[00: 00: 05] Dr Carlos A. Pardo : Suivant la tendance, c'est avec grand plaisir que je vous présente un autre collègue qui fait partie de la nouvelle génération de neurologues pédiatriques. C'est le Dr Jafarpour qui est au Children's Center ici à Los Angeles et qui travaille avec le Dr Jonathan Santoro. Donc, hier, nous avons mentionné brièvement la génétique, et c'est un sujet très fascinant pour l'avenir parce que nous allons essentiellement nous concentrer sur un domaine qui sera l'avenir de la neuroimmunologie, ce que nous faisons pour comprendre la composante génétique dans certains de les troubles immunologiques. Donc, Dr Saba, merci beaucoup d'avoir pris le temps de venir à la réunion et d'illustrer la génétique.

[00: 01: 12] Dr Saba Jafarpour : Merci beaucoup. Bon après-midi, tout le monde. Je suis Saba Jafarpour, une résidente en neurologie à l'hôpital pour enfants de Los Angeles. Je vais parler de notre recherche qui concerne l'association de variants rares dans les gènes de régulation immunitaire avec les maladies auto-immunes pédiatriques du système nerveux central. J'ai énuméré certaines de nos révélations ici principalement liées au Dr Santora. Ainsi, les troubles auto-immuns du système nerveux central sont un groupe complexe de troubles caractérisés par une inflammation à médiation immunitaire dans le cerveau et la moelle épinière. Malgré les différences dans les présentations et les symptômes, il existe un degré important de chevauchement entre ces conditions. Et nous pensons qu'ils partagent probablement des similitudes en termes de mécanismes sous-jacents et de mécanismes moléculaires à l'origine de ces maladies. Et par conséquent, le fondement génétique de ces troubles devrait avoir des similitudes qui se chevauchent.

[00:02:25] Mais on ne sait pas grand-chose sur les fondements génétiques de ces troubles. Notre susceptibilité à différentes maladies est influencée par les différences uniques dans notre ADN et dans nos gènes, et ces différences pourraient nous rendre plus sensibles ou à un risque réduit pour différentes conditions. C'est pourquoi il est important de comprendre les différences génétiques et les variations qui pourraient contribuer à un risque accru de troubles auto-immuns du système nerveux central. Les chercheurs ont tenté d'identifier la base génétique des troubles auto-immuns du SNC, et parmi ces conditions, la sclérose en plaques a été la plus largement étudiée. Principalement les variantes génétiques communes ou les polymorphismes ont fait l'objet d'études par le biais d'études d'association à l'échelle du génome.

[00:03:31] Cependant, ces dernières années, il y a eu un intérêt croissant en termes d'identification des variantes rares qui pourraient également contribuer au risque de ces maladies. Ainsi, comme vous pouvez le voir sur cette figure, les variantes communes qui sont identifiées par des études d'association à l'échelle du génome peuvent avoir un effet modéré ou faible en termes d'augmentation du risque, mais les variantes rares peuvent avoir des effets modérés ou forts en termes de contribution à le risque. Les variantes rares sont identifiées grâce à des techniques de séquençage de nouvelle génération telles que l'examen du séquençage du génome entier. Et en comparaison, pour les études d'association à l'échelle du génome, une taille d'échantillon plus petite pourrait être utilisée pour identifier à l'aide du séquençage de nouvelle génération.

[00: 04: 32] Il existe peu de données en général et en particulier dans la population pédiatrique concernant l'association de variants rares de gènes de régulation immunitaire dans les troubles pédiatriques et inflammatoires du système nerveux central auto-immuns et inflammatoires. Ainsi, dans notre étude, nous essayons de répondre à cette question et d'explorer ce domaine dans ce sujet. L'une des implications de l'identification des variantes génétiques est qu'elle pourrait en fait nous orienter vers les mécanismes moléculaires sous-jacents, et elle pourrait en fait éclairer différents traitements personnalisés ou ciblés qui pourraient être utilisés dans ces conditions. Ainsi, nous avons audité les patients qui se sont présentés à notre clinique de neuro-immunologie pédiatrique et de troubles démyélinisants à l'hôpital pour enfants de Los Angeles sur une période de 2.5 ans entre juillet 2019 et décembre 2021. Et nous avons identifié 54 patients atteints de troubles du SNC auto-immuns pédiatriques chez qui des études génétiques étaient disponibles.

[00:05:52] L'âge moyen était de 13.4 ans et 55 % étaient des femmes et 50 % étaient hispaniques ou latins, qui est une population principale ici à Los Angeles, et un grand nombre de nos patients ont des antécédents hispaniques. La distribution du diagnostic clinique est illustrée dans le diagramme circulaire. Nous avons inclus des patients atteints de sclérose en plaques ainsi que de troubles associés au MOG, d'encéphalite auto-immune, de vascularite primaire du SNC, d'ADEM, de myélite transverse et d'autres affections inflammatoires rares du SNC telles que le syndrome de Susac. Nous avons des patients atteints de neurosarcoïdose, d'accidents vasculaires cérébraux inflammatoires et d'autres troubles inflammatoires du SNC qui sont répertoriés ici. Donc, parlons des études génétiques et des méthodes qui ont été utilisées. Ainsi, comme vous le savez, toute vie est codée dans l'ADN et le séquençage de l'ADN ou le décodage du génome a été l'une des réalisations les plus remarquables de l'homme au cours des dernières années.

[00:07:16] Et récemment, avec l'avènement du séquençage de nouvelle génération, par rapport aux méthodes de séquençage traditionnelles antérieures, nous sommes désormais en mesure de séquencer l'ADN beaucoup plus rapidement et à moindre coût. Ainsi, il l'a rendu beaucoup plus disponible et a fondamentalement révolutionné le domaine de la génétique dans le domaine du diagnostic clinique. Il existe différents types de techniques de séquençage de nouvelle génération, notamment le séquençage du génome entier, qui, comme son nom l'indique, examine en fait l'ensemble du génome, y compris les régions codantes et non codantes. Il existe également un séquençage d'examen complet qui examine uniquement les régions codantes, puis il existe des panels de gènes ciblés ou un séquençage d'examen ciblé qui examine une liste de gènes présentant un intérêt ou une pertinence clinique.

[00:08:18] Dans notre étude, nous disposions en fait de données utilisant le panel de gènes ciblés qui comprenait 155 gènes impliqués dans la régulation immunitaire. Ainsi, 77.8 % des patients inclus dans notre étude possédaient en réalité des variantes rares des gènes de régulation immunitaire. Nous avons identifié 88 variantes uniques de 55 gènes, y compris ceux que j'ai énumérés ici. Et le nombre le plus fréquent de variants a été identifié sur le gène 13D. Ici, vous pouvez voir les gènes hébergeant les variantes rares identifiées dans notre étude qui sont regroupées en fonction du diagnostic clinique. Un grand nombre de nos patients souffraient de MOGAD et de SEP. Ainsi, nous avons identifié plus de variantes de gènes dans ces groupes. Mais comme nous incluons plus de patients avec d'autres diagnostics, nous pouvons voir que nous pouvons également identifier des variantes rares de ces gènes dans d'autres diagnostics.

[00:09:43] Nous avons également examiné l'effet fonctionnel de ces variants et comment la variation des gènes pourrait réellement modifier la fonction des gènes. Afin de prédire si une variation du gène peut affecter la fonction, il existe un système de notation, le score CADD, qui prédit l'effet fonctionnel, et le score supérieur à 10 est considéré comme préjudiciable. Donc, effet néfaste sur la fonction des gènes. Et la majorité des variantes que nous avons identifiées avaient en fait un score CADD élevé. La médiane était de 21.3. Ainsi, au moins la moitié des variantes avaient un score CADD de 21.3 et supérieur à cela. Donc, cela nous indique que ces variations dans les gènes interfèrent probablement avec la fonction des gènes impliqués dans la régulation immunitaire.

[00:10:52] Les gènes examinés et répertoriés dans le panel sont associés à différentes conditions de dérégulation immunitaire, mais je souhaite mettre en évidence certaines de ces conditions qui ont des manifestations neurologiques précédemment signalées et associées. Ainsi, quelques-uns de ces gènes, les gènes STXPP2 et UNC13D, sont associés à la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale ou à la HLH familiale. Ainsi, la HLH familiale est une maladie inflammatoire dans laquelle le système immunitaire produit en fait des cellules immunitaires plus actives et également une quantité excessive de protéines immunitaires telles que les cytokines. Ainsi, il y a une inflammation dans différentes parties du corps, il y a de la fièvre et aussi une inflammation du foie et de la rate. De plus, plus de la moitié des patients atteints de LHH familial présentent des signes neuroinflammatoires. Ainsi, il y a aussi une implication du SNC chez un grand nombre de ces patients.

[00:12:08] Certains des autres gènes que nous avons trouvés sont associés en termes de variantes rares de ces gènes qui ont été précédemment signalés comme cause d'un syndrome d'Aicardi-Goutières. Ainsi, le syndrome d'Aicardi-Goutières est une maladie génétique rare qui affecte également le cerveau, la moelle épinière et le système immunitaire. Et dans cette condition, le système immunitaire s'active de manière destructrice et endommage la substance blanche du SNC. Ou il provoque une leucodystrophie ainsi que des retards de développement globaux et des retards cognitifs en raison de l'inflammation du cerveau. Ainsi, l'un des autres gènes impliqués dans le syndrome familial, mais comme tous les syndromes inflammatoires, a déjà été signalé dans le MOGAD et comme une sorte de facteur pronostique dans le MOGAD, ainsi que dans le NMOSD et les affections neuro-inflammatoires granulomateuses.

[00: 13: 32] Et NOD2 qui est auparavant bien connu comme le facteur de risque génétique le plus puissant de la maladie de Crohn et a également été signalé en association avec des affections neuro-inflammatoires telles que l'encéphalite de Rasmussen et la granulomatose du SNC. Donc, ce sont celles qui étaient rapportées auparavant dans la littérature, mais notre étude montre que ce sont des données antérieurement nouvelles que nous avons acquises auprès de nos patients, cela conforte le fait que ceux-ci sont probablement également impliqués dans des conditions neuro-inflammatoires. Nous avons également effectué une analyse des voies, en regroupant essentiellement les gènes impliqués dans les voies biologiques ou les mécanismes moléculaires similaires. Et l'une des voies qui était commune parmi les gènes dont nous avons trouvé des variantes dans cette étude n'était pas comme la voie de signalisation.

[00:14:40] Ainsi, les récepteurs de type NOD sont un groupe de récepteurs utilisés dans le système immunitaire inné en réponse à différents types d'infections. Et la fonction de cette voie est de favoriser la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Ainsi, il entraîne la réponse immunitaire chaque fois qu'il y a une infection bactérienne ou virale. L'autre voie apparue était la voie des maladies inflammatoires de l'intestin. Ainsi, le mécanisme moléculaire de cette voie comprend également la voie de signalisation NOD2. Donc, similaire à ce que j'ai mentionné précédemment. J'ai également mentionné que les variations de NOD2 sont le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie de Crohn. Mais nos données, ainsi que d'autres données, suggèrent qu'il pourrait également y avoir une association avec des conditions neuro-inflammatoires. Et l'identification de ces voies pourrait être importante car nous pouvons maintenant penser à des bras spécifiques du système immunitaire qui pourraient être plus impliqués dans les conditions neuro-inflammatoires, et cela peut avoir des implications dans la conception de traitements ciblés si nous savons quelles parties ou quelles voies sont les plus impliquées. dans ces conditions.

[00: 16: 23] Ainsi, nos données suggèrent que la signalisation NOD2 pourrait être un candidat intéressant pour une enquête plus approfondie et un ciblage dans les conditions pédiatriques et auto-immunes et inflammatoires du SNC. Ainsi, pour résumer, la base génétique des troubles auto-immuns et inflammatoires du SNC reste largement inconnue. Et dans notre étude, nous avons observé un taux élevé d'identification de variants rares et à basse fréquence dans les gènes de régulation immunitaire. Nous avons identifié 88 variantes uniques de 55 gènes, y compris celles répertoriées ici. L'analyse des voies a révélé un enrichissement de la signalisation du récepteur NOD2 au sein de notre population de patients. Ainsi, ces découvertes peuvent éclairer les mécanismes sous-jacents des troubles auto-immuns du SNC et avoir des implications thérapeutiques. Je tiens à remercier mon mentor, le Dr Jonathan Santoro, et mes autres co-auteurs du Jones Hospital de Los Angeles. Et sur ce, je suis heureux de répondre à toutes vos questions.

[00: 17: 50] Membre du public : Deux petites questions. Pouvez-vous partager le panel génétique ciblé utilisé, était-ce le même pour tous vos patients ?

[00 : 17:56] Dr Saba Jafarpour : Oui, c'était le panel Invitae sur les syndromes auto-inflammatoires et auto-immuns.

[00: 18: 01] Membre du public : Bien.

[00: 18: 02] Dr Saba Jafarpour : Oui.

[00: 18: 03] Membre du public : Et puis je ne sais pas si vous pouviez dire si bon nombre de ces conditions étaient autosomiques récessives, et s'agissait-il d'un résultat homo ou hétérozygote pour ces patients ?

[00: 18: 11] Dr Saba Jafarpour : Ouais. Ainsi, toutes les variantes que nous avons trouvées étaient hétérozygotes. Il existe différents rapports autosomiques dominants ou récessifs avec des conditions associées à ces gènes, mais nos patients n'avaient pas le phénotype de ces conditions. C'est pourquoi nous pensons qu'il s'agit probablement d'un processus distinct.

[00: 18: 33] Membre du public : Génial. Je vous remercie.

[00: 18: 34] Dr Saba Jafarpour : Thank you.

[00 : 18:37] Dr Carlos A. Pardo : Merci beaucoup. C'était une source d'information très importante. Merci beaucoup Saba. La génétique fait partie de l'avenir de la médecine. Cela a fait partie de la médecine au cours des 20 dernières années, mais je pense que j'aime que vous gardiez à l'esprit quatre lettres A, T, C, G. D'accord. Donc, ce sont les quatre lettres qui sont essentielles pour l'ADN. C'est bien, Saba ? D'accord. A, C, T, G, et je vais vous dire pourquoi vous devez faire attention à cela.