Dr Tammy Smith : [00:00:05] Je tiens à remercier la SRNA de m'avoir invité à vous parler de ce sujet important aujourd'hui et à tous ceux qui sont présents pour leur intérêt à en savoir plus sur l'encéphalite auto-immune. Je sais que vous avez déjà entendu aujourd'hui d'excellents exposés sur l'ADEM, la myélite flasque aiguë, la myélite transverse, le MOGAD et le NMOSD de la part de leaders dans le domaine de la neurologie auto-immune. Nous allons maintenant changer de vitesse et parler d'une maladie neuro-immune rare sur laquelle le SRNA ne s'est pas traditionnellement concentré, mais j'espère vous convaincre de son importance. Le domaine de la neurologie auto-immune s'est développé au cours des 15 à 20 dernières années et c'est une période vraiment passionnante pour s'impliquer davantage dans ce travail, car de nouveaux marqueurs de maladies sont découverts chaque année, ce qui nous permet de fournir des éclaircissements aux patients qui recherchent un diagnostic et développent de meilleurs traitements à l'avenir. Avant 2007, l'année où l'encéphalite à récepteurs NMDA a été initialement décrite, il y avait très peu d'articles sur le site Web PubMed des National Institutes of Health concernant l'encéphalite auto-immune. Depuis, le domaine a connu une croissance exponentielle. Pendant le temps dont nous disposons aujourd'hui, je discuterai de la définition de l'encéphalite auto-immune, passerai en revue sa rareté, puis discuterai des travaux en cours pour mieux comprendre ce diagnostic et comment le traiter à l'avenir. L'encéphalite est un terme descriptif simplement défini comme une inflammation du cerveau.

[00:01:38] Cette inflammation peut être due à de nombreuses causes. Classiquement, on pensait que l'encéphalite était causée principalement par des infections, le plus souvent des virus tels que le virus de l'herpès, le virus du Nil occidental ou le VZV, le virus qui cause la varicelle et le zona. Cependant, au cours des 20 dernières années, il est devenu de plus en plus reconnu que certaines formes d'encéphalite peuvent être causées par une attaque mal dirigée du système immunitaire d'un patient contre son propre cerveau. Cela conduit à la condition que nous appelons l'encéphalite auto-immune. Alors, quelle est la rareté de cette maladie neuro-immune rare ? On estime que l'incidence annuelle globale de l'encéphalite due à toutes les causes est d'environ 5 à 8 cas pour 100,000 1998 personnes. Alors, combien de ces cas sont dus à des causes auto-immunes ? Le projet californien sur l'encéphalite a été créé en 2007 pour étudier l'épidémiologie de l'encéphalite et identifier ses causes. Lorsque l'encéphalite à récepteurs NMDA a été décrite en 2012, ce groupe a commencé à examiner l'incidence de l'encéphalite à récepteurs NMDA par rapport à l'encéphalite virale dans leur population. En 30, ils ont publié leurs travaux qui ont montré que chez les personnes de moins de XNUMX ans, l'encéphalite à récepteurs NMDA, une forme spécifique d'encéphalite auto-immune était la cause la plus fréquente d'encéphalite survenant plus souvent que dans l'encéphalite due à l'entérovirus, au virus de l'herpès, au virus de la varicelle. ou le virus du Nil occidental. Cela a attiré l'attention sur l'importance de considérer l'encéphalite auto-immune sur le différentiel lorsque les patients présentent des symptômes d'encéphalite.

[00:03:29] En 2018, un groupe de la clinique Mayo a examiné la prévalence et l'incidence de l'encéphalite dans le comté du Minnesota où se trouve leur hôpital. Ils ont examiné deux moments, l'un était de 1995 à 2005 avant que de nombreux anticorps responsables de l'encéphalite auto-immune ne soient caractérisés et l'autre de 2006 à 2015, une époque où de nouveaux anticorps étaient découverts à un rythme rapide. Alors que le taux d'incidence d'encéphalite infectieuse reste stable entre ces deux périodes, le taux d'encéphalite auto-immune a triplé. La sensibilisation accrue à ce diagnostic a été importante car le dépistage précoce des anticorps peut conduire à un traitement approprié et à de meilleurs résultats. Les symptômes de l'encéphalite auto-immune peuvent être similaires à ceux de l'encéphalite infectieuse. Cependant, dans l'encéphalite auto-immune, la progression des symptômes est souvent moins aiguë, se produisant sur des semaines à un mois ou deux plutôt que de progresser rapidement sur des heures ou des jours comme c'est le cas lorsqu'une infection est à l'origine de la maladie. symptômes. Parfois, ce début plus insidieux conduit les familles et les cliniciens à penser que le patient est en train de vivre une nouvelle maladie psychiatrique plutôt que d'être affecté par un processus auto-immun.

[00: 04: 52] Dans de nombreux cas, j'ai vu des patients amenés aux urgences par leur famille en raison de préoccupations concernant des comportements nouveaux et inhabituels, pour être renvoyés chez eux lorsqu'aucune cause aiguë de ces symptômes n'a été reconnue uniquement après une aggravation souvent à au point d'avoir une crise où les patients sont ramenés à l'hôpital et finalement diagnostiqués. Ce type de va-et-vient peut amener les patients et leurs familles à se sentir frustrés par le système de santé. Améliorer notre capacité à diagnostiquer ces troubles est important. Le diagnostic d'encéphalite auto-immune est un diagnostic clinique basé sur l'interprétation d'une variété de résultats, y compris l'histoire de la maladie et les antécédents médicaux du patient, les résultats de l'examen physique, les résultats de l'IRM, les études du liquide céphalo-rachidien EEG et l'investigation des causes alternatives possibles tout en trouver un anticorps antineural spécifique chez un patient ayant des antécédents cliniques soutenant un diagnostic d'encéphalite auto-immune est utile. Ce n'est pas obligatoire. Il y a plusieurs raisons pour lesquelles c'est le cas.

[00:06:02] L'une des raisons est que nous découvrons chaque année de nouveaux anticorps qui provoquent des syndromes d'encéphalite auto-immune uniques. Il est possible qu'un patient réponde aux critères de l'encéphalite auto-immune, mais il héberge des anti-anticorps anti-neuraux non encore classés. Si le tableau clinique correspond au diagnostic et que des alternatives raisonnables ont été exclues, ils doivent être traités comme s'ils souffraient d'encéphalite auto-immune et réévalués pour la réactivité au traitement. Alors, qu'est-ce qui cause le développement de ces anticorps auto-réactifs ? Certaines formes d'encéphalite auto-immune sont associées à des types spécifiques de cancer. Dans ces cas, il a été démontré que les cellules tumorales expriment des protéines qui sont similaires ou identiques aux protéines trouvées dans le système nerveux. Lorsque les cellules tumorales meurent, les cellules dendritiques absorbent ces protéines et les amènent aux ganglions lymphatiques où elles se présentent comme faisant partie des lymphocytes T de la réponse immunitaire adaptative. Ces cellules développent alors des réponses telles que des anticorps et des récepteurs qui reconnaissent et ciblent spécifiquement les cellules exprimant ces protéines. On pense que cette réponse peut amener votre propre système immunitaire à combattre le cancer. Il existe des thérapies spécifiques contre le cancer conçues pour favoriser ce processus. Cependant, lorsque ces réponses sont mal dirigées contre les protéines du système nerveux, elles peuvent provoquer une encéphalite. Tous les patients atteints d'encéphalite auto-immune n'ont pas de tumeurs.

[00:07:39] Certains cas d'encéphalite auto-immune ont été associés à des infections virales antérieures telles que le virus de l'herpès simplex. Dans ces cas, on pense que la réponse immunitaire à l'infection virale dans le cerveau conduit à des cellules immunitaires auto-réactives provoquant une encéphalite auto-immune. Dans de nombreux cas, aucune infection virale ou tumeur n'est décelée. Il a également été démontré que certaines variations génétiques prédisposent à certaines formes d'encéphalite auto-immune, mais il s'agit probablement d'un processus complexe avec de nombreux facteurs et davantage de recherches sont en cours pour mieux comprendre comment les anticorps anti-neuraux se développent. J'ai mentionné à quelques reprises que les anticorps anti-neuraux sont une découverte relativement nouvelle car le système immunitaire a une capacité si puissante à générer plusieurs millions d'anticorps différents ciblant différentes protéines. Trouver les anticorps causant une maladie neurologique peut être comme trouver une aiguille dans une botte de foin. Une stratégie qui nous permet d'identifier de nouveaux anticorps consiste à utiliser des dosages immunofluorescents ou IFA basés sur des tissus. Pour ce faire, nous disséquons des tissus de cerveaux de rongeurs et plaçons de fines tranches de ce tissu sur des lames de microscope. Nous pouvons ensuite ajouter des échantillons de sérum ou de liquide céphalo-rachidien du patient et regarder s'il y a quelque chose dans ces échantillons de patients qui adhère au tissu à l'aide d'anticorps marqués par fluorescence. Selon la protéine à laquelle les échantillons de ces patients se lient, nous verrons différents modèles de fluorescence lorsque nous examinerons ces tissus au microscope. Ce type de stratégie nous indique qu'il y a quelque chose dans l'échantillon du patient qui se trouve dans le tissu neural.

[00:09:23] Cependant, des tests plus spécifiques doivent être effectués pour déterminer la cible réelle de ces anticorps. Les protéines cibles et l'encéphalite auto-immune sont des protéines de surface cellulaire impliquées dans la signalisation neuronale et la plasticité synaptique. Les anticorps se liant à ces protéines perturbent leur fonction, entraînant les divers syndromes cliniques que nous observons. Examinons deux des types les plus courants d'encéphalite auto-immune et comparons et contrastons leurs résultats. L'encéphalite à récepteurs NMDA est l'enfant modèle de l'encéphalite auto-immune et la forme la plus courante que nous identifions. Elle survient beaucoup plus souvent chez les jeunes femmes que dans les autres groupes d'âge et de nombreuses personnes en ont entendu parler parce que Susannah Cahalan, journaliste, a écrit un livre sur son expérience avec une encéphalite à récepteurs NMDA appelée Brain on Fire. Les changements de comportement dans l'encéphalite à récepteurs NMDA se développent souvent tôt et peuvent aller de l'irritabilité et de l'anxiété à une psychose franche. De nombreuses personnes développent des convulsions, des mouvements faciaux anormaux et un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Dans environ 30% des cas, une tumeur appelée tératome est retrouvée. Dans la plupart des cas, aucun cancer n'est retrouvé.

[00:10:48] Chez certains patients, une encéphalite à récepteurs NMDA s'est développée après une encéphalite herpétique. Contrairement à l'encéphalite à récepteurs NMDA, l'encéphalite LGI1 survient plus souvent chez les hommes âgés. Il est également associé à des changements de comportement, mais ceux-ci sont plus susceptibles d'inclure l'apathie, la désinhibition et l'amnésie. De plus, les convulsions sont un symptôme précoce beaucoup plus important de l'encéphalite LGI1. Le type classique de crise dans les maladies LGI1 est appelé crise dystonique faciobrachiale, qui peut se produire des centaines de fois par jour. Celles-ci peuvent évoluer vers d'autres formes d'épilepsie. Un dysfonctionnement autonome peut également survenir dans LGI1, bien qu'il soit moins fréquent qu'une maladie des récepteurs NMDA. Bien que l'encéphalite LGI1 ait été associée à certaines formes de cancer, elle est beaucoup moins fréquente et ne touche que 13 % des patients. J'ai discuté de deux anticorps spécifiques associés à des formes particulières d'encéphalite auto-immune, mais je voudrais souligner qu'il existe bien plus d'une douzaine d'anticorps neuraux caractérisés qui ont été signalés au cours de la dernière décennie. La plupart des neurologues généralistes n'ont entendu parler que de quelques-uns d'entre eux, donc je ne pense pas qu'il soit utile de vous ennuyer avec les détails de chacun de ces syndromes.

[00: 12: 11] Cependant, il est important de savoir que bon nombre de ces syndromes ont des qualités uniques qui aident à les distinguer cliniquement, tout comme les distinctions dont nous venons de parler entre le récepteur NMDA et l'encéphalite LGI1. La recherche dans ce domaine devra inclure la compréhension des mécanismes par lesquels chacun de ces anticorps provoque la maladie, l'amélioration du diagnostic et le développement de traitements ciblés pour améliorer la vie. Actuellement, il n'existe aucun traitement approuvé par la FDA pour traiter l'encéphalite auto-immune. Cependant, un consensus d'experts dicte un traitement précoce avec des stéroïdes IV à forte dose ainsi que soit un échange plasmatique qui élimine les anticorps du sang, soit des IgIV qui évincent les anticorps pathogènes avec des anticorps normaux des donneurs de sang. Si la tumeur est découverte, l'ablation de la tumeur est importante pour obtenir un bon résultat. Si une réponse clinique inadéquate est obtenue avec le traitement de première intention, des agents immunosuppresseurs de deuxième intention tels que le rituximab ou le cyclophosphamide peuvent être utilisés. Les taux de récupération et le degré de déficit résiduel varient en fonction du type d'encéphalite auto-immune, mais se produisent généralement sur des mois ou des années. Les taux de rechute varient également en fonction du type d'encéphalite auto-immune et la durée appropriée de l'immunothérapie reste incertaine et un domaine d'investigation actif. Comme beaucoup d'entre vous le savent, mener des essais cliniques sur des maladies rares peut être difficile.

[00:13:51] Cependant, les essais cliniques nous offrent l'opportunité de développer le plus haut niveau de preuve pour guider les décisions de traitement des patients. L'essai éteint visant à déterminer le rôle d'un anticorps monoclonal ciblant les cellules CD 19 positives, a commencé à recruter des patients ce printemps. Un autre essai clinique visant à déterminer le rôle d'un anticorps monoclonal ciblant le récepteur Fc néonatal chez les patients atteints d'encéphalite LGI1 a commencé à s'inscrire l'automne dernier. Des essais cliniques supplémentaires et l'encéphalite auto-immune devraient commencer dans un proche avenir. Espérons que les données préliminaires de ces études seront publiées l'année prochaine et contiendront des preuves supplémentaires pour guider les décisions de traitement à l'avenir. Bien que l'encéphalite auto-immune puisse être relativement rare, il s'agit d'un syndrome clinique important à reconnaître et à traiter. De plus, comprendre comment les anticorps interagissant avec le cerveau peuvent provoquer des symptômes tels que la psychose causée par les anticorps anti-récepteurs NMDA peut nous aider à mieux comprendre les causes de maladies psychiatriques plus courantes telles que la schizophrénie et la dépression. Les maladies rares nous permettent de mieux comprendre le fonctionnement de notre corps et d'appliquer plus largement cette compréhension à la santé humaine. Je tiens à vous remercier tous pour le temps que vous avez consacré à mieux comprendre les maladies neuro-immunitaires rares et pour être des membres actifs de votre communauté. Des communautés comme celle-ci sont essentielles pour partager des informations et fournir un soutien aux patients et à leurs familles. N'hésitez pas à me contacter directement par e-mail si vous avez des questions. Merci pour votre temps.