Dr GG deFiebre : Bonjour à tous et bienvenue dans la série de podcasts "Demandez à l'expert" de la SRNA. Ce podcast s'intitule "Immunologie des maladies neuro-immunes rares, partie 3". Je m'appelle GG deFiebre et j'ai modéré ce podcast. SRNA est une organisation à but non lucratif axée sur le soutien, l'éducation et la recherche sur les troubles neuro-immunitaires rares. Vous pouvez en savoir plus sur nous sur notre site Web à wearesrna.org. Notre série de podcasts "Demandez à l'expert" est sponsorisée en partie par Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease et Genentech. Horizon se concentre sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments qui répondent aux besoins critiques des personnes touchées par des maladies auto-immunes rares et inflammatoires graves. Ils appliquent leur expertise scientifique et leur courage pour apporter aux patients des thérapies cliniquement significatives. Horizon croit que la science et la compassion doivent travailler ensemble pour transformer des vies.

[00:00:48] Alexion, AstraZeneca Rare Disease est une société biopharmaceutique mondiale axée sur le service aux patients atteints de troubles graves et rares grâce à l'innovation, au développement et à la commercialisation de produits thérapeutiques qui transforment la vie. Leur objectif est de réaliser des percées médicales là où il n'en existe pas actuellement, et ils s'engagent à faire en sorte que les perspectives des patients et l'engagement communautaire soient toujours au premier plan de leur travail. Fondée il y a plus de 40 ans, Genentech est une société de biotechnologie de premier plan qui découvre, développe, fabrique et commercialise des médicaments pour traiter les patients atteints de maladies graves et potentiellement mortelles. La société, membre du groupe Roche, a son siège social à South San Francisco, en Californie. Pour plus d'informations sur la société, veuillez visiter gene.com.

[00:01:28] Pour ce podcast, j'ai été rejoint par le Dr Benjamin Greenberg. Le Dr Benjamin Greenberg a obtenu son baccalauréat ès arts de l'Université Johns Hopkins et sa maîtrise en microbiologie moléculaire et immunologie de la Johns Hopkins School of Public Health à Baltimore, Maryland. Il a fréquenté la faculté de médecine du Baylor College of Medicine à Houston, au Texas. Il a effectué un stage en médecine au Rush Presbyterian St. Luke's Medical Center à Chicago avant de poursuivre sa résidence en neurologie à l'hôpital Johns Hopkins de Baltimore. Il a ensuite rejoint la faculté au sein de la division de neuroimmunologie à Hopkins et est devenu co-directeur du Transverse Myelitis Center et directeur du Encephalitis Center. En janvier 2009, il a été recruté à la faculté de l'Université du Texas, Southwestern Medical Center, où il a été nommé directeur du nouveau programme de myélite transverse et de neuromyélite optique. Cette même année, il a créé le programme pédiatrique sur les maladies débilitantes au Children's Medical Center de Dallas. Il est maintenant directeur du Centre de recherche translationnelle en neurosciences de la Fondation Perot au sein du O'Donnell Brain Institute et vice-président de la recherche translationnelle pour le département de neurologie. Le Dr Greenberg est reconnu internationalement comme un expert des maladies auto-immunes rares du système nerveux central.

[00: 02: 41] Dr GG deFiebre : Donc, pour commencer, cela vous dérangerait-il de parler un peu de ce que nous entendons par réparation dans la moelle épinière, le cerveau ou les nerfs optiques ?

[00: 02: 51] Dr Benjamin Greenberg : Ouais, GG, c'est une excellente question et quelque chose qu'on nous pose tout le temps en clinique et quand les patients ou les familles me posent des questions sur les possibilités de voies de réparation pour la recherche de réparation sur la réparation, je repousse toujours et pose une question quelque peu rhétorique, qui est , « Êtes-vous intéressé par la réparation ou la récupération ? » Parce qu'il est en fait important de reconnaître que la récupération fonctionnelle peut se produire via des mécanismes qui n'ont rien à voir avec la réparation de la moelle épinière, du cerveau ou du nerf optique. Ainsi, il est possible d'avoir des dommages physiques résiduels du système nerveux, tout en étant fonctionnellement parfaitement intact. Et c'est là que la rééducation entre en jeu. Et cette notion de plasticité où vous pouvez récupérer la fonction, votre corps peut s'adapter aux dommages et retrouver la fonction même s'il n'est pas entièrement réparé. Mais il est vrai qu'il y a beaucoup de patients, beaucoup de patients qui ont des symptômes résiduels ou qui atteignent un plateau et qui bénéficieraient d'une réparation structurelle des dommages qui ont été causés. Et quand on parle de réparation, le contexte tourne autour de ce qui a été endommagé. Et nous pensons à deux catégories différentes, puis en leur sein, elles ont des sous-catégories. Donc, d'une part, nous pensons aux neurones réels, au câblage réel qui relie le point A au point B, que ce soit le cerveau, la moelle épinière ou la moelle épinière au muscle, mais le neurone lui-même. Et puis nous pensons aussi et parlons beaucoup de la myéline, le revêtement protecteur autour de ces fils, si vous voulez, ces neurones. Ainsi, lorsque les gens ont subi des dommages, il est possible qu'ils endommagent la myéline, les fils ou les deux, et selon ce qui a été endommagé, cela dicterait ce qui doit être réparé.

[00: 04: 38] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Et donc, en est-il de même pour la moelle épinière, le cerveau et les nerfs optiques ? Ou ces domaines diffèrent-ils d'une certaine manière les uns des autres?

[00: 04: 46] Dr Benjamin Greenberg : Ouais. En gros, nous les regroupons tous. Nous avons dit qu'un neurone du nerf optique dans le cerveau et la moelle épinière est un neurone et que la myéline est de la myéline. C'est probablement trop simpliste de notre part. Les types de neurones qui existent à différents endroits sont différents et ce qui serait nécessaire pour la réparation serait différent. Le meilleur exemple dans notre communauté est que nous desservons de nombreux patients atteints de différentes formes de myélite. Parfois, la myélite survient dans le cadre de l'ADEM, comme la neuromyélite optique, parfois c'est idiopathique, on ne trouve pas la cause, et parfois les patients ont la variante de la myélite flasque aiguë. Et si nous comparons les patients atteints de myélite idiopathique aux individus atteints de myélite flasque aiguë, ils ont chacun subi des dommages aux neurones dans une certaine mesure, mais il s'agit de deux neurones totalement différents. Le patient atteint de myélite idiopathique a subi des dommages à ce qu'on appelle le motoneurone supérieur, la connexion du cerveau à la moelle épinière, mais le patient atteint de myélite flasque aiguë a subi des dommages au motoneurone inférieur allant de la moelle épinière au muscle. Maintenant, pour ne pas devenir trop compliqué, mais il convient de noter qu'environ la moitié des patients atteints de myélite flasque aiguë ont des dommages aux motoneurones supérieurs et inférieurs, mais ce qu'ils partagent tous, c'est ces dommages aux motoneurones inférieurs. Et ce qui est nécessaire pour réparer un motoneurone inférieur est différent de ce qui est nécessaire pour réparer un motoneurone supérieur. Les stratégies de remyélinisation ne rétabliront pas la fonction chez une personne qui a des dommages aux motoneurones inférieurs. Ainsi, alors que les gens envisagent des essais cliniques et des recherches sur la réparation du cerveau et de la moelle épinière, il est important que chacun connaisse son diagnostic, l'emplacement des dommages et si le travail effectué ou la recherche proposée serait réellement leur profitant.

[00: 06: 27] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Et puis dans le système nerveux central, la réparation se fait-elle naturellement ? Est-ce quelque chose que votre corps fait juste après une attaque inflammatoire ou un problème qui se produit et qu'est-ce qui inhibe ce type de réparation et qu'est-ce qui pourrait faciliter cette réparation ?

[00: 06: 46] Dr Benjamin Greenberg : Ouais, c'est une si bonne question avec des morceaux de données. Alors, commençons par les deux principales covariantes autour de la réparation, ce qui a été endommagé et l'âge de la personne qui a subi les dommages. Donc, si nous parlons de dommages à la myéline et que la question est de savoir si votre corps refait naturellement de la myéline ? La réponse est oui. Est-ce que ça le fait mieux chez une personne jeune que – je ne dirai pas vieille parce que je suis dans cette catégorie maintenant – une personne plus âgée ? Oui. Donc, si j'ai un enfant avec des dommages à la myéline, il aura beaucoup plus de réparations qu'un adulte plus âgé avec des dommages à la myéline. Et donc, cela se fait naturellement. Nous le considérons comme incomplet. Les meilleures données dont nous disposons indiquent que la remyélinisation qui se produit naturellement n'est pas la même que la myéline d'origine qui était là, mais il y a une remyélinisation qui se produit. Et l'accent a été mis sur les raisons pour lesquelles il ne remyélinise pas mieux ou plus complètement. Et il y a des signaux moléculaires dans les cellules du cerveau ou de la moelle épinière du nerf optique qui envoient des signaux d'arrêt à la formation de myéline qui restent de notre développement embryologique. Et donc, certaines des recherches qui ont été faites portent sur la façon de désactiver temporairement ce signal d'arrêt pour permettre aux gens de remyéliniser davantage. C'est très différent des dommages causés aux neurones. Nous disposons de données très limitées sur la repousse des neurones dans le cerveau, la moelle épinière ou les nerfs optiques. Le sens général est qu'une fois que le neurone est parti, il est parti. Maintenant, dans le système nerveux périphérique, lorsqu'un neurone est endommagé, les neurones voisins peuvent germer et se développer et prendre en charge une partie de la fonction, mais c'est différent de la régénération du neurone primaire. À ce jour, les preuves suggèrent qu'une fois qu'un neurone est endommagé, l'axone est coupé, il ne repousse pas et ne peut pas repousser de la même manière qu'il était là. Et donc, nous cherchons vraiment à ce que d'autres parties du système nerveux prennent le relais.

[00: 08: 52] Dr GG deFiebre : D'accord. Et puis, nous entendons souvent les gens demander comment on leur a dit qu'ils avaient une cicatrice d'astrocyte ou qu'il y avait… Pouvez-vous nous en dire un peu plus sur ce que cela pourrait être ?

[00: 09: 03] Dr Benjamin Greenberg : Ouais. Nous en entendons beaucoup parler et c'est souvent dans la littérature. Et je pense que c'est un concept parfois difficile à assimiler jusqu'à ce que nous prenions un événement de routine très normal dans nos vies, comme nous couper la main dans la cuisine, ce que j'ai fait trop de fois. Pour mémoire, vous ne pouvez pas le voir sur la vidéo, mais la marque ici provient d'une mandoline et si personne de garde ne sait ce qu'est une mandoline, recherchez-la et ne l'utilisez pas. Après avoir coupé une partie de mon doigt, il a guéri mais il me reste une cicatrice. Mon empreinte digitale est différente de ce qu'elle était. Les cellules qui ont repoussé pour remplir la plaie n'ont pas reconstitué le tissu d'origine de ma peau. Ils ont formé une cicatrice pour prévenir les saignements et prévenir les infections et permettre au reste du doigt de fonctionner. La même chose se produit dans le cerveau, la moelle épinière et le nerf optique après une blessure. Et la cicatrice que nous appelons une cicatrice astrocytaire en raison des types de cellules qui remplissent cette plaie, ce qui est exactement ce dont il s'agit. C'est une blessure. C'est une lésion tissulaire. Il se trouve que cela s'est produit à cause du système immunitaire ou quelque chose du genre, mais cette cicatrice change à jamais l'architecture du cerveau et de la moelle épinière ou du nerf optique. Donc, une partie du travail qui est fait autour de la réparation est en fait fascinante en termes de concentration. Il existe des groupes qui ont travaillé sur des médicaments pour empêcher la formation d'une cicatrice. Alors, imaginez un monde où votre corps pourrait en fait réparer un peu et peut-être naturellement, mais sa récupération complète, son potentiel de réparation complet est limité en raison de la formation de cicatrices. Si nous devions donner aux gens des médicaments pendant leur maladie aiguë qui empêchaient la formation de cicatrices, leur corps aurait alors de bien meilleures chances de se réparer. Ou si nous avions un médicament qui pourrait se débarrasser d'une cicatrice, les tendances naturelles du corps pourraient conduire à une plus grande réparation. Cette cicatrice astrocytaire est donc un domaine d'intérêt pour de nombreux chercheurs et pour une bonne raison.

[00: 11: 06] Dr GG deFiebre : D'accord. Et puis j'ai en fait une question sur l'imagerie et donc si quelqu'un a une IRM et qu'on lui a dit quelque chose comme la zone endommagée est plus petite ou a guéri ou quelque chose comme ça. Cela vous dérange-t-il d'en parler un peu et est-ce que l'IRM est en quelque sorte corrélée avec la quantité de fonction que quelqu'un récupère. Pouvez-vous mesurer la réparation d'une manière ou d'une autre ?

[00: 11: 31] Dr Benjamin Greenberg : Oui, c'est un de mes sujets favoris. Je reçois souvent la question et je dois admettre que notre technologie IRM n'est pas là où nous voulons qu'elle soit par rapport à la quantification des dommages et des réparations, en particulier dans la moelle épinière. Et donc, il n'y a pas de bonne corrélation, c'est-à-dire aucune corrélation concrète entre ce qui se passe sur l'IRM et la fonction de quelqu'un. Et cela a à voir avec beaucoup de fonctionnalités différentes. L'un est l'imagerie de la moelle épinière est extrêmement difficile. La moelle épinière elle-même est relativement petite. Il est entouré d'os et cet os est entouré de beaucoup de tissus et chaque fois que votre cœur bat, la moelle épinière rebondit. Donc, nous essayons de prendre une photo d'une cible en mouvement qui est très petite. Et donc, obtenir des données vraiment précises sur l'IRM directement à partir de la moelle épinière peut être assez difficile. Deuxièmement, ce que l'IRM mesure, c'est la teneur en eau, l'eau dans les cellules, l'eau hors des cellules, l'eau circulant entre les cellules. Et donc, quand vous avez des dommages, nous utilisons ces molécules d'eau comme substitut pour déterminer à quel point le tissu est intact ou non. Et nous ne savons pas encore faire la différence entre réparation versus réparation avec cicatrice versus juste cicatrice. Ils peuvent tous se ressembler sur une IRM. Ainsi, il existe des technologies de pointe qui repoussent les limites pour que nous puissions suivre cela. Mais à ce jour, l'IRM est une mauvaise corrélation pour la plupart des patients avec leur résultat. Y a-t-il des patients avec des IRM vraiment mauvais et de mauvais résultats ? Oui. Y a-t-il des patients avec des IRM vraiment mauvais qui vont très bien ? Oui. Et donc, il est difficile pour une personne individuelle de faire une corrélation 1: 1 entre les deux.

[00: 13: 17] Dr GG deFiebre : Et puis vous avez parlé un peu de la recherche pour la réparation, mais y a-t-il d'autres recherches en cours sur la réparation dont vous aimeriez parler?

[00: 13: 26] Dr Benjamin Greenberg : Oui, il y a beaucoup de travail qui se passe de différentes manières. Nous avons travaillé comme vous le savez sur notre essai sur les cellules souches de remyélinisation en collaboration avec le SRNA et un groupe, Q Therapeutics, et avec COVID, et toutes sortes d'autres choses. Nous espérons enfin avoir notre première intervention chirurgicale cette année et continuer à travailler pour y parvenir. Nous espérons donc aider les personnes dont la myéline est endommagée dans la moelle épinière. Ces cellules ne vont pas faire de différence pour la régénération des neurones, par exemple. Y a-t-il des groupes qui étudient les options de régénération des neurones pour nos patients et leurs familles touchés par la myélite flasque aiguë où vous avez besoin d'un nouveau neurone pour aller de la moelle épinière au muscle ? Et en effet, il y en a. Et donc, cela est abordé de différentes manières. C'est difficile. Il y a beaucoup d'obstacles, et les obstacles ne sont pas seulement scientifiques. Les obstacles sont dans les essais cliniques. Comment les concevez-vous pour montrer que ces interventions sont sûres et efficaces, mais le domaine continue d'avancer, à la fois avec des thérapies cellulaires et des médicaments qui, espérons-le, favoriseront la réparation. Il existe plusieurs médicaments oraux et infusibles qui sont à l'étude pour essayer d'améliorer le potentiel de remyélinisation du corps. Donc, il y a beaucoup de choses que nous allons voir, et je suis fermement convaincu qu'à un moment donné, ces technologies fonctionneront, mais il reste encore du chemin à parcourir pour y arriver.

[00: 14: 50] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Et puis, brièvement également, nous recevons fréquemment des questions sur les cellules souches. Il existe des cliniques de cellules souches. Sont-ils basés sur une sorte de recherche ou quelle est l'expérience générale avec cela?

[00: 15: 06] Dr Benjamin Greenberg : Les cliniques de cellules souches qui existent, certaines aux États-Unis bien qu'il y en ait moins qu'auparavant, puis beaucoup à l'échelle internationale, ont suscité beaucoup d'inquiétudes pour différentes raisons. Souvent, la question ne concerne pas seulement la source des cellules, mais ce qui est exactement injecté. Beaucoup de ces cliniques sont très réticentes à publier exactement ce qui se trouve dans leurs formulations exclusives. Nous avons malheureusement eu des patients qui ont voyagé à l'étranger pour des thérapies à base de cellules souches qui sont décédés et nous n'obtenons jamais d'informations détaillées sur ce qui s'est passé. Et il est important de noter que même dans les essais cliniques où une thérapie à base de cellules souches a été essayée, nous avons observé des effets indésirables. Nous avons vu le système immunitaire réagir à ces cellules dans certaines situations. Et donc, ce ne sont pas des thérapies à prendre à la légère et à sauter, ce sont des choses avec lesquelles nous devons être prudents et méthodiques et prendre du temps. Et donc, en général, je mets en garde les gens contre les thérapies cellulaires hors indication ou non approuvées, car il y a beaucoup de risques impliqués.

[00: 16: 22] Dr GG deFiebre : Vous avez compris, puis une dernière réflexion ou tout ce que nous n'avons pas couvert sur ce sujet ?

[00: 16: 27] Dr Benjamin Greenberg : Non, je pense que je le ramènerais simplement au début, qui est de s'assurer que les gens réalisent que l'objectif est la restauration de la fonction. Et il y a beaucoup de choses qui peuvent être faites pour restaurer la fonction avant même que la technologie ne soit disponible pour la réparation ou la réparation améliorée. Et l'autre chose à garder à l'esprit est que beaucoup de choses que nous recommandons à nos patients dans une perspective de réadaptation ne concernent pas seulement la restauration de la fonction. Une grande partie de ce que nous faisons consiste à recommander certaines interventions pour garder les gens en bonne santé du point de vue de la densité osseuse, de la masse musculaire, du point de vue cardiovasculaire, de sorte que lorsque nous terminons nos travaux et réussissons une thérapie cellulaire ou médicamenteuse pour promouvoir réparation, le reste du corps est prêt à recevoir cette réparation. J'ai eu des conversations avec beaucoup de mes patients au cours desquelles j'ai dit : « Ne serait-il pas triste que nous prouvions enfin une thérapie cellulaire pour remyéliniser tardivement votre moelle épinière, mais votre muscle s'est tellement contracté ? » Même une nouvelle moelle épinière ne vous rendra pas la fonction parce que le muscle a maintenant des dommages indépendants. Et donc, une grande partie du travail que nous demandons à nos patients de faire ne conduira peut-être pas à des changements dramatiques dans la fonction, mais fera d'eux des candidats idéaux pour recevoir des technologies à l'avenir. Donc, même en attendant que la promesse de la technologie se concrétise, nous ne devrions pas le faire sans rien faire. Nous devrions être actifs dans la poursuite de différentes interventions.

[00: 17: 55] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Merci beaucoup

[00: 17: 57] Dr Benjamin Greenberg : Apprécier.