[00: 00: 01] Dr Carlos A. Pardo : Nous sommes prêts pour notre dernier cours. Après cela, nous aurons une période de questions et réponses, alors préparez-vous à vos questions car c'est la dernière occasion que nous aurons d'échanger des informations sur bon nombre des préoccupations que vous pourriez avoir. Encore une fois, c'est un grand plaisir de vous présenter la Dre Cynthia Wang, qui fait partie de la prochaine génération de neurologues qui travailleront au cours des prochaines décennies sur la myélite, la myélopathie et l'immunologie. Le Dr Wang était également un ancien boursier de la SRNA. Encore une fois, SRNA nous aide à former des neurologues dans le domaine de la neuroimmunologie, des troubles neuroimmunologiques rares, de la myélite et de la myélopathie. Lorsque vous faites un don à la SRNA, cet argent va soutenir bon nombre de ces jeunes médecins qui seront l'avenir de la neurologie. Le Dr Wang est un neurologue qui a été formé à l'UT Southwestern avec le Dr Ben Greenberg et, évidemment, elle a aussi l'énergie du Dr Greenberg. Elle va parler de nouvelles connaissances sur l'encéphalomyélite aiguë disséminée. Cynthia, merci d'être avec nous.

[00: 01: 38] Dre Cynthia Wang : Eh bien, merci à tous ceux qui sont encore là. Je suis très impressionné par votre courage et votre ténacité à rester aussi longtemps. Ce fut une conférence merveilleuse. Je ne remercierai jamais assez la SRNA de m'avoir invitée. Je me sens humble d'être au milieu d'une telle grandeur. Je vais parler des résultats d'une étude de l'ADEM que j'ai menée au début de ma bourse et que j'ai poursuivie, et beaucoup de ces données sont assez nouvelles, donc vous vous renseignez sur les mises à jour de la presse. Tout d'abord, nous n'avons pas trop parlé de l'ADEM, je pense que cela a été mentionné dans le contexte d'autres conditions comme la MOGAD, mais juste pour que tout le monde soit sur la même longueur d'onde, cela signifie encéphalomyélite aiguë disséminée. Si vous décomposez ce très long nom, cela signifie essentiellement une inflammation soudaine et généralisée du cerveau et de la moelle épinière. Comme vous pouvez l'imaginer, cela peut entraîner de nombreux symptômes neurologiques différents pouvant causer différents types de lésions de la moelle épinière et du cerveau. Une caractéristique clé de cette situation est ce qu'on appelle l'encéphalopathie et c'est un mot fantaisiste pour dire que quelqu'un n'agit pas comme lui-même, qu'il peut être fatigué, confus ou irritable. Mais cela peut évoluer rapidement vers d'autres choses comme la léthargie et le coma. En tant que neurologue pédiatrique, j'apprécie cette condition car elle affecte beaucoup plus les enfants que les adultes. Il y a généralement une sorte d'événement déclencheur, généralement une infection.

[00: 03: 12] La gestion de l'ADEM est parallèle à de nombreux traitements aigus que nous avons pour les autres maladies neuro-immunes rares, donc les stéroïdes IV à haute dose, l'échange de plasma, les IgIV. Souvent, si les patients vont bien, ils rentrent toujours chez eux avec une dose décroissante de stéroïdes oraux. Je pense qu'il est très important de savoir à propos de l'ADEM que ces enfants ou jeunes adultes peuvent avoir l'air très malades au début de leur présentation. Environ un quart d'entre eux ont besoin de soins de niveau USI parce qu'ils peuvent être trop obnubilés pour ne pas être sûrs qu'ils pourront respirer par eux-mêmes ou qu'ils peuvent avoir des crises réfractaires assez effrayantes. Heureusement, la plupart des personnes atteintes de cette maladie font une amélioration significative en quelques semaines. Certains peuvent nécessiter une rééducation hospitalière ou aiguë, d'autres peuvent se débrouiller avec une rééducation ambulatoire, mais les thérapies sont vraiment importantes pour retrouver la fonction. Ce que l'on sait moins sur l'impact à long terme de ces conditions, mais qui a été évoqué dans des études plus petites, c'est qu'il existe des déficits sensoriels cognitifs, moteurs et d'humeur durables et si nous regardons vraiment, nous en trouvons des preuves. Je pense qu'il y avait quelques locataires ou concepts que j'ai appris sur l'ADEM lorsque j'étais en formation que ce devrait être une maladie ponctuelle, une maladie monophasique qui ne rechute pas.

[00:04:44] On m'a aussi dit que c'est relativement bénin, ça ne cause pas beaucoup de blessures, les gens trouvent que vous ne sauriez même pas que quelqu'un avait l'ADEM. Ensuite, comme d'autres conditions de démyélinisation, nous pensons qu'il s'agit principalement d'un trouble de la substance blanche. Mais je pense que nous avons su ces dernières années que ce n'est pas vrai. La maladie des anticorps MOG a clairement prouvé qu'elle peut rechuter. J'ai vu des cas personnellement malheureux où il y avait des complications très mortelles de l'ADEM et dans la littérature il y a des rapports de ces sous-types fulminants très agressifs de l'ADEM. Dans les études que j'ai faites avec des patients, il y a souvent une implication disproportionnée de la matière grise dans certaines parties du système nerveux comme la moelle épinière, mais cela peut certainement affecter à la fois la substance blanche, les câbles, le câblage, ainsi que le matière grise plus les corps cellulaires et les stations de commande de ces neurones. Je pense qu'un grand changement et un changement dans cette compréhension sont venus de notre compréhension croissante de la maladie des anticorps MOG, la glycoprotéine des oligodendrocytes de la myéline. Les caractéristiques uniques de cette protéine sont qu'elle est exprimée sur la surface la plus externe de la myéline. Il est également produit relativement tard dans le développement de la myéline. Je pense que pour ces deux raisons, cela pourrait conduire le système immunitaire à s'enliser parce qu'il a accès à cette protéine et qu'il peut ne pas la reconnaître comme étant lui-même parce qu'il n'y est pas exposé plus tôt. Ensuite, les tests à partir d'anticorps MOG sont devenus de plus en plus disponibles et fiables au cours des cinq dernières années, donc je pense que cela a vraiment aidé à caractériser cette population.

[00:06:33] Je vais changer de vitesse et parler d'APERTURE qui signifie évaluation des résultats liés à l'encéphalomyélite pédiatrique et adulte, comprendre, révéler, éduquer. C'était une pièce de CAPTURE, l'étude TM. Mes hypothèses incluaient que l'ADEM, comme le travail que le Dr Pardo a fait avec la MT, comme nous l'avons connu pour d'autres maladies, qu'il est probablement composé de conditions distinctes et plus nous approfondissons l'ADEM, nous serons en mesure de savoir ce que c'est. Ensuite, j'ai voulu voir s'il y avait des caractéristiques précoces de la présentation d'une personne, ses tests de laboratoire, son imagerie ou d'autres facteurs qui peuvent nous aider à comprendre à quoi pourraient ressembler les résultats à long terme pour la guérison de cette condition. Nous avons pris à peu près tous les arrivants de moins de 65 ans. Je devais avoir de la disponibilité pour examiner les dossiers car certaines de ces enquêtes et tests neuropsychologiques ne sont validés qu'en anglais, nous sommes limités aux locuteurs d'anglais ou maîtrisant l'anglais et exclus uniquement des personnes qui lors de leur première poussée de leur maladie le diagnostic a pu changer pour autre chose qui devait être ADEM.

[00:07:53] Nous avons recruté de l'été 2017 à la fin de 2020 et je suis très reconnaissant envers toutes les personnes qui nous ont fait confiance pour examiner leurs dossiers et consacrer du temps à certaines des enquêtes de ces études, comme le Dr Blackburn a fait allusion au fait que c'était souvent si vous n'étiez pas vu à notre centre pour obtenir des dossiers. Je pense que pour des raisons de cohérence de cet ensemble de données, je ne présente que les enfants qui ont été vus à Children's Health à Dallas, et nous avons également pu tester les anticorps MOG. Cela représente toute la cohorte, c'est un groupe de 37 enfants, vous verrez qu'environ la moitié d'entre eux étaient MOG positifs et l'autre moitié étaient MOG négatifs. La mise en garde de ces données est que certaines d'entre elles n'ont été testées que plus tard car avant 2017, nous n'avions pas cette technologie. Je pense important et pertinent dans le groupe MOG négatif parce que peut-être que ces personnes étaient à l'origine MOG positives, puis plus tard, lorsque nous avons pu les tester, elles ont été converties en MOG négatives.

[00:09:03] L'âge moyen, je pense, est similaire à ce qui a été décrit dans les rapports précédents d'environ 5.5 ans, plus ou moins trois ans. Il y avait une légère prédominance masculine dans toute cette cohorte et la répartition raciale était assez similaire à ce que je pense a été rapporté dans ce que nous voyons dans notre clinique, à l'exception qu'il y a probablement des individus hispaniques que nous ne pouvons pas inscrire dans cette étude. En regardant plus spécifiquement la cohorte positive MOG, vous verrez que cela est très peu biaisé vers une population légèrement plus âgée. Je pense que c'était intéressant pour moi, cela semblait être une répartition plus égale entre le sexe masculin et féminin, l'ethnicité raciale était assez similaire à l'ensemble du groupe. Ensuite, pour le groupe MOG négatif, ils étaient légèrement plus jeunes, je pense que c'est intéressant. Je pense que la plupart de la littérature MOG suggère qu'il est assez également réparti entre hommes et femmes, vous devez donc vous demander cette description historique affectant plus d'hommes et l'ADEM si elle provient peut-être de cette cohorte négative MOG et que l'ethnicité raciale était à peu près la même que tout le groupe. Le test MOG est excellent. Je pense que nous y avons mis beaucoup de valeur. Malheureusement, il faut 2 à 3 semaines pour revenir, j'ai donc choisi d'examiner certaines des autres études que les cliniciens peuvent avoir à notre disposition plus tôt pour prendre des décisions concernant les soins et cela inclut des choses comme les tests de liquide céphalo-rachidien.

[00:10:44] Une chose que nous examinons est quelque chose qui s'appelle le nombre de cellules nucléées. Cela vous donne une idée du nombre de globules blancs ou de cellules immunitaires dans cet espace de liquide céphalo-rachidien où ils ne devraient vraiment pas être. Moins de cinq ans est considéré comme normal et la définition de la plage haute est de 5 à 50 et très élevée est supérieure à 50. Pour la cohorte positive MOG, vous verrez la majorité, ou la plus grande proportion de ces personnes se trouvaient dans ces 5 à 50 cellules par cube gamme millimétrique. Dans le groupe MOG négatif, je pense que le point qui ressort le plus pour moi est qu'il y avait des patients qui ne semblaient pas avoir un LCR d'apparence très inflammatoire. Encore une fois, je pense que cela indique qu'un sous-ensemble de cette population pourrait avoir une condition qui ne se comporte pas tout à fait de la même manière que nous pensons à l'ADEM en tant que condition inflammatoire fulminante. Ensuite on pose définitivement le diagnostic d'ADEM c'est assisté par la neuro imagerie. Donc, de quelques manières, je voulais décomposer la façon dont nous voyons cela pour voir où les lésions sont principalement ou exclusivement dans la matière blanche, la matière grise ou un mélange des deux. Ici, vous voyez deux exemples de la matière blanche qui est brillante dans cette image et qui est affectée.

[00:12:07] Voici deux autres images où ces structures cérébrales profondes étaient impliquées dans le thalami, puis il s'agit d'un schéma mixte où vous avez tous les deux des structures grises profondes ainsi qu'une certaine implication de la matière blanche. Je les mets côte à côte car dans la première colonne, ce sont tous des patients MOG négatifs, et la deuxième colonne est MOG positif. Même si je pense qu'il y a beaucoup de différences dans l'IRM, je pense qu'il serait difficile, en se basant uniquement sur les images, pour un clinicien de différencier les deux. J'ai pensé que c'était une chose intéressante que j'ai remarquée. En examinant spécifiquement si MOG est positif, la composition de cette distribution, la grande majorité des enfants atteints de la maladie des anticorps MOG avaient une image mitigée, donc à la fois l'implication de la matière grise et l'implication de la substance blanche. Dans le groupe MOG négatif, le schéma était également assez mitigé, mais il semblait qu'il y avait un sous-ensemble qui avait plus exclusivement une implication de la substance blanche. Une autre façon de décomposer comment et où cette maladie se produit est de regarder les structures. J'ai décomposé cela en cerveau seulement, cerveau et nerf optique, et cerveau et moelle épinière. Aucun des individus n'avait les trois parties de ces structures affectées.

[00:13:31] Dans le groupe complet, environ la moitié de ces personnes n'avaient qu'une atteinte cérébrale. Je dirais probablement la principale différence et encore une fois, je n'ai pas exécuté les statistiques à ce sujet pour savoir si la signification statistique, il semblait que les groupes négatifs MOG penchaient vers une implication plus simultanée du cerveau et de la moelle épinière au début. J'ai fait allusion à la façon dont ces enfants peuvent tomber malades, et je pense que c'est vraiment important car une grande partie de la morbidité peut survenir au cours des premiers stades des crises aiguës, donc je voulais voir quel pourcentage de ce groupe avait besoin de soins au niveau des soins intensifs. Ensuite, une autre façon de voir à quel point ces enfants sont malades est de savoir dans quelle mesure le gonflement et l'inflammation ont entraîné une augmentation des pressions intracrâniennes. Parfois, si ceux-ci deviennent trop élevés, les gens peuvent avoir des conséquences mortelles. Vous pouvez imaginer que si vous vous faites une entorse au genou, ça va, votre tissu est souple, les choses peuvent se dilater mais votre cerveau est enfermé dans une boîte assez rigide, donc tout gonflement cérébral supplémentaire peut entraîner de graves conséquences. Dans l'ensemble du groupe, environ 40 % avaient besoin de soins de niveau USI dans notre établissement. En termes d'intervention neurochirurgicale ou médicale pour une ICP accrue, c'est environ 14 %. Ensuite, je voulais aussi voir après les traitements aigus, les stéroïdes, le plex, les IgIV, combien de personnes pourraient avoir besoin d'une rééducation aiguë supplémentaire et c'était environ 22 %.

[00:15:08] Je vais vous montrer quand on regarde le groupe positif MOG. Dans les groupes MOG négatifs, les pourcentages de séjours en USI étaient similaires. Fait intéressant et je pense que cela reflète ma propre expérience personnelle, les enfants positifs au MOG ont vraiment du mal avec des pressions intracrâniennes accrues. Nous obtenons parfois une indication pendant que nous faisons la ponction lombaire qu'ils ont ce qu'on appelle une pression d'ouverture accrue. Mais je pense qu'un sous-ensemble assez important de ces patients avait vraiment besoin d'interventions aiguës pour faire baisser cette pression. Ensuite, les taux de rééducation immédiatement après l'ADEM étaient assez similaires entre ces deux groupes. Traitement, je vais mettre ici. Je pense que cela dépend beaucoup de l'établissement et je pense que le nôtre en est un qui fait beaucoup plus d'échanges de plasma que de nombreux autres hôpitaux pédiatriques. Mais vous verrez que dans les trois groupes, il semble que les stéroïdes et l'échange de plasma aient été le régime le plus courant qu'ils ont reçu. Je pense que c'est vraiment important, une fois que votre enfant a reçu un diagnostic de MOG, quelles sont les chances qu'il ait une autre attaque ? Parce qu'on m'a appris que ça ne devrait pas revenir. Dans l'ensemble du groupe, il y avait environ 24 % de rechute dans la moyenne de 6.6 ans de suivi. C'était plus élevé dans le groupe MOG positif, environ un tiers et moins dans le groupe MOG négatif.

[00:16:37] J'espère que d'autres groupes contribueront et reproduiront ces données et je pense que cela correspond à ce qui a déjà été connu. Ensuite, j'ai énuméré certaines des immunothérapies, certains patients ont dû en essayer plus d'une, mais cela vous donne juste une idée globale. Dans notre établissement, quels médicaments utilisons-nous ? Je pense qu'au début, nous avons fait beaucoup de rituximab, il s'est lentement déplacé davantage vers les IgIV pour MOGAD. Ensuite, il est intéressant de noter que quelques-uns de nos patients MOG négatifs avaient un phénotype très similaire à MOGAD. Ils avaient peut-être l'ADEM, puis plus tard une myélite optique ou une myélite transverse. Ce sont des cas qui m'ont vraiment surpris qu'ils soient négatifs au MOG. Je me demande s'il y a un autre antigène de myéline auquel ils pourraient avoir une réponse. Ensuite, certaines personnes passionnées qui connaissent les médicaments contre la SP pourraient voir qu'il existe un médicament contre la SP. C'était un enfant qui, je pense, avait finalement le phénotype plus de la sclérose en plaques mais qui a commencé comme ADEM. Ensuite, je pense que la partie la plus triste de mon travail à propos de ces enfants est que parfois leur maladie aiguë est si terrible, et ils ont une hospitalisation si prolongée qu'ils succombent à leur maladie.

[00:18:00] Je ne reviendrai pas trop là-dessus parce que je pense que le Dr Harter a mentionné beaucoup de ces choses, mais la majorité des sujets qui ont subi des tests neuropsychologiques complets ont obtenu un score moyen d'environ 90 %. . Parmi ceux que j'ai vus, ceux qui avaient des scores inférieurs étaient composés d'un patient positif au MOG et de deux patients négatifs au MOG. J'ai mis les âges parce que je pense que c'est important, c'est quelque chose qui a été rapporté. Certains groupes ont découvert que plus tôt vous avez l'ADEM, vous pourriez avoir des conséquences cognitives à plus long terme et cela a du sens intuitivement. Si vous n'avez jamais appris la langue, votre esprit est encore en train de se former et vous avez cet événement à un âge critique qui pourrait affecter davantage la cognition et la régulation émotionnelle. Je pense que cela me laisse avec la question, qu'est-ce que l'ADEM négatif MOG ? Je pense que pour le moment, nous l'appellerons probablement idiopathique, ce qui signifie que nous ne connaissons pas la cause sous-jacente, mais que nous soupçonnons toujours qu'une infection a déclenché une sorte de réaction immunitaire exubérante.

[00:19:11] En termes de réflexion sur les diagnostics alternatifs, je vais vous donner quelques exemples d'imagerie de personnes de ce groupe. C'était intéressant. Lorsque j'examinais les interventions neurochirurgicales, cet enfant a fini par subir ce qu'on appelle une décompression de Chiari. Vous pouvez voir sur la ligne que j'ai un pointeur ici. Habituellement, la partie de votre cervelet qui est cette structure ne devrait pas descendre en dessous de la ligne que j'ai tracée ici et la sienne a baissé un peu. Il a été diagnostiqué avec une malformation de Chiari One, ce qui était également suffisamment important pour provoquer la formation d'une sorte de kyste dans cette moelle épinière appelée anneau C. Je soupçonne qu'en entendant d'autres personnes de la communauté MT qui ont également entendu parler de cette association, il pourrait y avoir quelque chose chez Chiari, une certaine prédilection pour développer ces conditions. Habituellement, nous faisons des IRM environ 3 à 4 mois après l'ADEM juste pour voir si les lésions se sont résolues et se sont améliorées.

[00:20:20] C'était un enfant dont les lésions ne se sont vraiment pas beaucoup améliorées et je pense que cela me fait penser s'il pouvait avoir un diagnostic alternatif comme une sorte de trouble de la substance blanche. Ensuite, celui-ci montre l'enfant pendant l'ADEM, mais vous pouvez dire que peut-être si vous avez vu suffisamment de ces IRM comme moi que ces ventricules, les structures fluides du cerveau sont trop grandes. Je pense qu'il avait déjà un diagnostic génétique existant, donc je me demande si certaines conditions génétiques, comme le Dr Jafarpour en a parlé, confèrent peut-être un risque accru de trouble neuro-inflammatoire. Ces personnes ne faisaient pas partie de la cohorte APERTURE, mais je voulais juste donner cet exemple. Il s'agit d'une jeune femme qui avait des nausées, des vomissements, un déséquilibre, et qui s'appelait initialement ADEM. Elle a fini par avoir une maladie appelée granulomatose lymphomatoïde. Il s'agit d'un trouble lymphoprolifératif déclenché par le virus Epstein-Barr rare qui est un type de cancer. Voici un autre patient qui s'appelait aussi initialement l'ADEM. C'était une fillette de trois ans qui était devenue très somnolente et difficile à réveiller. Nous l'avons traitée comme si elle était ADEM, ça n'allait pas mieux et finalement on lui a diagnostiqué une mélioïdose, j'ai pratiqué ça. Je ne sais juste pas comment le dire. C'est une infection bactérienne causée par Burkholderia pseudomallei, je trouve cela plus facile à dire que l'autre nom.

[00:22:05] Alors c'est un patient que j'ai suivi de près. Il était très déroutant pour moi parce qu'il avait le COVID, puis il avait l'ADEM et il a répondu aux médicaments, mais il était très récalcitrant au traitement, chaque fois que les stéroïdes sortaient, les choses empiraient à nouveau. Finalement, je l'ai mis sous IgIV et rituximab et cela a semblé atténuer ses symptômes. Ensuite, son jeune frère a eu une présentation similaire, et nous avons fait des tests génétiques à ce moment-là, et il avait une maladie appelée HLH familiale du SNC, dont vous venez d'entendre parler. Sa mutation était différente de celles présentées, mais c'était une mutation, et quelque chose appelé perforine qui a à voir avec nos pauses ou points de contrôle de l'activation immunitaire. Pour en revenir au thème d'APERTURE, je pense que c'était ma vision de l'ADEM avant ce projet et avant ma formation et j'espère qu'au fur et à mesure que nous en apprendrons davantage sur ces conditions, cela pourra évoluer vers une vision plus large. Nous pourrions reconnaître qu'un sous-ensemble important d'ADEM est une maladie à anticorps MOG, d'autres maladies à auto-anticorps qui ne sont peut-être pas actuellement identifiées, un sous-ensemble de cela est probablement des infections que nous n'avons jamais pu tester ou traquer, peut-être certains troubles génétiques du cerveau , différents types de troubles cancéreux rares, puis, espérons-le, un sous-ensemble plus petit de ceux-ci sera considéré comme idiopathique ou nous ne savons pas pourquoi cela s'est produit.

[00:23:29] Donc, en résumé, la maladie des anticorps MOGAD semble représenter une partie importante des enfants chez qui nous avons diagnostiqué l'ADEM. Généralement, ils ont de bons résultats, mais il existe certainement une possibilité de complications potentiellement mortelles en raison du degré de gonflement du cerveau et des stades aigus de la maladie, et des rechutes peuvent survenir. Ensuite, dans l'ADEM sans anticorps MOG, je soupçonne qu'il s'agit d'un groupe hétérogène de nombreuses conditions qui nécessite une étude et une caractérisation plus approfondies. Je pense que plus nous approfondirons ce que nous appelons l'ADEM, plus nous pourrons trouver des stratégies ciblées et efficaces, de meilleurs moyens de surveillance de ces conditions, et aussi des stratégies à long terme si nécessaire. Sur ce, je tiens à remercier à nouveau ce SRNA. J'ai quelques-uns de mes collègues ici, Tricia Plum était notre infirmière de recherche, et elle a été d'une grande aide pour ce projet, mais j'aimerais également vous remercier tous pour votre attention.