine de la clinique Mayo
Rochester MN

Adapté de une présentation donnée au Rare Neuroimmunologic Symposium 2004

*note : le Dr Weinshenker a donné une présentation sur ce sujet au symposium 2010 Rare Neuroimmunologic Disorders Symposium

Cet article traitera des traitements aigus de la SEP et d'autres troubles neuro-immunitaires. Tout d'abord, qu'est-ce qu'un traitement aigu? Ce ne sont pas les traitements qui sont utilisés pour prévenir d'autres attaques ou pour rétablir la fonction chez les personnes atteintes d'incapacités chroniques. Les traitements aigus sont administrés juste au moment où survient une crise de SP, ce qui est probablement notre meilleure occasion d'intervenir de façon efficace et de prévenir l'invalidité. Évidemment, les autres traitements sont également très importants, mais probablement ce que nous faisons juste au moment où quelqu'un connaît un épisode démyélinisant aigu, en particulier la myélite transverse, qui souvent ne conduit pas à une guérison spontanée complète, est absolument essentiel.

Nous n'avons pas encore pu définir les circonstances dans lesquelles les traitements sont efficaces pour une crise aiguë. Nous ne savons pas, d'après les caractéristiques individuelles des patients, qui va répondre au traitement aigu. Quelle que soit la qualité de nos traitements actuels, ils ne fonctionnent pas pour tout le monde. Idéalement, nous aimerions comprendre quels patients répondent, car cela nous en dirait un peu plus sur leur fonctionnement. Lorsque nous comprenons le fonctionnement d'un traitement, nous sommes mieux placés pour cibler le traitement sur ceux qui en bénéficient, mais aussi pour optimiser le traitement et rechercher des traitements supplémentaires qui fonctionnent selon un mécanisme similaire.

Nous devons définir si ces traitements agissent directement sur les axones (cellules nerveuses) les protégeant des blessures ou restaurant leur fonction, ou agissent-ils par un mécanisme anti-inflammatoire en arrêtant ou en supprimant l'activité inflammatoire en cours.

Graphique : SEP catastrophique : sous-types

Ce graphique représente deux situations de patients différentes. Dans le premier cas, graphique A, le patient éprouve une aggravation aiguë. Les patients dans ce scénario avaient été parfaitement stables, puis en une semaine environ, avaient développé un déficit neurologique très sévère ; c'est le cas de nombreux patients atteints de myélite transverse. Ils pourraient être traités avec des stéroïdes et beaucoup continuent d'avoir des déficits importants. Dans le graphique B, le patient subit des mini-attaques répétées au cours de l'année. C'est ce que nous voyons couramment chez les patients atteints de SEP. Que le patient se détériore en très peu de temps comme dans la myélite transverse, ou qu'il y ait une aggravation progressive, comme dans la SEP, ces deux scénarios peuvent conduire à un mauvais résultat.

Les traitements dans les deux situations devraient-ils être les mêmes? Intuitivement, je penserais que dans le cas des patients qui ont une activité inflammatoire continue de la maladie (Graphique B - MS); les traitements qui suppriment l'inflammation seraient les plus efficaces. Chez les patients qui connaissent une détérioration rapide (Graphique A – TM) ; l'intuition laisserait penser qu'un traitement qui protège immédiatement les fibres nerveuses lésées et les empêche de se détériorer serait l'approche la plus efficace. La réponse n'est pas forcément simple. Il semble que dans les cas de MT avec une détérioration rapide et où les stéroïdes ont échoué, l'échange de plasma est la meilleure stratégie, et nous pensons que l'échange de plasma fonctionne en supprimant l'inflammation en cours en éliminant les anticorps pathogènes.

Nous avons du mal à évaluer l'efficacité des traitements aigus, car les crises aiguës s'améliorent souvent d'elles-mêmes. Même chez les patients qui ont des crises très sévères avec démyélinisation aiguë, un pourcentage important d'entre eux s'améliore même sans aucune thérapie. C'est une bonne nouvelle, bien sûr, mais cela rend plus difficile pour nous d'être certains que les traitements que nous administrons ont accompli quelque chose lorsque nous voyons le patient aller mieux. Dans le type progressif de la SEP, il y a une progression assez prévisible des handicaps. Habituellement, les jambes sont touchées en premier, puis les bras, et peut-être la fonction cognitive. Nous sommes en mesure d'utiliser une mesure composite appelée EDSS que nous utilisons souvent dans la SEP pour documenter l'incapacité et mesurer l'amélioration. Dans le cas des crises démyélinisantes aiguës, il existe des déficits neurologiques plus divers. Il est plus difficile de les quantifier avec une seule mesure comme l'EDSS.

Bien qu'un patient puisse dire : « J'ai une myélite », du point de vue du neurologue, il est important de comprendre le contexte dans lequel la « myélite » se produit. Une myélite (attaque inflammatoire de la moelle épinière) survenant dans le contexte de la SEP est souvent beaucoup moins grave et plus susceptible de s'améliorer d'elle-même. Lorsque la myélite survient dans le cadre d'une neuromyélite optique ou d'une myélite transverse idiopathique, le pronostic est plus réservé. Il est important pour nous non seulement de déterminer qu'une personne est atteinte de myélite transverse, mais aussi de comprendre le contexte de la maladie dans son ensemble. Connaître le type de maladie nous dit quelque chose sur le pronostic pour l'avenir. On apprend que la pathologie mais aussi l'immunologie peuvent être différentes, notamment en relation avec le traitement par échanges plasmatiques.

Je présenterai environ quatre traitements aigus. Ces quatre sont représentatifs des traitements que nous appliquons dans le cadre aigu. Le premier traitement dont je parlerai est la corticothérapie. Nous utilisons des corticostéroïdes depuis un certain temps; ils sont très efficaces et constituent généralement notre traitement de première ligne. Lorsque les corticostéroïdes échouent, nous nous tournons vers les échanges plasmatiques, les IgIV ou les agents immunosuppresseurs, tels que le cyclophosphamide (historiquement, l'agent le plus largement utilisé dans les maladies démyélinisantes).

Les corticostéroïdes sont bien établis et reconnus comme étant efficaces. Les données de plusieurs essais cliniques indiquent qu'au bout de trois à six mois, la plupart des patients s'améliorent, que vous leur donniez ou non des corticostéroïdes. Ainsi, il est difficile de démontrer que le pourcentage traité avec des stéroïdes est différent de celui de ceux qui ne sont pas traités avec des stéroïdes - quand on regarde tous les patients avec des crises de maladie démyélinisante. Il ne fait aucun doute qu'ils raccourcissent les attaques, mais il est difficile d'être certain qu'ils font une réelle différence sur le résultat final. Et c'est un point important. Lorsque nous avons fait l'étude sur les échanges plasmatiques, nous n'avons pas examiné tous les patients. Nous n'avons admis que les patients qui avaient eu des crises sévères et dont le traitement aux stéroïdes avait échoué.

L'échange de plasma (PLEX) avait été rapporté pour la première fois chez des patients atteints de SEP au début des années 1980 par le Dr Peter Dau de Chicago. Il a été utilisé principalement chez les patients atteints de SEP progressive. Il a également été utilisé chez un petit nombre de patients qui ont eu des crises graves qui n'ont pas répondu aux stéroïdes, et il a été plutôt controversé quant à son efficacité. Certains résultats ont été publiés qui étaient positifs, tandis que d'autres étaient négatifs. Un vaste essai clinique contrôlé multicentrique a été réalisé et rapporté en 1989 (Weiner et al. Neurology 1989). Tous les patients de l'étude ont eu des crises aiguës de SEP et ont reçu de l'ACTH (qui est une forme de stéroïdes) et du cyclophosphamide (qui est une chimiothérapie). Nous n'administrons généralement pas les deux de cette manière pour les crises aiguës de SEP. De plus, ils ont été randomisés pour recevoir un échange de plasma réel ou fictif. Le résultat final était qu'il n'y avait pas de différence convaincante si le patient avait reçu ou non un échange de plasma réel ou fictif, bien qu'il y ait peut-être un indice chez les patients avec les crises les plus graves qui avaient une SEP récurrente-rémittente, qu'il pourrait y avoir un avantage.

Nous ne pensions pas que cette étude répondait à la question de l'efficacité de l'échange plasmatique, c'est pourquoi la Mayo Clinic a lancé une étude randomisée, à double insu, croisée et contrôlée par simulation parmi les échecs de traitement aux stéroïdes. PLEX a été étudié en monothérapie ; il n'a pas été combiné avec d'autres thérapies. Il s'agissait d'un essai clinique très sélectif impliquant 22 patients, tous atteints d'une maladie démyélinisante aiguë très sévère. Une variété de syndromes démyélinisants ont été inclus dans l'essai. Certains patients souffraient de SEP, de myélite transverse et d'autres souffraient de ce que nous appelons la variante de Marburg de la SEP ; il s'agit d'un type de SP qui se présente dans le cerveau avec une grande lésion ressemblant à une tumeur. Tous les patients de l'essai avaient échoué aux stéroïdes. Après au moins trois semaines, ils n'avaient pas récupéré. Ils ont été assignés au hasard pour recevoir un échange réel ou fictif pendant deux semaines. À la fin de ces deux semaines, nous avons décidé s'ils s'étaient améliorés ou non, et s'ils ne l'étaient pas, ils ont traversé et ont reçu le traitement opposé. Les patients n'ont pas su jusqu'à ce que l'ensemble de l'essai clinique soit terminé qui avait quoi.

À la fin de l'essai, nous avons constaté que 42 % des patients qui recevaient des cycles d'échange plasmatique actif s'amélioraient, tandis que seulement 6 % s'amélioraient chez ceux qui n'avaient pas reçu d'échange plasmatique actif (ils recevaient un traitement fictif). Nous avions besoin d'une mesure d'amélioration très robuste. Nous n'étions pas intéressés par une amélioration mineure. Nous exigeions une amélioration modérée à marquée du déficit ciblé. Nous avions cinq patients qui recevaient des traitements fictifs, et ils n'allaient pas mieux. Ces patients ont ensuite traversé après deux semaines et ont commencé à recevoir le traitement actif. Bien sûr, en raison de la façon dont le procès a été conçu, nous ne savions pas ce qu'ils recevaient à l'époque. Trois de ces cinq patients, après deux semaines de traitement actif, se sont améliorés. C'était une preuve très convaincante de l'efficacité des échanges plasmatiques. Tous les patients qui se sont améliorés dans cette étude ont maintenu l'amélioration.

Graphique : Diagnostics des patients traités par échange plasmatique 1984-2000

Ce graphique représente notre expérience avec l'échange de plasma à la clinique Mayo ; 59 patients que nous avons examinés entre 1984 et 2000. Le graphique identifie les diagnostics des patients que nous avons traités à Mayo par échange plasmatique, dont le plus courant était la SEP récurrente-rémittente. Vient ensuite l'encéphalomyélite aiguë disséminée, suivie de la myélite transverse aiguë puis de la neuromyélite optique. Les catégories restantes de troubles démyélinisants représentent un nombre beaucoup plus petit de patients.

Graphique : Proportion de patients présentant une amélioration modérée à marquée

Parmi les quatre diagnostics les plus courants que nous avons traités à la Mayo Clinic, notre meilleure réponse au PLEX a été chez les patients atteints de neuromyélite optique ; 60 % (6 sur 10) ont connu une amélioration modérée à marquée. Parmi les autres catégories de patients, et il s'agissait principalement de patients qui n'étaient pas dans notre essai clinique, les réponses favorables au PLEX étaient aussi fréquentes (42 %) que nous l'avions rapporté dans notre étude. Certaines personnes pensent toujours que les patients participant à des essais cliniques réussissent généralement mieux que ceux traités dans le cadre d'une pratique régulière en dehors d'un essai clinique. Notre expérience en dehors de notre essai clinique reflétait notre expérience de l'étude.

Les résultats de notre essai clinique ont fait l'objet d'un examen minutieux et des inquiétudes ont été soulevées. L'un des problèmes soulevés est que le traitement d'une crise aiguë avec PLEX ne fait rien pour traiter les crises récurrentes. Ma réponse à ce problème est que, même si nous nous inquiétons de ce que l'avenir réserve à une personne qui a subi une attaque grave, notre préoccupation immédiate se concentre sur l'épisode aigu actuel et sur la prévention d'autant de dommages que possible de cette attaque.

Personne en dehors de la Mayo Clinic n'a réalisé d'étude contrôlée randomisée pour reproduire ou confirmer les avantages de l'échange de plasma. Cependant, il y a eu des gens qui ont adopté le paradigme de traitement consistant à utiliser l'échange de plasma dans le cas d'attaques aiguës graves dans lesquelles les stéroïdes n'ont pas entraîné d'améliorations. Un groupe de l'Université du Vermont a publié un article sur son expérience avec un patient (Mao-Draayer et al. Neurology 2002; 59 : 1074-77).

Graphique : images IRM

Ils ont regardé l'imagerie; ce patient a eu un événement démyélinisant cérébral aigu. Le patient a reçu des stéroïdes, l'amélioration ou la fuite de colorant s'est améliorée, mais le patient ne s'est pas amélioré cliniquement et il avait toujours une énorme lésion. Le patient a ensuite reçu deux semaines d'échange plasmatique et, comme le montrent les images, la lésion s'est considérablement améliorée.

Graphique : Échange de plasma : une expérience internationale supplémentaire

Ce tableau résume une série d'articles faisant état de l'expérience avec PLEX. Les premiers résultats sont publiés dans le Journal of Neurology par un groupe dirigé par le Dr Neil Scolding (J Neurol 2004 251 : 1515) de Bristol, Royaume-Uni. Ils rapportent six patients consécutifs, ce qui représente tous les patients qu'ils ont traités par échange plasmatique. Un patient avait une myélite transverse, un une neuromyélite optique et quatre une SEP. Six sur six ont connu ce qu'ils considèrent comme une amélioration majeure. Le degré d'amélioration de leur EDSS variait de 0.5 à 4.5.

Les résultats de l'Espagne, publiés dans le Revisite de Neurologie 2003 : 37 : 917 par le Dr Meca-Lallana et al concernaient onze patients. Neuf des patients avaient la SEP, un avait une myélite transverse et un avait l'ADEM. Quant à leurs syndromes, ils souffraient de paraplégie, d'ataxie ou de dysphagie. Sur les 11 patients, 7 d'entre eux ont connu une amélioration majeure après un mois.

Une étude sur le traitement de dix patients atteints de névrite optique sévère en Allemagne (Neurologie 2004 ; 63 : 1081) ont montré un taux de réussite élevé similaire.

Graphique : Plasmaphérèse dans la névrite optique sévère

Il ne s'agissait pas seulement de patients atteints de névrite optique légère ; il s'agissait de patients généralement aveugles d'un œil. Ils ont reçu des stéroïdes et ce traitement a échoué. Comme le montre le graphique, après avoir reçu un échange de plasma, un grand nombre de patients ont eu une amélioration de leur vision et tous ont maintenu cette amélioration après la fin de l'échange de plasma. Certains avec les pires déficits visuels ne se sont pas améliorés. Bien sûr, comme je l'ai mentionné, dans notre étude de la Mayo Clinic, nous avons eu un certain nombre de personnes qui ne se sont pas améliorées.

Qu'est-ce que ces chercheurs ont rapporté de leurs expériences avec l'échange de plasma ? Meca-Lallana a indiqué que « son utilisation doit être considérée en première ligne dans les rechutes sévères et dans les formes à progression rapide [de SEP] qui ne répondent pas à la méthylprednisolone intraveineuse ». (Revista de Neurologia 2003; 37 : 917-926).

Le groupe de Bristol conclut : "Notre étude soutient l'utilisation de l'échange de plasma dans les cas de démyélinisation grave du SNC insensible aux stéroïdes." (J. Neurologie 2004).

Ce qui suit a été publié par le groupe du Dr Panitch dans le Vermont : "La réponse clinique et IRM rapide de ce patient suggère que l'échange de plasma peut être bénéfique dans ce trouble et pourrait peut-être servir d'outil de diagnostic pour éviter la nécessité d'une biopsie cérébrale." (Neurologie 2002; 59 : 1074-77). Ses conclusions vont plus loin que moi en ce qui concerne le fait d'éviter la nécessité d'une biopsie cérébrale. Il suggère que si le patient répond à l'échange plasmatique, cela prouve qu'il est démyélinisant (inflammatoire).

Concernant leur étude sur la névrite optique, Ruprecht et al déclarent : "Nous privilégions donc l'hypothèse selon laquelle l'échange de plasma a un effet thérapeutique dans notre série et proposons un essai contrôlé prospectif plus large pour y remédier." (Neurologie2004 ; 63 : 1081).

Graphique : SEP catastrophique : sous-types

Sur la base des données disponibles, j'utiliserais l'échange de plasma sur le patient présentant une crise aiguë sévère (A) par opposition à un patient qui a des crises répétées et répétées d'activité de la maladie inflammatoire (B) pour qui l'objectif serait la suppression de l'inflammation en cours .

Pourquoi certains patients répondent-ils à l'échange de plasma, tandis que d'autres ne le font pas ? Nous semblons voir une réponse tout ou rien. Soit il y a une excellente réponse, soit il n'y a pas de réponse. Ce résultat tend à suggérer qu'il devrait y avoir une explication simple. Nous n'avons pas vu de réponses partielles ou tout un gradient de réponses ; cela suggérerait une explication plus complexe ou multifactorielle. Jusqu'à présent, les prédicteurs cliniques de la réponse sont faibles. Nous avons examiné un certain nombre de prédicteurs cliniques et nous avons constaté que les patients qui avaient perdu tous leurs réflexes avaient une mauvaise réponse. Nous avons également constaté que les femmes n'étaient pas aussi performantes que les hommes. Est-ce que ça tiendra ou pas, je ne sais pas. Le temps jusqu'au traitement n'était pas fortement prédictif de la réponse. Le délai entre la crise et le moment où le patient a été traité par échange plasmatique ne semble pas avoir d'impact sur sa réponse au traitement. On pensait que peut-être que s'ils étaient traités très rapidement, ils feraient mieux que si le traitement était retardé de plusieurs jours ou semaines. Il y a peut-être du vrai là-dedans, mais nous avons vu des gens même trois mois plus tard qui allaient bien. Donc, ce n'était pas toute l'explication.

Graphique : réponse par rapport à la pathologie

Une réponse claire semblait provenir d'un de mes collègues, le Dr Lucchinetti. Travaillant avec le Dr Keegan, également à la Mayo Clinic, elle a examiné des patients atteints de SEP qui ont subi un échange de plasma et des biopsies cérébrales. Le Dr Lucchinetti a classé ces patients dans l'un des trois types pathologiques différents. Le motif II est un motif associé au dépôt d'anticorps dans le cerveau. Chaque patient qui avait le profil II, la forme médiée par les anticorps de la SEP, a répondu à l'échange plasmatique, et aucun des patients avec les autres profils de SEP ne semblait répondre. Heureusement, ces autres formes de SEP sont moins courantes. La pathologie de type II semble très prédictive de l'issue du traitement par échange plasmatique. Cela souligne à nouveau l'importance d'essayer d'identifier les patients qui ont une maladie à médiation par les anticorps. Il semble que ce soit une situation courante chez les patients atteints de ces formes graves aiguës de la maladie.

Le prochain traitement dont je parlerai est l'IgIV ou l'immunoglobuline intraveineuse. Les IVIG fonctionnent de plusieurs façons, notamment en se liant à d'autres anticorps qui peuvent être délétères, en se liant aux macrophages et en interférant avec leur fonction. Les macrophages sont parmi les cellules les plus courantes dans les infiltrats inflammatoires. Il est connu de lier les composants du complément. Il se lie également aux cellules B et peut-être en les réticulant conduit à la mort cellulaire de ces cellules B. Nous savons par une étude de contrôle que, comme c'est le cas avec l'utilisation d'interféron, les IgIV réduisent les attaques et le nombre de lésions IRM dans la SEP récurrente-rémittente. Une étude européenne récente a démontré qu'il n'est pas efficace dans la SEP progressive secondaire. Il n'y a pas eu d'essais cliniques sur le traitement par IgIV dans la SEP. Il existe de nombreux rapports anecdotiques de patients atteints d'ADEM qui ont échoué à un traitement aux stéroïdes et semblent répondre aux IgIV. Certains de cette série de patients qui ont été diagnostiqués avec une forme limitée d'ADEM, j'aurais appelé myélite transverse. Il serait intéressant de considérer les IgIV comme une alternative aux échanges plasmatiques, mais elles doivent être testées avant d'être acceptées. Jusqu'à ce qu'une étude comparative appropriée soit réalisée, je ne recommande pas les IgIV comme traitement de première intention ; nous avons les données pour démontrer l'efficacité de l'échange plasmatique.

Le cyclophosphamide, comme je l'ai mentionné plus tôt, a été utilisé comme traitement standard pour les crises chez tous les patients qui participaient à l'essai contrôlé d'échange plasmatique par Weiner et al en 1999. Il y a moins de preuves à l'appui de l'utilisation du cyclophosphamide pour les crises aiguës de MS et c'est un traitement aigu beaucoup moins couramment utilisé.

Graphique : Études sur le cyclophosphamide dans la SEP "transitionnelle" à progression rapide

Le cyclophosphamide a une histoire controversée pour son utilisation dans la SEP progressive. Une partie de cette controverse peut être due au fait que la SP progressive est hétérogène. Certains patients se détériorent en raison de l'abandon progressif des fibres nerveuses dans la SEP progressive primaire ou secondaire et d'autres semblent présenter une forme inflammatoire de la maladie qui s'aggrave rapidement et qui est parfois appelée SEP transitionnelle. Un certain nombre d'études relativement petites dans ce groupe sélectionné de patients atteints de SEP transitionnelle à évolution rapide, qui présentent un grand nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM, ont démontré des résultats impressionnants avec le cyclophosphamide ; un pourcentage élevé de patients sont apparemment stabilisés ou améliorés. Cependant, il s'agit d'études non contrôlées (pas de groupe contrôle) ; néanmoins, ils sont crédibles et correspondent à mon expérience.

J'ai passé en revue quatre traitements différents pour les crises inflammatoires aiguës dans la SEP et d'autres troubles neuro-immunitaires, en me concentrant sur l'échange de plasma. En conclusion, nous avons besoin de meilleures façons de définir ce que nous entendons par SP aiguë et de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la SP aiguë. Cette compréhension nous aiderait à mieux comprendre comment fonctionnent réellement les traitements que nous appliquons. Fonctionnent-ils en supprimant la maladie active et l'inflammation, en améliorant la fonction nerveuse ou en prévenant la mort des cellules nerveuses (c'est-à-dire neuroprotecteurs) ? Les corticoïdes sont le traitement standard de première intention des crises inflammatoires. S'il y a une attaque réfractaire aux stéroïdes (les stéroïdes n'apportent pas d'amélioration), nous suggérons l'utilisation de l'échange plasmatique. Dans les cas de SEP fulminante qui s'aggrave rapidement (l'aggravation progressive qui a été affichée dans les graphiques précédents en tant que patient B), l'immunosuppression avec des agents, tels que le cyclophosphamide ou la mitoxantrone, est probablement la meilleure stratégie à l'heure actuelle.