GG deFibre : [00:00:00] Bonjour à tous et bienvenue dans la série de podcasts SRNA Ask the Expert : Research Edition. Le podcast d'aujourd'hui s'intitule "Dr. Les recherches de Michael Levy à la clinique NMO et au laboratoire de recherche de Mass General. Je m'appelle GG deFiebre et j'ai animé ce podcast avec le Dr Levy.

[00:00:16] SRNA est une organisation à but non lucratif axée sur le soutien, l'éducation et la recherche sur les troubles neuro-immunitaires rares. Vous pouvez en savoir plus sur nous sur notre site Web à wearesrna.org.

[00:00:25] Notre série de podcasts Ask the Expert 2021 est en partie sponsorisée par Alexion, Genentech et Viela Bio.

[00:00:33] Alexion est une société biopharmaceutique mondiale axée sur le service aux patients atteints de maladies graves et rares grâce à l'innovation, au développement et à la commercialisation de produits thérapeutiques qui transforment la vie. Leur objectif est de réaliser des percées médicales là où il n'en existe pas actuellement, et ils s'engagent à faire en sorte que la perspective des patients et l'engagement communautaire soient toujours au premier plan de leur travail.

[00:00:52] Fondée il y a plus de 40 ans, Genentech est une société de biotechnologie de premier plan qui découvre, développe, fabrique et commercialise des médicaments pour traiter les patients atteints de maladies graves et potentiellement mortelles. La société, membre du groupe Roche, a son siège social à South San Francisco, en Californie. Pour plus d'informations sur la société, veuillez visiter gene.com.

[00:01:12] Viela Bio se consacre au développement et à la commercialisation de nouveaux médicaments qui changent la vie des patients atteints d'un large éventail de maladies auto-immunes et inflammatoires graves. Leur approche de la découverte de médicaments vise à fournir des traitements ciblés pour de meilleurs résultats pour les milliers de patients qui ont peu ou pas d'options thérapeutiques. Pour plus d'informations sur Viela, veuillez visiter vielabio.com.

[00:01:34] Pour le podcast d'aujourd'hui, j'ai été rejoint par le Dr Michael Levy. Le Dr Levy se spécialise dans la prise en charge des patients atteints de maladies neuro-immunologiques, notamment la sclérose en plaques, la myélite transverse, la névrite optique et la neuromyélite optique. En 2009, le Dr Levy a été nommé à la faculté en tant que professeur adjoint à Johns Hopkins, où il a lancé la clinique et le laboratoire de recherche sur la neuromyélite optique. Et en 2019, il a déménagé au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School pour développer le programme de recherche en neuroimmunologie.

[00:02:03] Merci de vous joindre à nous aujourd'hui pour parler de vos recherches et de ce sur quoi vous travaillez actuellement. Je suis ici avec le Dr Michael Levy. Pour commencer, pouvez-vous nous parler un peu de ce que vous faites actuellement en termes de suivi des vaccins COVID-19 ?

Dr Michael Lévy : [00:02:16] Ouais. Cette étude est née d'un tas de questions de patients qui sont naturellement préoccupés par l'obtention d'un vaccin et spécifiquement sur l'efficacité du vaccin, mais plus important encore, est-il sans danger pour eux ? Du côté de l'efficacité, je pense que beaucoup de gens se sont abrités sur place, évitant tout contact, faisant toute la distanciation sociale dont ils ont besoin. Et donc je ne pense pas que l'efficacité est le numéro un sur leur consentement. Ce n'est pas comme si, vous savez, tout le monde essayait de reprendre une vie normale avant tout le monde. Mais il y a une question valable à savoir si des médicaments comme le rituximab, CellCept ou tout autre immunosuppresseur interféreraient avec le vaccin. Et pour les essais de vaccins Moderna et Pfizer, ils ont exclu les personnes qui prenaient ces médicaments parce qu'ils ne voulaient pas que cela affecte leur efficacité.

[00:03:15] Nous n'avons donc tout simplement pas les données. Maintenant, ce que j'ai recommandé aux gens, c'est que sur la base d'autres vaccins pour lesquels nous avons des données, nous savons qu'il y a une efficacité réduite, au moins en termes de production d'anticorps, mais ce n'est pas la seule forme de protection que vous obtenez de un vaccin, en particulier à partir de ces nouveaux vaccins à ARN, où nous pensons que les lymphocytes T pourraient être importants et nous ne supprimons pas vraiment les lymphocytes T dans ces maladies.

[00:03:41] Je pense que du côté de l'efficacité, je recommanderais toujours aux patients d'aller se faire vacciner. Je pense que ça risque d'être efficace. Et du côté positif, chacun de ces deux vaccins nécessite un rappel. Trois semaines pour Pfizer, quatre semaines pour Moderna pour que si la première n'était pas suffisante, j'espère que la seconde le sera.

[00:04:02] Maintenant, ils parlent même d'un troisième avec Moderna en fonction de la souche de coronavirus à laquelle vous êtes exposé. Je pense donc qu'il y aura des possibilités d'amélioration du côté de l'efficacité. Du côté de la sécurité dans l'essai Pfizer, il y a eu trois événements immunologiques. Ce sont tous la paralysie de Bell, qui est une inflammation du nerf facial. Il provoque une faiblesse d'un côté du visage. Et ça, ce n'était pas clair. C'était un peu plus que ce qu'il fallait dans la population générale, il n'y en avait pas dans le bras placebo. Mais trois sur je pense que c'était 15,000 XNUMX dans le, dans le bras vacciné, ce n'est pas si inhabituel. Alors on le regardait. Nous voulions voir ce qui se passerait avec ça dans le, dans le monde réel.

[00:04:44] Et maintenant, après des millions de doses administrées, nous n'avons vu aucun signal immunologique. En fait, je viens d'avoir une réunion avec nos dirigeants à l'hôpital et j'ai demandé à notre responsable COVID là-bas s'il y avait des signaux immunologiques dont nous devons nous préoccuper, pas seulement la paralysie de Bell, mais autre chose ? Et elle a dit, non, elle n'a rien vu non plus. Maintenant, si vous, si vous connaissez le vaccin AstraZeneca, celui qui était en cours de développement à Oxford, il y a eu un cas de myélite transverse chez une personne auparavant en bonne santé. Et puis il y a eu un cas de myélite transverse qui s'est avéré être une SEP nouvellement diagnostiquée. Donc ces deux événements se sont produits avec le, avec une souche d'adénovirus. Dans le cas d'AstraZeneca, ils utilisent un adénovirus de chimpanzé, qui est repensé pour exprimer la protéine de pointe du coronavirus. Le virus lui-même, il ne peut pas se répliquer, il ne peut pas infecter, mais il est utilisé pour stimuler une réponse immunitaire, et la protéine de pointe du coronavirus en fait partie.

[00:05:49] Mais les virus vivants sont généralement plus stimulants que ce vaccin à ARN. Et donc, si vous voulez jouer en toute sécurité et que vous avez la possibilité de choisir votre vaccin, ce que de nombreux patients ne font pas, mais si vous le faisiez, je choisirais le vaccin à ARN car nous ne semblons pas voir d'événements immunologiques . Si vous n'avez accès qu'à AstraZeneca, je pense que les risques sont encore très, très faibles de déclencher une rechute ou de déclencher une, une attaque. Donc je dirais toujours, probablement sur la balance des risques, surtout si vous êtes plus âgé, vous avez d'autres comorbidités, c'est toujours probablement dans votre meilleur intérêt de prendre le vaccin.

[00:06:28] Et je dois mentionner encore une chose que nous suivons les effets secondaires. Toutes ces recommandations sont excellentes pour les patients, mais nous n'avons pas encore de données pour les étayer. Et donc ce que nous faisons, c'est que nous recueillons des données d'enquête auprès des patients. Il y a un lien via SRNA. Il y a un lien via ma page Facebook. Il y a, je pense que la Fondation Sumaira a peut-être posté un lien. Et cela vous amène à une page où vous pouvez entrer vos informations et savoir si vous avez reçu le vaccin et si vous avez eu des effets secondaires. Et jusqu'à présent, nous en avons eu une centaine environ qui ont été vaccinés au moins une fois et certains deux fois. Et nous avons seulement, nous n'avons pas eu d'événements immunologiques jusqu'à présent sur un petit nombre de patients, mais une personne a eu une aggravation de ses symptômes neurologiques, une patiente NMO. Et ça s'est senti pire après. Et ce n'est pas inhabituel qu'après une intervention, comme un vaccin, vous sentiez un peu vos anciens symptômes revenir, mais ce n'était pas une rechute.

GG deFibre : [00:07:26] Exact. Et même si ces chiffres sont petits, je veux dire, avec une maladie rare, vous savez, cent c'est toujours mieux que rien. C'est donc formidable que vous collectiez ces informations et j'espère que davantage de personnes les rempliront au fur et à mesure que nous avancerons.

Dr Michael Lévy : [00:07:38] Ce serait formidable.

GG deFibre : [00:07:39] Donc, en plus de cela, je sais que vous travaillez également sur des recherches sur la myélite transverse. Cela vous dérange-t-il d'en parler un peu aussi?

Dr Michael Lévy : [00:07:47] Notre recherche sur la myélite transverse est venue de deux sœurs qui avaient toutes deux une myélite transverse, et nous étions intéressés à trouver un gène qui pourrait en être responsable.

[00:07:57] Et nous avons travaillé avec l'équipe de génétique du Johns Hopkins et du Baylor College of Medicine, et ils l'ont réduit à un gène différent entre ces deux sœurs et leurs frères et sœurs en bonne santé. Et le gène s'appelle VPS37A. Nous ne savions pas exactement quoi en penser à l'époque, parce que nous ne savions même pas vraiment ce que faisait ce gène, c'était vraiment juste un large écran pour rechercher les gènes qui pourraient être impliqués. Et la première chose que nous avons faite a été de dépister plus de patients, et nous avons trouvé exactement la même mutation chez une autre femme atteinte de myélite transverse. Et alors nous nous sommes intéressés à cela parce que ce serait plutôt inhabituel. En fait, dans toutes les bases de données génétiques du monde entier - et il y a des millions de personnes qui ont été séquencées par ascendance et géographie nationale et, et toutes ces données sont compilées ensemble - nous n'avons pas pu trouver un seule autre personne dans le monde qui avait la même mutation génétique. Alors on s'est dit, eh bien, c'est intéressant. Trois personnes avaient toutes une myélite transverse avec une mutation jamais vue auparavant. Nous avons donc commencé à chercher d'autres mutations, et bien que nous n'ayons pas pu trouver d'autres patients avec cette mutation spécifique, nous avons trouvé un total d'au moins huit personnes qui ont des mutations dans une autre partie de ce gène. Ce gène est intéressant, il est impliqué dans ce qu'on appelle le recyclage des vésicules. Donc, quand vous avez une cellule et qu'elle a quelque chose sur sa membrane, quand elle prend cette chose pour l'interroger, elle doit la transporter vers une machinerie intracellulaire, puis elle la ramène vers la membrane

[00:09:37] VPS37A est impliqué dans ce transport. Donc, nous ne savons pas exactement comment le transport de cette vésicule est impliqué, mais quand le, quand le corps est exposé à des virus et deux des choses qui le prennent toujours, il l'amène à l'intérieur pour l'interroger. Et s'il y a une sorte de perturbation là-dedans, alors peut-être que le système immunitaire considère cette perturbation comme une infection ou peut-être qu'elle crée une sorte de nouveau complexe protéique qui n'a pas été vu auparavant, puis le système immunitaire y réagit.

[00:10:09] Maintenant, ce qui est intéressant, c'est que cette mutation semble n'être associée qu'à la myélite transverse monophasique. Même si ces personnes ont la mutation toute leur vie, elles n'ont qu'une seule attaque. Donc, même avec cette mutation, cela semble être un événement assez rare.

[00:10:27] Maintenant, une de ces femmes avec la lésion génétique de la myélite transverse, elle est décédée. Elle est morte d'une infection gastro-intestinale. Et la famille a eu la gentillesse de nous envoyer son tissu afin que nous puissions l'étudier plus avant pour vraiment comprendre comment ce gène est impliqué. Nous avons sa moelle épinière, nous avons la lésion elle-même. Nous allons donc approfondir cette lésion pour comprendre comment ce gène est impliqué. Parce que si nous pouvons comprendre comment se produit la myélite transverse monophasique, nous pourrons peut-être la prévenir ou mieux la traiter.

GG deFibre : [00:11:02] Eh bien, merci pour ce résumé. C'est vraiment intéressant et, bien sûr, très aimable de la part de cette famille de faire cela aussi. Donc, j'ai hâte d'en apprendre plus au fur et à mesure que vous travaillez là-dessus. Donc, je sais que vous travaillez également sur la recherche NMO également. Alors si vous pouviez en parler aussi.

[00: 11: 18] Dr Michael Lévy : [00:11:18] Oui, nos recherches NMO et nos recherches sur la myélite transverse utilisent des modèles animaux pour essayer de comprendre ces maladies. Pour la myélite transverse, nous avons désactivé le gène – ce gène VPS37A que nous avons trouvé chez l'homme – nous l'avons également désactivé chez la souris. Il s'avère que c'est mortel. Si vous n'avez pas ce gène à la naissance, ces souris ne survivent pas. Nous avons donc créé ce qu'on appelle un KO inductible. Ces souris naissent donc avec le gène pour pouvoir l'exprimer normalement et se développer jusqu'à un certain âge. Et puis nous leur donnons un médicament qui assomme le gène. Alors ils deviennent essentiellement des mutants pour cette même mutation. Et maintenant, ce que nous faisons, c'est que nous confirmons que ce modèle fonctionne. C'est la première chose que nous faisons. Et puis nous voulons voir à quel point ces souris sont sensibles à la myélite transverse.

[00:12:06] Avec la neuromyélite optique, nous utilisons une approche génétique différente, dans laquelle le gène aquaporine-4, qui est la cible de NMO, ce gène est assommé. Et chez ces souris, ils pensent que l'aquaporine-4 est une protéine étrangère. Et il est donc facile de créer une réponse immunitaire qui imite ce qui se passe chez les humains.

[00:12:27] Maintenant, bien sûr, les personnes atteintes de NMO ont toujours leur gène aquaporine-4, mais pour une raison quelconque, le système immunitaire ne le reconnaît pas comme lui-même. Et donc ce que nous faisons chez ces souris qui n'ont pas d'aquaporine-4, nous essayons de leur apprendre, d'enseigner à leur système immunitaire, que l'aquaporine-4, en fait, c'est soi. C'est une protéine qu'ils devraient considérer comme inoffensive, non nocive, et ils ne devraient pas l'attaquer. Et ce processus s'appelle la tolérisation. Et nous espérons l'appliquer aux personnes atteintes de NMO, dont le système immunitaire pense que l'aquaporine-4 est étrangère.

[00:13:01] Et le but est de réapprendre, de rééduquer le système immunitaire sur ce seul problème. Parce que les personnes atteintes de NMO, enfin certaines d'entre elles, ont des maladies auto-immunes qui se chevauchent, mais beaucoup d'entre elles n'en ont pas. Et le seul problème est que leur système immunitaire est dysfonctionnel uniquement vis-à-vis de l'aquaporine-4. Donc, si nous pouvions vraiment nous concentrer et rééduquer vers ce seul résultat, alors nous n'aurions pas à supprimer leur système immunitaire globalement ou avec des médicaments sur une base régulière. C'est donc le but de la thérapie de tolérisation.

GG deFibre : [00:13:34] Génial. Et puis, pour les personnes qui ont peut-être reçu un diagnostic de maladie des anticorps MOG, y a-t-il également des recherches à ce sujet ?

Dr Michael Lévy : [00:13:40] Ouais. La chose intéressante avec la recherche sur les maladies des anticorps MOG est que le modèle de souris MOG existe depuis des décennies. Et les gens avaient l'habitude - comme ils l'ont fait pendant de très nombreuses années - de confondre MOG et MS. Ainsi, les patients atteints de la maladie des anticorps MOG ont une névrite optique, ils peuvent avoir des lésions cérébrales, une myélite transverse… C'est très, très similaire cliniquement à la sclérose en plaques. Et donc, ce n'est qu'au cours des dernières années que nous avons pu distinguer ces patients avec le test d'anticorps MOG qui est disponible aux États-Unis depuis 2017 et au Royaume-Uni depuis 2015. Et il s'avère que le modèle de souris pour MOG est un bien meilleur modèle. pour MOG que pour MS, comme nous l'avons pensé.

[00:14:23] Nous utilisons donc ce modèle de souris MOG. Il y a déjà eu une tonne de recherches à ce sujet, car les gens ont fait des études sur la SEP, mais ce qu'ils étudiaient vraiment, c'est la maladie des anticorps MOG. Nous bénéficions donc de toutes ces recherches antérieures. Et donc maintenant nous revenons en arrière et nous disons, d'accord, maintenant à travers l'objectif de MOG, comment ces modèles animaux MOG ont-ils un sens maintenant ?

[00:14:44] Et l'une des choses sur lesquelles nous nous sommes concentrés est ce type de cellule appelé cellule Gamma delta T. C'est un type de lymphocyte T qui n'est pas le type prototype de lymphocyte T dont vous pourriez entendre parler et qui est impliqué dans les réactions au vaccin contre le coronavirus, et ainsi de suite. C'est vraiment un type unique de cellules T. Il n'est impliqué que dans quelques processus immunologiques. Et nous pensons que ces lymphocytes T Gamma delta pourraient être impliqués dans le MOG.

[00:15:09] Ils vivent dans les méninges autour du cerveau, où nous voyons beaucoup d'amélioration dans la maladie des anticorps MOG. Même s'il n'y a pas de MOG là-bas, il y a toujours une réaction immunitaire là-bas. Et les gens ont demandé : eh bien, pourquoi ? Et peut-être que la raison en est que ces lymphocytes T Gamma delta, c'est là qu'ils vivent. Et puis quand ils envahissent, ils provoquent une névrite optique et une myélite transverse comme ils le font dans le modèle murin. Et ces cellules Gamma delta T sont essentielles dans le modèle de souris. Donc, ce que nous essayons de faire, c'est de comprendre comment ces cellules sont activées ? Comment décident-ils d'attaquer ? Pourquoi vont-ils au nerf optique ? Pourquoi vont-ils à la moelle épinière ? Et comment pouvons-nous empêcher que cela se produise?

[00:15:45] L'une des choses intéressantes à propos de la maladie des anticorps MOG est que certaines personnes ont simplement une condition monophasique. Une crise, peut-être une névrite optique, peut-être l'ADEM, et puis ça ne revient jamais, et l'anticorps s'en va. Et pourquoi est-ce que? Pourquoi n'établit-il pas une réponse immunitaire plus durable, tout comme l'aquaporine-4 ? Nous n'avons jamais vu un cas d'aquaporine-4 se résoudre spontanément. Donc, comprendre les différences entre ces deux maladies en utilisant les modèles de souris, cela nous aide vraiment à comprendre la maladie humaine.

GG deFibre : [00:16:16] Génial. Merci pour cet aperçu. Tout cela semble très intéressant et nous sommes donc impatients, au fur et à mesure que vous en apprendrez davantage, d'en apprendre davantage également. Y a-t-il autre chose dont vous vouliez parler ou mentionner en ce qui concerne la recherche que vous faites ou ?

[Dr Michael Lévy : [00:16:29] Eh bien, nous le sommes, nous faisons plus de recherche en MOG sur le plan clinique. Donc tout ce que je t'ai dit, on le fait au labo. Mais nous avons également lancé des essais cliniques, en particulier pour MOG. Nous espérons faire deux essais cette année en partenariat avec des sociétés qui possèdent les médicaments, et nous les aidons à les développer contre la maladie des anticorps MOG. Parce qu'à l'heure actuelle, il n'y a pas de médicament approuvé par la FDA pour la maladie des anticorps MOG. Donc ce serait bien si nous pouvions, si nous pouvions créer un médicament. Pendant que nous essayons de le comprendre et d'appliquer la thérapie de tolérisation, en même temps, nous travaillons sur des médicaments pour aider à minimiser les dommages causés par ces attaques.

[00:17:08] Les autres choses que nous faisons : nous avons une étude sur l'alimentation qui va bientôt être lancée. Je pense que la plupart des gens ont l'impression qu'il y a un lien entre leur alimentation et la maladie. Et je le sens aussi. Je veux dire, je n'ai pas de maladie auto-immune, mais de toutes les fois que les patients m'ont parlé de la façon dont l'alimentation affecte leur vie quotidienne et comment elle affecte leur système immunitaire. C'est quelque chose qui doit être examiné. Nous nous sommes donc associés à un diététicien nutritionniste et nous préparons un sondage pour commencer à effleurer la surface. Et nous allons l'utiliser pour tous nos patients : NMO, TM et MOG. Et puis nous partirons de là. Et je pense qu'il y a juste beaucoup de façons différentes de voir cela du point de vue de l'alimentation, et ce n'est vraiment que le début. Donc, si nous trouvons certaines choses qui semblent bien corrélées, alors peut-être que nous poursuivrons cela. Et si d'autres choses arrivent, alors, vous savez, nous prendrons peut-être une tournure différente. Mais ces études arrivent très bientôt.

GG deFibre : [00:18:07] Génial. Ouais. Et nous partagerons certainement des informations à ce sujet une fois, une fois qu'il sera prêt à être lancé et tout. Donc voilà. Eh bien, merci beaucoup de m'avoir rejoint aujourd'hui. Je pense que c'était un très bon aperçu et c'est formidable pour les gens d'entendre ce qui se passe dans le monde de la recherche. Alors merci.

Dr Michael Lévy : [00:18:21] Merci de m'avoir invité.