Krissy Dilger : [00:00] Bonjour et bienvenue dans la série de podcasts SRNA "Demandez à l'expert". Ce podcast s'intitule « Immunologie des maladies neuro-immunes rares, partie 2 ». Je m'appelle Krissy Dilger et je modérerai ce podcast. SRNA est une organisation à but non lucratif axée sur le soutien, l'éducation et la recherche sur les troubles neuro-immunitaires rares. Vous pouvez en savoir plus sur nous sur notre site Web à wearesrna.org. Notre série de podcasts "Demandez à l'expert" 2022 est en partie sponsorisée par Horizon Therapeutics, Alexion AstraZeneca Rare Disease et Genentech.

Horizon se concentre sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments qui répondent aux besoins critiques des personnes touchées par des maladies auto-immunes rares et inflammatoires graves. Ils appliquent leur expertise scientifique et leur courage pour apporter aux patients des thérapies cliniquement significatives. Horizon croit que la science et la compassion doivent travailler ensemble pour transformer des vies.

Alexion AstraZeneca Rare Disease est une société biopharmaceutique mondiale axée sur le service aux patients atteints de maladies graves et rares par l'innovation, le développement et la commercialisation de produits thérapeutiques qui transforment la vie. Leur objectif est de réaliser des percées médicales là où il n'en existe pas actuellement, et ils s'engagent à faire en sorte que la perspective des patients et l'engagement communautaire soient toujours au premier plan de leur travail.

Fondée il y a plus de 40 ans, Genentech est une société de biotechnologie de premier plan qui découvre, développe, fabrique et commercialise des médicaments pour traiter les patients atteints de maladies graves et potentiellement mortelles. La société, membre du groupe Roche, a son siège social à South San Francisco, en Californie. Pour plus d'informations sur la société, veuillez visiter www.gene.com.

Le Dr Alexandra Simpson est actuellement boursière en neuro-immunologie à Johns Hopkins à Baltimore, Maryland. Elle a terminé sa formation en médecine à la faculté de médecine de l'Université du Maryland à Baltimore, Maryland, et une résidence en neurologie pour adultes à Johns Hopkins. Elle est restée à Johns Hopkins pour sa formation postdoctorale en neuro-immunologie et maladies neuro-infectieuses. Sa bourse est financée par une bourse Sylvia Laurie Physician Fellowship par l'intermédiaire de la National Multiple Sclerosis Society, et elle prévoit de continuer dans le milieu universitaire en tant que médecin spécialiste de la sclérose en plaques ou de la SEP, chercheuse clinique et essayiste clinique. Certains de ses intérêts de recherche comprennent le développement de meilleures façons d'identifier et de gérer divers symptômes difficiles à traiter dans la SEP, l'étude de l'utilisation de nouvelles thérapies pour le traitement des formes récurrentes et progressives de la SEP et l'intégration des mesures des résultats rapportés par les patients dans les essais cliniques. En plus de la SEP, elle possède une expérience clinique et de recherche dans le domaine du trouble du spectre de la neuromyélite optique, de la maladie des anticorps MOG et de la myélite transverse idiopathique.

La Dre Paula Barreras est neurologue et chercheuse en neuroimmunologie et maladies neuroinfectieuses à l'Université Johns Hopkins. Elle se concentre sur le diagnostic et la prise en charge des troubles neuroimmunologiques rares avec un intérêt particulier pour la neurosarcoïdose et les myélopathies, y compris les myélopathies infectieuses, inflammatoires et vasculaires. Elle est impliquée dans la recherche clinique et translationnelle axée sur la compréhension des interactions virales avec l'hôte conduisant à l'auto-immunité dans le système nerveux central, et sur l'amélioration de la précision du diagnostic et de notre compréhension de l'histoire naturelle et de la physiopathologie des myélopathies et de la neurosarcoïdose. La Dre Barreras a terminé sa formation en médecine à l'Université des Andes en Colombie, suivie d'un stage postdoctoral de recherche à Johns Hopkins en neuroimmunologie et maladies neuroinfectieuses, où elle s'est concentrée sur la myélite transverse et d'autres causes de myélopathies, dont l'AFM. Elle a également travaillé sur la compréhension des complications neurologiques des infections à arbovirus. Elle a ensuite complété sa résidence en neurologie également à Johns Hopkins. Elle est actuellement boursière en neuroimmunologie avec un accent sur la neurosarcoïdose soutenue par la fondation pour la recherche sur la neurosarcoïdose, travaillant sur l'identification des déclencheurs infectieux potentiels de la neurosarcoïdose.

Bienvenue et merci à vous deux de vous joindre à moi aujourd'hui. Alors, pour commencer, pouvez-vous simplement définir ce qu'est une maladie auto-immune ?

Dr Alex Simpson : [04:35] Ainsi, notre système immunitaire est principalement conçu pour reconnaître les corps étrangers comme les bactéries, les virus ou les infections fongiques qui pourraient potentiellement être nocifs pour notre corps et éliminer ces menaces. Si nous décomposons en quelque sorte le mot auto-immun, les préfets de l'auto signifient soi-même. Par conséquent, une maladie auto-immune est un trouble dans lequel le système immunitaire d'un individu identifie par erreur des tissus ou des protéines normaux et sains comme n'appartenant pas à cet individu, et annonce par la suite une attaque inflammatoire contre ces tissus.

Dr Paula Barreras : [05:07] Et l'erreur que fait le système immunitaire en reconnaissant ces tissus sains comme étrangers peut affecter n'importe quelle partie du corps et plus précisément parfois cette attaque est dirigée vers le système nerveux, y compris le cerveau, la moelle épinière ou les nerfs optiques provoquant une inflammation à ces endroits. Maintenant, le système immunitaire a différents types de cellules, les cellules B qui fabriquent des anticorps, et je pense que la plupart des gens apprennent ce que sont les anticorps cette année après la pandémie de COVID. Mais brièvement, les anticorps sont des protéines qui reconnaissent normalement les corps étrangers ou les organismes et les signalent pour être éliminés ou détruits par d'autres composants du système immunitaire.

Et dans certaines maladies auto-immunes, dont certaines attaquent le système nerveux, ces vaisseaux peuvent fabriquer des anticorps dirigés contre les tissus normaux du cerveau trouvés pour leurs nerfs optiques. Dans ces troubles, ces anticorps autoréactifs peuvent être mesurés et servir de marqueur de la maladie. Dans d'autres maladies immuno-liées, il n'y a pas d'anticorps que nous puissions identifier et cela pourrait être, parce que nous n'avons tout simplement pas de test pour cet anticorps ou parce que d'autres composants du système immunitaire comme les lymphocytes T jouent un rôle plus important dans le développement de la maladie. Les cellules T sont d'autres cellules qui combattent également les substances étrangères d'une manière différente indépendamment des anticorps, et cela peut également être autoréactif et jouer un rôle dans le développement de la maladie.

Krissy Dilger : [06:38] D'accord, merci. Et puis pour la question suivante, nous savons que les stéroïdes sont souvent utilisés pour traiter une crise aiguë pour l'un de ces troubles. Alors, pouvez-vous simplement expliquer comment fonctionnent les stéroïdes et ce qu'ils font au système immunitaire ?

Dr Alex Simpson : [06:54] Bien sûr, les stéroïdes, également connus sous le nom de glucocorticoïdes, agissent en diminuant l'inflammation générée par notre système immunitaire. En fait, ils agissent assez largement en affectant à la fois les parties innées et adaptatives de notre système immunitaire et ils régulent l'inflammation de diverses manières, notamment en régulant l'expression des gènes dans les cellules immunitaires pour réduire la production de protéines de signalisation appelées cytokines inflammatoires, qui agissent pour activer le système immunitaire. et produire une inflammation. Et en même temps, les stéroïdes peuvent également stimuler la production de cytokines anti-inflammatoires.

Dr Paula Barreras : [07:30] L'autre mode d'action des stéroïdes consiste à produire un gonflement ou un œdème. Donc, une inflammation qui est un mécanisme normal pour dilater les vaisseaux sanguins et faire sortir le liquide des vaisseaux sanguins dans les tissus, et c'est le gonflement que nous voyons, et nous pouvons également le voir dans le système nerveux. Les stéroïdes induisent la dégradation de certains des signaux des protéines qui induisent cette dilatation des vaisseaux sanguins, y compris certaines protéines appelées prostaglandines. Les stéroïdes affectent également la migration des cellules inflammatoires du système immunitaire pour les empêcher de s'échapper de la circulation sanguine dans les tissus. Et de cette façon, il séquestre en quelque sorte les cellules immunitaires et les empêche de causer des dommages supplémentaires et ce sont des attaques inflammatoires.

Krissy Dilger : [08:23] Compris, merci. Dans une veine similaire, la plasmaphérèse ou le plex, également connu sous le nom d'échange de plasma, ainsi que les IgIV sont également des traitements utilisés pour ces troubles. Alors, pouvez-vous simplement expliquer comment ces traitements fonctionnent et comment ils affectent également le système immunitaire ?

Dr Alex Simpson : [08:45] Donc plex comme vous l'avez mentionné, cela porte aussi les noms d'échange de plasma et la plasmaphérèse est une procédure médicale, et c'est par quoi un appareil filtre le sang d'une personne dans la partie liquide ou la partie plasma du sang, puis la partie cellulaire avec toutes les différentes cellules sanguines. Avec cette procédure, une ligne centrale est placée dans le cou et filtre le sang pour éliminer les parties du sang du patient qui contiennent des auto-anticorps ou des anticorps qui attaquent par erreur les tissus sains du corps humain.

Dr Paula Barreras : [09:16] Maintenant, le Dr Simpson vient d'expliquer très bien ce qu'est l'échange de plasma. L'IgIV ou l'immunoglobuline intraveineuse est à l'opposé de l'échange plasmatique à bien des égards. Dans l'échange de plasma, nous supprimons les anticorps. L'IgIV est une perfusion d'anticorps regroupés provenant de nombreux donneurs, de nombreuses personnes. Et ces anticorps sont vraisemblablement des anticorps sains que nous donnons à nos patients et les IgIV agissent de différentes manières. Ses mécanismes d'action affectent différentes branches du système immunitaire. Ainsi, il agit dans différents mécanismes. Une façon est que ces anticorps sains peuvent en fait se lier et neutraliser certains des, disons, mauvais anticorps ou auto-anticorps qui interviennent dans ces conditions neuroimmunologiques.

Les IgIV peuvent également neutraliser une partie de la cascade du complément. C'est une autre partie du système immunitaire où certaines protéines peuvent directement provoquer la destruction des cellules et renforcer le processus inflammatoire. Ainsi, les IgIV peuvent également bloquer ceux qui empêchent cette voie d'évoluer. De plus, beaucoup de cellules immunitaires, cellules B et cellules T, mais aussi des cellules du système immunitaire inné, ont des récepteurs pour l'hémoglobine et cette hémoglobine saine combinée à ces récepteurs et modulent la réponse immunitaire un peu comme la rendant moins inflammatoire, diminuant la production de ces types de cytokines pro-inflammatoires dont parlait le Dr Simpson.

Krissy Dilger : [10:57] Super, merci beaucoup pour cette explication. Pouvons-nous maintenant aborder plus spécifiquement les troubles neuro-immunitaires, la myélite flasque aiguë, l'encéphalomyélite aiguë disséminée, la maladie des anticorps MOG, le trouble du spectre de la neuromyélite optique, la myélite transverse et la névrite optique. Pouvons-nous en quelque sorte discuter de la manière dont le système immunitaire interagit avec le système neurologique pour provoquer ces troubles ? Quels composants du système immunitaire sont impliqués dans chacun d'eux et comment les différents traitements utilisés pour ces troubles affectent-ils le système immunitaire ?

Dr Alex Simpson : [11:36] Bien sûr. Donc, pour commencer par la façon dont le système immunitaire interagit avec les divers troubles neurologiques, ceux que vous avez énumérés sont très divers. Ainsi, lorsque nous parlons de troubles spécifiques comme le MOGAD, le trouble des anticorps MOG et le trouble du spectre NMO, il existe des anticorps identifiés dans le sang des personnes atteintes de ces troubles qui ciblent en fait des protéines particulières dans le corps humain. Ces auto-anticorps peuvent se lier à ces protéines dans le nerf optique, dans certaines parties du cerveau et également dans la moelle épinière, et ils peuvent les signaler pour être attaqués par une inflammation par d'autres composants du système immunitaire. Pour d'autres troubles tels que l'ADEM, la myélite transverse et la névrite optique qui ne sont pas associés au MOGAD, au NMOSD ou à la sclérose en plaques, nous n'avons trouvé aucun anticorps identifié à ce stade.

Dr Paula Barreras : [12:26] Donc, je pense qu'il est important de clarifier un peu la terminologie, parce que par exemple le terme MT ou myélite transverse est juste un terme qui signifie inflammation de la moelle épinière, mais il ne vous dit pas quelle en est la cause l'inflammation est. Une inflammation peut être secondaire à de nombreuses causes. Par exemple, il existe une inflammation secondaire à des infections. Ainsi, il existe des cas de MT infectieuse et il existe une inflammation secondaire à une affection systémique ou multi-organique auto-immune ou dermatologique pouvant impliquer la moelle épinière, par exemple. Et aussi, il y a une inflammation due à des maladies médiées par des anticorps comme NMO ou MOG. La MT peut être une manifestation de la sclérose en plaques par exemple. Et il y a des cas où il y a une inflammation primaire dont nous savons qu'elle se produit et que nous pouvons mesurer, mais nous ne pouvons pas en identifier la cause. Et ce sont les cas que nous appelons MT idiopathiques.

Et la même chose se produit avec la terminologie de névrite optique ou ON, ou ADEM. Ce sont des termes qui, d'une certaine manière, décrivent ce qui se passe, mais ils ne vous disent pas la cause. Tout ce que nous savons, c'est qu'il y a une inflammation qui se produit dans ces sites du système nerveux. Ainsi, pour les troubles où nous ne pouvons pas identifier un anticorps spécifique ou une maladie spécifique, nous savons qu'il y a une inflammation et nous soupçonnons dans de nombreux cas qu'il y a un facteur précédent, comme une infection antérieure ou un stress autour du corps qui déclenche une chaîne réaction d'événements inflammatoires, comme un stimulus initial qui active le système immunitaire pour provoquer une inflammation. Dans certains cas, cela peut être dû à une protéine ou à une partie d'un micro-organisme, comme un virus ou une bactérie qui a causé une infection qui ressemble au système immunitaire comme un tissu sain. Et le système immunitaire se confond entre les deux et déclenche alors une attaque immunitaire par erreur. Mais dans certains cas, nous ne comprenons pas vraiment quel était le facteur déclenchant, mais pourtant, nous sommes capables de détecter une inflammation à ces endroits.

Krissy Dilger : [14:40] D'accord, super, merci. Pour notre prochaine question, après une crise aiguë, qu'est-ce que cela signifie pour le système immunitaire à l'avenir ? Est-ce différent pour les différents troubles ?

Dr Paula Barreras : [14:58] Bon, parlons de l'AFM. Bon, commençons par définir ce qu'est l'AFM. Ainsi, AFM signifie myélite flasque aiguë et ce terme est un terme descriptif pour l'inflammation de la moelle épinière. C'est la myélite. Et l'aigu et flasque auquel il est fait référence se produit très rapidement et les muscles sont flasques ou flasques. Et c'est important, car cela se produit en raison de l'implication de la matière grise dans la moelle épinière, où vivent les neurones qui contrôlent ces muscles. Il y a encore beaucoup de recherches en cours pour comprendre pourquoi l'AFM se produit. Nous savons que des grappes de cette maladie ont été observées chez des enfants dans des régions et à des moments de l'année où des types spécifiques d'entérovirus circulaient. La plupart des patients signalent de la fièvre et des symptômes respiratoires dans les jours précédant l'apparition des symptômes de l'AFM et l'entérovirus, qui est un type spécifique de virus, a été détecté chez plusieurs patients atteints de cette maladie. Maintenant, il existe des modèles animaux où ils introduisent des entérovirus chez des animaux qui leur infligeront une maladie similaire à celle que nous voyons chez les enfants atteints d'AFM. Donc, tout cela indique que l'AFM est déclenchée par l'exposition à l'entérovirus, en particulier l'entérovirus D68. Mais d'autres types d'entérovirus, comme A71 ou d'autres virus comme Coxsackie ont été mis en cause.

Des recherches tentent de comprendre si les problèmes neurologiques sont dus à l'infection elle-même des neurones ou à la réponse immunitaire à cette infection qui devient incontrôlable. Cependant, la plupart des experts pensent que le mécanisme principal est l'invasion neurale directe, l'infection directe par ce virus et c'est un peu différent de la façon dont nous pensons aux autres causes de myélite qui sont de nature plus auto-immune. Et cela affecte le traitement, car le traitement est principalement de soutien et de soutien signifie essayer de protéger le contrôle respiratoire, car beaucoup de patients perdent la capacité de respirer par eux-mêmes, de gérer les complications de l'immobilité et de commencer un plan de rééducation agressif. Maintenant, quand nous pensons aux thérapies immunitaires et à la façon dont cela interagit avec l'AFM, la meilleure approche de traitement n'est pas encore connue et c'est parce que nous ne comprenons pas encore complètement si le problème principal est l'infection directe ou la réponse immunitaire. Et c'est difficile parce que la réponse immunitaire dans une infection peut être bénéfique. Certaines inflammations peuvent en fait aider à contrôler l'infection.

Ainsi, les experts ont utilisé l'immunoglobuline ou l'IgIV, dans les cas d'AFM et parce qu'il s'agit d'un trouble rare, il n'y a pas d'essais cliniques à grande échelle soutenant l'utilisation de l'une de ces interventions. Mais on pense que, comme les IgIV contiennent des anticorps provenant de nombreuses personnes, elles peuvent contenir des anticorps contre les entérovirus simplement parce que les membres de la communauté peuvent également être exposés à ces virus. Ainsi, il peut avoir un effet antiviral. Et aussi, parce que comme nous en avons discuté précédemment, les IgIV peuvent moduler le système immunitaire. Donc, si un composant du système immunitaire est activé et que l'inflammation elle-même cause des dommages, alors les IgIV peuvent réguler cela. Dans les modèles animaux de l'AFM, les IVIG semblent fonctionner, mais nous ne savons pas encore si ces résultats peuvent être extrapolés à nos patients. D'autres interventions comme les stéroïdes ou l'échange de plasma sont un peu plus délicates dans cette situation car elles peuvent supprimer cette réponse immunitaire qui peut être bénéfique pour contrôler l'infection. Et nous ne savons pas encore si ceux-ci sont utiles sous quelque forme que ce soit.

Dr Alex Simpson : [18:52] Excellente description, Dr Barreras. Passons donc maintenant de l'AFM à l'ADEM. ADEM est un acronyme qui signifie encéphalomyélite aiguë disséminée. Et essentiellement, cela englobe un syndrome composé de nombreux symptômes neurologiques différents, y compris l'encéphalopathie avec confusion et perte de mémoire, en ce qui concerne les composants du système immunitaire qui sont impliqués dans l'ADEM, vraiment notre compréhension est incomplète avec la pathogenèse de l'ADEM, mais dans de nombreux cas ADEM survient après une infection. Nous pensons que cela est peut-être lié à une similitude et à une structure de certains composants de la myéline qui est une sorte de bloc de construction isolant autour des nerfs et de l'agent pathogène infectant. Les cellules immunitaires dont le Dr Barreras a parlé auparavant sont des cellules T qui entrent en contact avec cet agent pathogène et deviennent réactives à cet antigène. Ensuite, lorsqu'ils rencontrent quelque chose de similaire dans le système nerveux central, souvent cette protéine à base de myéline, cela déclenche une cascade inflammatoire qui implique des composants des systèmes immunitaires inné et adaptatif. Il en résulte alors une lésion de la gaine de myéline et, dans certains cas, peut endommager les axones des nerfs eux-mêmes.

Avec les traitements que nous utilisons pour l'ADEM, la norme de soins est vraiment d'utiliser des stéroïdes à haute dose. Souvent, cela se fait par voie intraveineuse sur plusieurs jours, suivi d'une réduction progressive des stéroïdes oraux et les stéroïdes, comme nous l'avons mentionné précédemment, agissent pour vraiment amortir le système immunitaire. Les IgIV et les plex peuvent également être envisagés avec une mauvaise réponse aux stéroïdes. Maintenant, parce que l'ADEM présente souvent des symptômes de fièvre, de maux de tête, d'encéphalopathie ou des signes d'inflammation dans certains laboratoires pendant le travail, certaines personnes auront besoin d'antibiotiques ou d'antiviraux empiriques avec le travail qu'elles reçoivent pour l'ADEM. Et juste un peu de note avec le traitement de l'ADEM, il s'agit souvent d'un événement monophasique, donc ne se produit qu'une seule fois dans la vie d'une personne, mais une certaine proportion d'adultes peut avoir une rechute. Certains troubles comme MOGAD peuvent avoir des présentations récurrentes de type ADEM. Et dans ce cas, lorsque vous souffrez davantage d'un trouble récurrent, vous devez déterminer si des médicaments d'entretien sont nécessaires pour moduler ou supprimer le système immunitaire.

Dr Paula Barreras : [21:12] Donc, parlons de MOGAD, puisque tu l'as mentionné. Ainsi, dans le MOGAD, ou maladie associée au MOG, qui sont des anticorps autoréactifs, des auto-auto-anticorps dirigés contre les glycoprotéines oligodendrocytes de la myéline. C'est donc ce que signifie MOG. Et MOG est un petit composant de ces feuilles de myéline dont parlait le Dr Simpson, l'enveloppement autour des axones du système nerveux central. Et l'étude examine le développement du MOGAD et pourquoi cela se produit montre que ces auto-anticorps contre le MOG conduisent à la démyélinisation ou à la perte de cette myéline, et cela en soi expose ces axones aux dommages de l'environnement et les axones finissent par mourir. Les études montrent également que les lymphocytes T sont impliqués. Ainsi, bien que nous ayons un marqueur qui est un anticorps et que les anticorps soient fabriqués par les lymphocytes B, les lymphocytes T sont également importants dans le MOGAD. Et le déclencheur de ces cellules B et cellules T autoréactives n'est pas vraiment clair dans MOGAD, mais dans de nombreux cas, il y a une histoire d'infection soit une infection connue que nous pouvons identifier ou une infection comme des présentations avec de la fièvre et des symptômes respiratoires avant.

Ainsi, on pense qu'il existe une infection qui active le système immunitaire et provoque cette cascade d'inflammation et entraîne des dommages de ces myélines par ces cellules B et T. Maintenant, ce qui est intéressant, quand on pense au traitement du MOG, on pourrait penser que les traitements dirigés vers la réponse anticorps seraient les plus efficaces, car nous avons un anticorps que nous pouvons détecter. Et des traitements comme le rituximab qui est un anticorps monoclonal qui cible spécifiquement les lymphocytes B finit par tuer les lymphocytes B qui produisent des anticorps ne fonctionnent pas aussi bien que ce à quoi on pourrait s'attendre dans des maladies comme le MOG. Et des choses comme les IVIG sont probablement plus efficaces parce qu'elles ont un effet plus large sur le système immunitaire et nous avons vu sur la base de nos études, que ce n'est pas tout sur les cellules B dans MOG, mais les cellules T sont également importantes.

Dr Alex Simpson : [23:32] La prochaine fois, nous aborderons le trouble du spectre de la neuromyélite optique. Nous savons que la présence d'IgG aquaporine-4 dans le sang est le principal facteur pathogène de la NMOSD et que l'aquaporine-4 est une protéine impliquée dans la gestion de l'eau et de l'homéostasie dans le système nerveux central. L'aquaporine-4 IgG peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique qui est cette barrière protectrice entre notre sang et notre cerveau et la moelle épinière et les nerfs optiques et peut atteindre ces organes et attaquer les cellules qui expriment cette protéine aquaporine-4, qui est présente dans un type cellulaire spécifique appelé astrocyte. Il en résulte une activation du système immunitaire causant des dommages cellulaires aux astrocytes médiés par les anticorps, mais aussi par le système du complément. Les dommages des astrocytes eux-mêmes peuvent produire des cytokines qui attirent d'autres cellules inflammatoires qui causent d'autres dommages causant des lésions à d'autres cellules appelées oligodendrocytes qui produisent de la myéline et aux axones des neurones entraînant des anomalies neurologiques. En ce qui concerne l'impact des traitements sur le système immunitaire dans le NMOSD, la majorité des personnes atteintes de ce diagnostic auront une force de rechute. Donc, s'ils ont un événement, ils sont très susceptibles d'avoir d'autres événements à l'avenir, et cela peut être un syndrome très débilitant en raison de la localisation des attaques dans le nerf optique et la moelle épinière.

Ainsi, en règle générale, ces personnes doivent suivre un traitement d'entretien avec une immunothérapie, avec des perfusions IV comprenant l'éculizumab, le rituximab et l'inébilizumab, une injection sous-cutanée comme le satralizumab ou des thérapies orales telles que l'azathioprine ou le mycophénolate. Certaines de ces thérapies ciblent les lymphocytes B et donc la production d'anticorps, tandis que d'autres modulent la cascade du complément en limitant les dommages inflammatoires induits par les anticorps. Et puis d'autres comme le mycophénolate inhibent la prolifération de diverses cellules comme les lymphocytes B et les lymphocytes T. Une dernière remarque à propos du NMOSD est que ces patients nécessitent souvent une diminution prolongée des stéroïdes dans leur prise en charge.

Dr Paula Barreras : [25:47] Cela nous amène donc à la MT ou à la myélite transverse, et je pense que j'en ai parlé un peu plus tôt et comment la myélite transverse est souvent considérée comme un diagnostic final par certaines personnes dans la communauté ou par les patients, mais c'est pas vraiment. C'est un terme qui décrit un syndrome d'inflammation de la moelle épinière et qui peut avoir plusieurs causes. Ainsi, lorsque nous réfléchissons à la manière dont les traitements interagissent avec le système immunitaire dans la MT, nous devons vraiment réfléchir à la cause de cette inflammation de la moelle épinière. Donc, si nous pensons que l'inflammation est due à une maladie médiée par les anticorps comme dans le cas de la NMO, alors des choses comme l'échange de plasma qui éliminent ces anticorps nocifs ont du sens.

Cependant, souvent, lorsqu'une personne présente un épisode de myélite transverse pour la première fois, nous ne savons pas encore si cette personne finira par avoir une NMO, ou si elle finira par avoir la SEP, ou si ce sera l'un des ces cas idiopathiques dont on ne connaît pas vraiment la cause. Donc, l'objectif vraiment quand quelqu'un se présente avec la MT est d'essayer d'exclure l'infection, car il peut y avoir des infections qui se présentent comme ça et alors le traitement serait complètement différent comme les antibiotiques par exemple. Mais une fois que l'infection est exclue et que le bilan est en cours pour ces anticorps et que cela prend généralement plusieurs jours pour revenir, alors nous voulons donner un traitement large qui affecte le système immunitaire à différents points, car nous ne savons pas encore quoi la réponse va être. Si ce sera principalement un processus médié par les anticorps et un processus médié par les lymphocytes T ou autre chose.

Ainsi, le traitement général que nous avons tendance à utiliser est les stéroïdes, car comme nous l'avons déjà dit, les stéroïdes diminuent vraiment le gonflement qui se produit dans la moelle épinière, et ils diminuent la présence de ces cytokines qui sont les protéines signal qui favorisent l'inflammation. Et c'est la norme de soins tous les jours dans la période aiguë où la personne se présente pour la première fois. Maintenant, la mise en garde est que nous ne savons pas encore si cette personne va finir par avoir un processus médié par les anticorps. Ainsi, l'échange de plasma dans le processus aigu a également du sens s'il y a un cas grave si la suspicion est quelque chose comme NMO, ou si la personne ne répond tout simplement pas aux stéroïdes, et c'est dans le but d'éliminer ces auto-anticorps potentiels causant la MT.

La névrite optique est similaire, non ? Il s'agit d'une inflammation du nerf optique. L'inflammation peut être due à diverses causes et au début, nous ne savons tout simplement pas quel sera le diagnostic final. Et la névrite optique, c'est une manifestation très fréquente des troubles démyélinisants. Ce sont les troubles qui affectent principalement la myéline, le plus connu étant la sclérose en plaques. Il s'agit d'une première présentation courante de la sclérose en plaques, mais aussi d'une première présentation courante d'une maladie associée au NMOSD ou au MOG. Certains autres troubles pouvant accompagner la névrite optique comprennent la sarcoïdose ou d'autres affections auto-immunes et rhumatologiques. Et encore une fois, semblable à la MT lorsque nous ne pouvons pas identifier une cause et nous appelons cela une névrite optique idiopathique. Ainsi, la composante du système immunitaire impliquée dépendra de la cause de cette névrite optique. Il peut s'agir d'un processus médié par des anticorps médié par les cellules B principalement du système immunitaire adaptatif, ou il peut s'agir d'un processus de cellules T ou d'une interaction entre les cellules B, les cellules T et le système immunitaire inné qui se produit dans des troubles comme la sclérose en plaques.

Dans la SEP et les troubles démyélinisants, la cible de l'attaque immunitaire est la myéline et comme nous l'avons évoqué un peu plus tôt, la myéline protège les axones des dommages. Ainsi, lorsque cela se produit, lorsque la myéline est endommagée, la transmission du signal à travers ce nerf n'est pas efficace et s'il reste sans protection, il finit par mourir et c'est pourquoi il cause des dommages. Cependant, dans d'autres troubles qui provoquent une névrite optique comme la sarcoïdose, par exemple, également un trouble rare, le mécanisme est complètement différent. Il existe un autre type d'inflammation appelé granulomes qui est médié par un autre type de cellule appelée macrophage. Donc, vraiment, la composante du système immunitaire dépend du diagnostic final. De même, puisque nous ne savons pas vraiment lequel va être, nous voulons donner un traitement large et généralement ce traitement est des stéroïdes, à haute dose, de la méthylprednisolone intraveineuse, et dont le Dr Simpson va parler davantage.

Dr Alex Simpson : [30:53] Merci, Dr Barreras. De manière aiguë, si la névrite optique est la première attaque d'inflammation ou la première manifestation de ces troubles comme vous l'avez mentionné, on ne sait pas souvent quel composant du système immunitaire est la cible, et les stéroïdes sont utilisés en raison de leur large action contre le système immunitaire. . Nous avons également des preuves que les stéroïdes peuvent accélérer la récupération de la vision. La plupart de nos preuves proviennent de l'essai sur le traitement de la névrite optique, et dans cette étude, les patients ont reçu soit de la méthylprednisolone par voie intraveineuse, soit une dose modérée de prednisolone par voie orale. Ainsi, des stéroïdes IV ou oraux suivis d'un cône de stéroïdes dans le cas des stéroïdes oraux. La méthylprednisolone IV a accéléré la récupération de la fonction visuelle et a également réduit le risque de conversion en SEP au cours des deux premières années par rapport au placebo ou à ceux qui avaient reçu la prednisolone orale.

Deux essais randomisés ont étudié le bénéfice potentiel des IgIV dans la névrite optique, mais aucune étude n'a trouvé de différence dans les résultats visuels à six mois avec cette intervention. Certaines preuves suggèrent maintenant que les patients atteints de névrite optique due à la NMOSD pourraient être traités précocement par échange plasmatique dans les 7 à 14 jours suivant l'apparition de leurs symptômes. La névrite optique due à la NMOSD est associée à de mauvais résultats de la maladie et est souvent bilatérale dans sa présentation et certaines petites séries de cas ont suggéré qu'un traitement précoce par échange plasmatique peut aider à la récupération visuelle chez les patients qui ne répondent pas aux stéroïdes IV. Cela est dû au même concept d'échange plasmatique éliminant les anticorps qui peuvent être nocifs dans la conduite de la réponse immunitaire et de maladies comme le NMOSD.

Krissy Dilger : [32:34] Wow, c'était un aperçu vraiment génial et complet de tout et merci d'être entré dans les détails comme ça. Je pense que cela aidera vraiment notre communauté à comprendre comment le système immunitaire les affecte. À l'avenir, de quels problèmes une personne atteinte d'une maladie à médiation immunitaire doit-elle être consciente ?

Dr Paula Barreras : [32:53] La seule chose dont il faut être conscient est que toutes les conditions non immunologiques ne rechutent pas et que, par conséquent, toutes les conditions ne nécessitent pas une immunosuppression à long terme. Par exemple, certains cas d'ADEM se produisent et nous n'en voyons jamais la récurrence. La même chose se produit avec certains cas de névrite optique. Alors maintenant cela dit, il y a un risque non nul de rechute dans le futur. Donc, je pense que ce que les patients devraient savoir, c'est quels symptômes devraient les inciter à penser qu'ils ont une récidive et à consulter un médecin. Et ce sont des symptômes qui ressemblent à des crises antérieures qui se sont résolues et qui sont maintenant revenues et qui sont graves et persistantes pendant plus de 24 heures ou de nouveaux symptômes dans d'autres parties du corps qui n'étaient pas affectées auparavant. Des choses comme la faiblesse et l'engourdissement des extrémités, les changements de vision et plus particulièrement la perte de vision d'un œil, si elle est associée à une douleur oculaire, à des mouvements oculaires et à des modifications de la fonction intestinale ou vésicale.

Dr Alex Simpson : [33:59] L'autre idée fausse commune est que ces maladies impliquent en elles-mêmes un état immunodéprimé et ce n'est en fait pas le cas. Dans ces troubles, le système immunitaire est en fait hyperactif et il n'y a donc pas de risque intrinsèque plus élevé d'infections. Cependant, une fois qu'une personne est sous traitement par immunothérapie, y compris des stéroïdes à forte dose, mais aussi d'autres thérapies qui suppriment le système immunitaire, il y a d'autres considérations.

Dr Paula Barreras : [34:24] Donc, une fois que quelqu'un est immunodéprimé, il y a un risque accru d'infection. Donc, je pense que les patients devraient être conscients de ce risque et avoir également un seuil inférieur pour consulter un médecin pour ce que nous considérerions normalement comme des infections bénignes. Il est donc bon de tenir votre médecin au courant de toute infection des voies urinaires, grippe, COVID afin que votre médecin et le patient surveillent également les symptômes et soient en sécurité si les choses ne vont pas dans la bonne direction.

Dr Alex Simpson : [34:59] Les vaccinations sont une autre considération importante pour ceux qui ont des troubles à médiation immunitaire. Tant de vaccins dépendent de la réponse des cellules immunitaires appelées cellules B et certaines immunothérapies, comme nous en avons déjà discuté, appauvrissent cette population de cellules B. Ainsi, lorsque les gens prennent ces médicaments, il faut vraiment réfléchir davantage au moment des vaccinations avant après les perfusions et vous devrez peut-être attendre un peu. De plus, il est important d'obtenir tous les vaccins recommandés pendant les immunothérapies. Comme mentionné précédemment, l'immunosuppression de ces médicaments peut vous exposer à un risque accru d'infection.

Dr Paula Barreras : [35:37] Maintenant, l'autre chose dont je pense qu'il est bon que les patients soient conscients est le concept de recrudescence. Et ce que c'est, c'est qu'avec n'importe quel facteur de stress pour le corps comme une infection, même une vaccination ou être surchauffé, trop fatigué, malade avec autre chose, alors les symptômes antérieurs peuvent réapparaître et c'est différent d'avoir une nouvelle attaque. Donc, ce concept d'anciens symptômes qui agissent ou que les patients ressentent à nouveau les symptômes est très courant et c'est pourquoi nous avons la règle des 24 heures, comme nous l'appelons en neurologie, et c'est que si vous êtes très fatigué et que la raideur dans la jambe faible s'est aggravée de manière transitoire, ce n'est pas inquiétant en soi à moins que cela ne persiste au-delà de 24 heures, et généralement accompagné de symptômes qui n'étaient pas présents auparavant ou de symptômes plus graves que la valeur initiale. Donc, c'est très courant, par exemple, dans le cadre d'infections des voies urinaires, que l'on voit souvent chez les patients atteints de myélite, soit AFM, soit une myélite transverse de différentes causes, car il existe un dysfonctionnement de la vessie. Ces patients contractent des infections des voies urinaires plus courantes et chaque fois qu'il y a une infection, les anciens symptômes de la myélite apparaissent. Et les gens peuvent en fait se sentir transitoirement plus faibles ou plus engourdis et ces symptômes disparaissent généralement avec le traitement de l'infection, et cela ne signifie pas nécessairement que le traitement immunosuppresseur qu'ils suivent échoue.

Dr Alex Simpson : [37:12] Je pense que la planification familiale est également une question dont il est important de parler aux personnes atteintes de troubles à médiation immunitaire, principalement si ces personnes prennent des médicaments qui supprimeraient le système immunitaire. Ainsi, le calendrier des médicaments peut différer, ou ils pourraient ne pas être en mesure de prendre certains médicaments immunosuppresseurs. Nous disons toujours à nos patientes en clinique qu'une grossesse doit être planifiée si possible. Nous savons que ce n'est pas toujours le cas, mais les personnes qui tombent enceintes ou qui envisagent de tomber enceintes devraient tenir leurs neurologues informés afin que nous puissions anticiper et faire les ajustements nécessaires au besoin. De plus, nous recommandons également que l'exercice et l'activité physique réguliers soient importants pour toutes les personnes atteintes de troubles neuroimmunologiques afin d'améliorer leur force et leur équilibre. Et cela peut également être complété par une thérapie physique. Nous vous recommandons également de suivre une alimentation saine.

Krissy Dilger : [38:10] Génial, merci. Ce sont toutes d'excellentes considérations pour les personnes atteintes de ces troubles, car ce ne sont peut-être pas des choses que la plupart des gens ont à l'esprit. Mais il est important de savoir. Alors, le fait d'avoir un trouble neuro-immunitaire rend-il une personne plus sensible à d'autres maladies à médiation immunitaire ?

Dr Alex Simpson : [38:32] Je dirais que la comorbidité avec d'autres troubles auto-immuns n'est pas rare, mais cela ne signifie pas nécessairement que chaque personne atteinte du trouble neuro-inflammatoire développera une autre maladie auto-immune. Les troubles à médiation immunitaire comorbides courants observés dans la SEP, mais aussi d'autres troubles neuro-inflammatoires comprennent le lupus, le psoriasis, l'asthme, le diabète de type XNUMX, la thyroïdite auto-immune, la maladie cœliaque, le syndrome de Sjogren, la maladie intestinale inflammatoire, la polyarthrite rhumatoïde et la dermatite atopique.

Dr Paula Barreras : [39:05] Et je pense que c'est un bon point à clarifier, c'est que ce n'est pas nécessairement que la maladie neuroimmunologique en elle-même provoque une autre maladie immunitaire ou déclenche une autre maladie immunitaire, mais plutôt que pour cet individu qui a déjà développé une condition immunologique, probablement comme leur système immunitaire est juste sensible à l'auto-immunité en général ou un peu plus sensible que la population générale. Et c'est pourquoi nous voyons l'émergence de multiples troubles à médiation immunitaire dans certains cas.

Krissy Dilger : [39:42] Compris. Super merci. Ma dernière question est la suivante : pouvez-vous parler de la composante génétique, s'il y en a une, des maladies neuro-immunitaires rares ?

Dr Paula Barreras : [39:53] Bien sûr, je pense que cela touche un peu au sujet précédent. Le nouveau système peut être sujet à l'auto-immunité car il existe des facteurs génétiques qui influencent la réponse du système immunitaire. Ainsi, les spécificités de la génétique de chaque trouble individuel ne sont pas complètement comprises et des recherches sont en cours pour comprendre quels gènes semblent spécifiquement être associés à une prédisposition génétique à certains troubles. Mais par exemple, on sait que dans la sclérose en plaques, avoir un parent au premier degré atteint de SEP peut augmenter la probabilité de développer la SEP, et cela vient d'études sur des jumeaux par exemple, mais le risque n'est pas de 100 %. Ainsi, il provient d'autres facteurs génétiques spécifiques comme le complexe majeur d'histocompatibilité.

Dr Alex Simpson : [40:48] Le complexe majeur d'histocompatibilité, ou CMH, englobe des centaines de gènes qui codent pour des protéines impliquées dans la fonction immunitaire. Le CMH humain est également appelé antigène leucocytaire humain ou complexe HLA, car bon nombre de ces gènes comprennent des protéines situées à la surface des globules blancs, également appelés leucocytes. Pour la SEP, outre les troubles neuro-inflammatoires rares, des variations ou des allèles du complexe HLA sont liés à une maladie auto-immune. Par exemple, l'allèle HLA DRB1*1501 est couramment associé à la SEP. Le NMOSD semble également être une maladie influencée par le complexe HLA car il survient plus fréquemment chez les personnes qui expriment certains allèles. Par exemple, l'allèle DPB1*501 est un facteur de risque de développement de ce trouble dans certaines populations asiatiques, alors que l'allèle DRB1*0301 est associé dans les populations occidentales. Cela étant dit, il y a certainement plus de facteurs en jeu que la seule génétique qui sont liés au développement de troubles neuroimmunologiques et les interactions entre la génétique, les mécanismes épigénétiques, l'environnement et d'autres choses y contribuent certainement.

Dr Paula Barreras : [42:03] Dans d'autres conditions comme l'AFM, le rôle de la génétique est moins clair. Il y a probablement une composante génétique à la susceptibilité à l'infection en premier lieu, mais nous ne savons pas grand-chose à ce sujet pour l'instant. Et dans d'autres troubles comme la myélite transverse ou la névrite optique qui ne sont pas associés à des maladies comme la SEP ou la NMO, il peut toujours y avoir une susceptibilité génétique à l'auto-immunité plus générale, mais il reste encore beaucoup de recherches à faire pour comprendre les facteurs génétiques spécifiques. . Je pense que le message clé avec la prédisposition génétique, et c'est quelque chose que les patients nous demandent souvent, est : "Est-ce que mes enfants vont avoir ça si je l'ai ?" "Est-ce que mes frères et sœurs vont avoir ça?" Et je pense que la réponse est que ces maladies ne sont pas héréditaires au sens classique où les patients ont tendance à comprendre les troubles héréditaires. Donc, ce n'est pas 100% de probabilité qu'un parent au premier degré ait l'une de ces conditions. Il y a probablement un peu de risque accru par rapport à la population générale, mais ce risque n'est pas aussi élevé que ce que nous comprendrions comme une maladie héréditaire.

Krissy Dilger : [43:21] Compris. Merci beaucoup. C'est la fin de mes questions. Y a-t-il quelque chose que l'un d'entre vous aimerait ajouter sur ce sujet, ou approfondir, ou pensez-vous que nous avons tout couvert ?

Dr Paula Barreras : [43:35] Eh bien, je pense qu'il y a encore beaucoup de travail à faire dans ces maladies donc c'est un… Nous vous remercions pour l'invitation et nous remercions SRNA pour la chance de participer et cela nous motive davantage à continuer à étudier et continuez à vous renseigner sur ces maladies rares. Il y a encore beaucoup de questions auxquelles il faut répondre ici.

Krissy Dilger : [44:01] Super, merci beaucoup. Je suis totalement d'accord et j'espère que la recherche continuera à faire progresser notre compréhension de ces troubles et de la manière dont le système immunitaire est lié. Alors, merci beaucoup à vous deux pour votre temps. Nous apprécions vraiment cela.

Dr Paula Barreras : [44:13] Merci.

Dr Alex Simpson : [44:14] Merci.