Dr Michael Lévy : [00:00:04] Eh bien, bonjour tout le monde. Et dans cette session, nous allons essayer d'expliquer comment le système immunitaire que j'ai décrit interagit avec le système nerveux que le Dr Greenberg a décrit pour provoquer la maladie. Et je suppose que je vais commencer par expliquer que le cerveau, la moelle épinière et le nerf optique sont dans une zone privilégiée qui est séparée du système immunitaire. Toutes les parties du système immunitaire n'ont donc pas accès au système nerveux. Donc, nous pensons que quelque chose de spécial se produit dans ces maladies où le système immunitaire est alerté pour aller spécifiquement dans le système nerveux et chercher quelque chose ou causer des problèmes. Je posterai deux modèles différents.

[00:00:52] Un modèle est que le système immunitaire est mis en place dans le système nerveux. Et dans ce modèle, la sclérose en plaques est l'exemple parfait où le système immunitaire vit en quelque sorte dans le système nerveux, puis provoque périodiquement une démyélinisation, cause des problèmes, mais il vit dans le système nerveux. Et puis vous pouvez prélever du liquide céphalo-rachidien du système nerveux, et vous pouvez voir que la SEP est en quelque sorte toujours là sous la forme de bandes oligoclonales. Et puis l'autre modèle est que le système immunitaire, le problème vit en périphérie, vit en dehors du système nerveux, peut-être dans un ganglion lymphatique ou peut-être dans un autre organe, peut-être la moelle osseuse. Et puis à partir de là, il déclenche une attaque dans le système nerveux. Je pense que l'aquaporine-4 NMO vit de cette façon parce que nous pouvons détecter l'anticorps aquaporine-4 à des niveaux beaucoup plus élevés dans le sang que dans le liquide céphalo-rachidien. Donc, nous pensons qu'il vit en quelque sorte en dehors du système nerveux et qu'il attaque périodiquement. Alors, Dr Greenberg, que pensez-vous de ces deux systèmes ? Avez-vous un modèle alternatif ?

Dr Benjamin Greenberg : [00:01:56] Ouais. L'une des choses que nous n'avons toujours pas résolues avec toutes ces conditions est la chronologie des événements pour la confusion du système immunitaire. Et donc, j'apprécie le contexte que vous fournissez et je suis d'accord avec ces notions concurrentes de la géographie, si vous voulez, dans le corps où le système immunitaire anormal est hébergé. Nous ne savons pas non plus avec certitude où le système immunitaire est déclenché pour avoir sa confusion. Ainsi, en utilisant votre modèle géographique, dans un scénario, un système immunitaire est déclenché pour être confus périphériquement, peut-être dans l'intestin, dans les intestins en réponse à une bactérie, peut-être dans la circulation sanguine ou les poumons en réponse à une infection respiratoire, ou vous continuez à partir de là. Ou est-ce que le système immunitaire est invité dans le système nerveux pour une autre raison et dans le contexte devient confus. Un bon exemple de cela est la preuve que les personnes atteintes d'une encéphalite virale, le système immunitaire va combattre l'encéphalite virale, peuvent par la suite avoir une encéphalite auto-immune.

[00:03:08] Nous pensons donc que le système immunitaire était parfaitement normal et qu'il attaquait un virus, mais dans le contexte de l'attaque, ce virus s'est confondu et par la suite, il y a eu une maladie auto-immune. Ainsi, la géographie joue un rôle à la fois en termes de durée de ces conditions, mais aussi d'évolution dans le temps et d'endroit où elles se confondent. Et ce sont là des questions fondamentalement sans réponse dans notre domaine, mais qui sont d'une importance cruciale pour définir les moyens de traiter ou de prévenir ces affections. J'ajouterai une autre énigme à cela. Cette notion de géographie, et je suis d'accord que nous avons regroupé le système nerveux central, mais vous et moi avons vu des patients au fil des ans qui ont chacun un trouble auto-immun défini mais une cible d'attaque très différente.

[00:04:02] Un bon exemple serait donc le trouble associé aux anti-MOG. Nous avons de jeunes enfants présentant une inflammation diffuse dans le cerveau, la moelle épinière, les nerfs optiques, nous obtenons des enfants de 8 à 12 ans où la présentation la plus courante est la névrite optique ou la névrite optique bilatérale, et le cerveau et la moelle épinière peuvent sembler corrects . Et puis vous avez l'adolescence et plus tard, où la présentation la plus courante est une présentation de la moelle épinière de la myélite. Maintenant, n'importe quel groupe d'âge peut avoir n'importe quelle présentation, mais il est intéressant de noter que toutes ces personnes atteintes exactement de la même maladie auto-immune, pour autant que nous puissions en juger, ont différentes parties de leur système nerveux ciblées. Nous avons donc encore beaucoup à apprendre sur les raisons pour lesquelles une certaine zone du système nerveux est ciblée chez un certain individu un certain jour. Et ce que ça crie, c'est qu'il nous manque une pièce du puzzle. Et si cette pièce du puzzle se situe autour de la barrière hémato-encéphalique par rapport à l'entrée du système immunitaire ou s'il se passe autre chose, c'est encore inconnu.

Dr Michael Lévy : [00:05:08] Je soulignerais que l'un des nouveaux connus est la cible de la réponse immunitaire au moins dans deux maladies. NMO, neuromyélite optique, où nous savons maintenant que la cible est les canaux hydriques de l'aquaporine-4, et la maladie des anticorps MOG, où la cible est la protéine MOG. Je vous dirais qu'au moins maintenant nous avons une idée de, puisque nous savons quelle est la cible, maintenant nous pouvons essayer de revenir en arrière et de dire : « D'accord, pourquoi le système immunitaire cible-t-il ces protéines ? Pourquoi a-t-il été déclenché en premier lieu ? Et puis pourquoi, par exemple, dans l'aquaporine-4, où l'aquaporine-4 est exprimée partout, comme les poumons et l'estomac, pourquoi la réponse immunitaire se situe-t-elle uniquement dans le système nerveux central ? » Donc, je pense que nous avons maintenant de nouveaux indices que nous pouvons utiliser pour essayer d'affiner cette pathogenèse et, espérons-le, un jour cibler quelque part en amont afin que nous puissions arrêter le processus avant même qu'il ne se produise.

Dr Benjamin Greenberg : [00:06:09] Ouais. Je pense qu'une partie de… Je pense que vous êtes sûr que nous avons maintenant des paradigmes que nous pouvons tester dans différentes populations de patients. Mais l'une des choses sur lesquelles je me mets en garde, ainsi que mon équipe de recherche, les patients et les familles, c'est qu'il y a une limite à la capacité de certaines choses que nous pouvons étudier. Et l'un des exemples que je signale et qui a été décrit pour l'encéphalite anti-NMDA et la neuromyélite optique médiée par l'anti-aquaporine-4 est qu'il y a au moins quelques cas signalés, quelques cas signalés, où il semble y avoir une tumeur bénigne, un tératome qui était un déclencheur très fréquemment associé à l'encéphalite NMDA. Et ces excroissances cellulaires bénignes peuvent être microscopiques. Ce n'est pas une tumeur maligne, et en fait, il y a beaucoup de littérature de cas pour dire que chez certaines personnes, le tissu semble grossièrement normal, chez les femmes, il pourrait s'agir d'un tératome ovarien. Mais ensuite, lorsque vous le retirez, et sur une coupe microscopique, vous trouvez une zone de cellules où le tératome exprime le récepteur NMDA ou le récepteur de l'aquaporine-4 et provoque une réponse immunitaire. Nous ne pouvons pas chasser avec des tissus pour chaque croissance microscopique.

[00:07:32] Et donc l'une des choses qui est d'une importance cruciale est de développer les autres technologies, qu'il s'agisse de tests sanguins, de la recherche de cellules rares qui se déplacent dans le sang, ou d'ADN sans cellule se déplaçant dans le sang, ou des techniques d'imagerie avancées. Il y a beaucoup d'outils différents que nous allons utiliser pour essayer de résoudre ce problème. Mais à la base, et je vais faire une prise éhontée ici au nom de toutes les équipes de recherche dans le monde, la vôtre, la mienne et toutes les personnes impliquées dans le SRNA, quand il y a des opportunités pour nos auditeurs, pour nos patients et nos familles à participer à des projets de recherche, si vous en êtes capable et que vous le souhaitez et que ce n'est pas trop lourd, cherchez des occasions de partager vos données ou de partager un échantillon ou de faire faire une IRM. Ce n'est pas amusant, les analyses de sang sont invasives, l'imagerie prend du temps, mais il n'y a aucun moyen que nous résolvions cela dans un plat ou dans un modèle de souris, toutes les voies pour résoudre ce problème passeront par un partenariat avec notre communauté, et pas seulement nos patients, mais aussi leurs familles et leurs amis. Nous avons besoin de ces contrôles; nous avons besoin de gens avec qui nous comparer.

[00:08:47] Et enfin, je dirai sur ce point à propos de la recherche que c'est l'une des choses que j'apprécie vraiment à propos du SRNA. L'approche de la grande tente de la défense des patients, ayant une communauté qui a une diversité de diagnostics sous-jacents, mais à la base liée à la conférence que j'ai donnée, le système nerveux central étant ciblé, et la conférence que vous avez donnée, le système immunitaire étant impliqué dans le pathologie, nous permet de comparer et d'opposer ces conditions. Nous avons beaucoup appris sur les troubles associés aux anti-MOG en comprenant la neuromyélite optique médiée par les anti-aquaporines-4. Et en effet, se rendre compte que certains traitements fonctionnent mieux pour l'un que pour l'autre, et cela nous donne des indices sur ce qui se passe biologiquement. Nous ne comprendrions jamais que si nous n'avions pas la diversité des populations de patients participant aux études de recherche qui se déroulent jour après jour,

Dr Michael Lévy : [00:09:44] Totalement d'accord.

Dr Benjamin Greenberg : [00:09:45] Et donc l'une des choses que je voudrais vous poser, Michael, c'est que dans mon discours sur le système nerveux, j'ai décomposé les choses en deux manières. J'ai parlé de la vue macroscopique, de l'anatomie grossière d'un nerf optique, d'un cerveau et d'une moelle épinière. Mais nous avons ensuite zoomé sur la vue microscopique, la notion d'un corps cellulaire, d'un axone, de la myéline qui l'isole. Et nous avons classiquement, vous et moi avons tous les deux appris, nous venons de terminer nos études de médecine la semaine dernière, nous sommes très jeunes, donc nous sommes très nouveaux dans ce domaine. Mais nous étions tous les deux en conférence et nous avons appris que beaucoup de ces maladies étaient des maladies démyélinisantes, que la cible était cette couche de myéline autour de l'axone. Et en fait, j'entends encore parler de cette gauche et de cette droite avec des patients dans la communauté. Alors que vous réfléchissez à l'interaction du système immunitaire, dans quelle mesure est-il important pour nous de redéfinir cela correctement, car comme nous le savons tous les deux, il y a des erreurs dans cette catégorisation ?

Dr Michael Lévy : [00:10:50] Eh bien, je pense que la façon dont ces choses ont été définies à l'origine était que les gens mourraient ou subiraient une biopsie, et vous les regarderiez au microscope. Et si ce qu'ils voyaient était la perte de myéline chez 95 % des patients, ils diraient simplement : "D'accord, c'est un trouble démyélinisant et toutes ces autres personnes qui ont des troubles apparentés, nous allons les appeler tous des troubles démyélinisants. Et ensuite, nous vous laisserons les trier. Je pense qu'une approche nouvelle ou plus moderne ne consiste pas à regarder quelles parties du cerveau sont endommagées, mais à regarder le système immunitaire, et à voir quelles parties du système immunitaire sont activées et contre quoi elles sont activées. Parce que je pense que lorsque vous regardez loin en amont, plutôt que de regarder les dommages causés par le système immunitaire. Si vous regardez en amont pour comprendre ce qui l'a déclenché et à quoi ils réagissent, je pense qu'alors vous pouvez être beaucoup plus précis sur la définition de la maladie et ensuite, en fin de compte, pour la traiter.

Dr Benjamin Greenberg : [00:11:53] Oui, il y a de beaux travaux des laboratoires d'Alan Verkman et de Jeff Bennett sur la pathologie de l'aquaporine-4, et bien d'autres montrant qu'il s'agissait d'un système immunitaire ne ciblant pas la myéline, mais ciblant principalement les astrocytes. Et les dommages à la myéline semblaient être un événement secondaire. Donc, il y avait une démyélinisation, mais ce n'était pas la pathologie primaire. Et cela me fait penser les choses d'un point de vue neurologique très différemment. Et cela explique pourquoi la neuromyélite optique n'est pas une sclérose en plaques ou un trouble associé aux anti-MOG. Ainsi, la cible est importante pour de nombreuses raisons différentes. Et à mesure que nous nous améliorons dans cette matrice, quelle partie du système nerveux est ciblée au niveau cellulaire, au niveau moléculaire, et quelle partie du système immunitaire est confuse. Cette matrice nous amènera, je pense, à des catégorisations beaucoup plus précises des patients.

[00:12:52] Et nous nous connaissons depuis des années, et vous et moi avons travaillé ensemble uniquement dans le monde de la myélite transverse, et nous sommes devenus tellement meilleurs pour séparer les personnes qui entrent dans la catégorie de l'inflammation de la moelle épinière en leurs sous-ensembles en fonction de la partie du système immunitaire qui est confuse. Nous pratiquons la neuroimmunologie complètement différemment de ce que nous faisions il y a 10, 20 ans. Et plus nous minons cela, à propos de ces deux choses, quelles parties ont été attaquées et par quoi, nous allons être bien meilleurs pour servir nos patients et nos familles.