00:00 Cet après-midi, même s'il y a beaucoup d'informations sur un large éventail de sujets, vous avez eu l'impression que la quantité de recherches très percutantes autour de ces maladies rares est en train d'exploser. Lorsque nous avons fait les entretiens de recherche il y a même 10 ans, ils étaient loin d'être proches du niveau et de la diversité des différentes études en cours.

00:23 Ce que je voulais faire avec la dernière conférence de la journée, c'est ramener cela à la maison si vous voulez, vous avez entendu de bonnes discussions aujourd'hui sur la situation par rapport à la thérapie par cellules souches et à la myélite transverse et c'est une question que nous posons régulièrement base. Et donc j'aimerais prendre une grande partie des informations que vous avez obtenues aujourd'hui et vous donner des mises à jour et les mettre en contexte par rapport à où nous en sommes dans les délais. Alors, comment concrétiser les possibilités thérapeutiques et une version de cela a été présentée aujourd'hui. Mais il est important de passer par les étapes. Donc, le premier est ce qu'on appelle le développement préclinique. Vous devez développer n'importe quel agent, que ce soit une cellule souche ou une molécule, vous devez le développer et vous devez le tester. Et dans ce test, vous devez tous les deux prouver qu'il y a une raison de croire que ce sera efficace.

01:14 Et puis cent fois plus, vous devez prouver du mieux que vous pouvez qu'il n'y a pas de toxicité évidente ou attendue de cette thérapie. Et donc il y a beaucoup de travail qui est fait avant qu'un agent entre pour la première fois dans un être humain pour essayer de s'assurer qu'il n'y aura pas d'effets indésirables. Le développement préclinique, les tests précliniques pour tout agent thérapeutique peuvent littéralement prendre des années, voire des décennies, afin de résoudre de nombreux problèmes une fois que vous avez quelque chose que vous pensez être à la fois sûr et efficace, du moins aux États-Unis. C'est un peu différent dans le monde mais il y a beaucoup d'analogies. Mais aux États-Unis, vous demandez l'approbation réglementaire par l'intermédiaire de la FDA. Ils accordent ce qu'on appelle un IND. Vous soumettez une demande IND une demande de nouveau médicament expérimental.

02:06 Ils l'examinent. Il peut y avoir des réunions et des discussions et, en gros, ils ne donnent pas leur approbation, mais ils ne vous interdisent pas, c'est ainsi que cela fonctionne. Vous pouvez donc déposer une demande d'IND et vous attendez 30 à 40 jours. Et s'ils ne disent pas non, vous êtes autorisé à aller de l'avant, c'est ainsi que cela fonctionne. Vous passez donc par ce processus qui comprend toutes vos données de test préclinique et de développement préclinique ainsi que votre essai clinique décrit tel que vous le voyez. Et ils peuvent vous poser des questions sur tout cela et ils peuvent vous poser des questions sur l'endroit où votre agent est fabriqué. Quelle est la qualité d'un lot à l'autre. Pourquoi avez-vous choisi cette conception d'essai par rapport à une autre conception d'essai ? Nous n'aimons pas la mesure des résultats que vous utilisez et nous n'aimons pas l'âge de la population que vous utilisez quoi que ce soit et tout peut être examiné dans cette application et il est là pour s'assurer que la bonne science sûre progresse.

03:00 Avant de commencer à soumettre les participants volontaires à tout ce que nous pourrions imaginer. Et puis vous passez à ce qu'on appelle une phase un ou une première dans une étude clinique humaine et des études de phase un sont conçues. Principalement pour mesurer la sécurité. Et tant que nous nous assurons qu'une intervention, quelle qu'elle soit, qu'il s'agisse d'une cellule souche ou d'un médicament, est sûre, vous passez aux études de phase deux et de phase trois pour obtenir l'autorisation de commercialiser cette thérapie dans le reste du monde. Donc, comme vous l'avez vu plus tôt aujourd'hui, lorsque nous parlons de cellules souches, nous connaissons ces cellules depuis des décennies. Alors pourquoi faut-il tant de temps pour passer de la connaissance d'une intervention potentiellement thérapeutique à l'avoir réellement dans votre intervention prête à être appliquée aux humains.

03:44 Eh bien, comme nous l'avons montré plus tôt, nous savons que vous pouvez prendre une cellule souche pluripotente une cellule souche embryonnaire et la mettre dans un plat. Attendez quelques jours, revenez plus tard et vous verrez de petits neurones myélinisés et des cellules musculaires et cardiaques et des cellules sanguines et peut-être une dent et c'est super. C'est très puissant et c'est très reproductible. Mais le truc, c'est que la plupart d'entre nous ne veulent pas de dent dans notre moelle épinière. La plupart d'entre nous ne veulent pas de muscle cardiaque dans notre cerveau. Nous voulons nous assurer que nous pouvons contrôler le développement de ces cellules à un point tel que lorsqu'elles sont administrées à un être humain introduit dans un tissu cible, nous savons ce qui va se passer.

04:23 Et comme cela a été montré précédemment, l'une des plus grandes préoccupations est la formation de tumeurs, les cellules commenceront-elles à se reproduire d'une manière qui peut initialement sembler utile mais finalement s'avérer nocive. C'est donc le contrôle des cellules qui a mis des décennies à mûrir à un point tel que nous pouvons vraiment commencer à parler d'essais humains. Donc, dans le cadre de la remyélinisation, si nous appliquons cela et que vous avez vu une version de cette diapositive plus tôt dans la journée, nous savons que si vous commencez avec des cellules souches embryonnaires, vous pouvez accéder à une cellule neuro progénitrice, puis elles peuvent se différencier en ce qu'on appelle glial cellules précurseurs restreintes et celles-ci peuvent alors former des oligodendrocytes, des cellules progénitrices d'oligodendrocytes et des astrocytes de nombreux noms de cellules différents. La clé est ce que vous voulez remyéliniser, ce sont les cellules progénitrices d'oligodendrocytes et vous en avez vu des images dans différentes conférences aujourd'hui et j'étais ravi de voir les différentes façons dont cela a été abordé à la fois en obtenant le système immunitaire pour promouvoir votre propre endogène les cellules progénitrices d'oligodendrocytes remyélinisent tout dommage causé.

05:23 Mais aussi à travers la thérapie cellulaire pour créer ces cellules puis les présenter à un être humain qui en a besoin pour des raisons de réparation. Ainsi, une partie du travail préclinique effectué sur les thérapies à base de cellules souches par rapport aux maladies qui nous inquiètent consiste à améliorer le contrôle du développement cellulaire tout au long des cellules progénitrices d'oligodendrocytes. Et puis vous devez prouver le négatif, vous devez vous adresser à la FDA et vous devez le dire. J'ai des plats et des plats et des plats de cellules progénitrices d'oligodendrocytes et je les ai regardés J'ai regardé et j'ai regardé et je ne vois aucune cellule hépatique ou je ne vois aucune cellule cardiaque.

05:59 Et donc, la question est d'un point de vue réglementaire, combien de plats devrions-nous faire regarder à quelqu'un jusqu'à ce que nous soyons convaincus que le processus a fonctionné. La barre était donc placée très haut par rapport au développement préclinique des cellules souches. L'autre partie du développement préclinique qui a été abordée aujourd'hui est que vous devez prouver que les cellules vont faire ce que vous voulez qu'elles fassent ou ce que vous avez l'intention de faire. Donc, même si dans un plat, vous pouvez voir ces cellules tendre leurs bras vers les axones nus des neurones démyélinisés et fabriquer de la nouvelle myéline et vous pouvez prendre des souris et faire la même chose et il y a eu un beau travail à Ohio State travaillant avec des souris et montrant la remyélinisation de ces cellules progénitrices d'oligodendrocytes.

06:40 Vous devez mettre en place autant de tests possibles de cette notion que vous pouvez pour vous prouver et prouver aux organismes de réglementation que les cellules que vous prétendez remyéliniser se remyéliniseront réellement à la fois dans un plat et dans un animal avant qu'elles aller aux humains. Lorsque vous effectuez les tests précliniques de cellules pour la remyélinisation, vous avez les deux parties, vous devez avoir non seulement une boîte mais un modèle animal de remyélinisation, vous devez transplanter les cellules d'intérêt. Montrer qu'ils se remyélinisent. Et puis il y a la deuxième partie des tests précliniques chez les mêmes animaux et bien d'autres. Vous devez évaluer les effets indésirables. Donc, pour ceux d'entre vous qui ont eu une myélite transverse, ce serait vraiment dommage de mettre des cellules souches dans votre moelle épinière et de provoquer un nouvel événement inflammatoire dans la moelle épinière qui ne se passerait pas si bien que ce n'est pas ce que nous visons .

07:38 Nous devons donc nous assurer que nous avons des protocoles pour prévenir cette inflammation secondaire. De même, comme indiqué précédemment, nous devons nous assurer du mieux que nous pouvons que le risque de formation de tumeurs est aussi faible que possible. Ce sont les obstacles, ce sont les choses que nous devons faire si nous voulons vraiment faire de la thérapie par cellules souches une réalité pour nos conditions. Alors, quelles sont les exigences nécessaires pour l'approbation réglementaire d'un IND. Vous devez donc montrer des données d'efficacité précliniques et tous les modèles de culture cellulaire, les modèles animaux dont nous avons parlé, vous devez montrer des données de sécurité dans un large éventail de systèmes différents utilisant une variété d'animaux.

08:15 Les données toxicologiques doivent vous assurer que les cellules que vous injectez n'entraînent pas de toxicité secondaire pour le foie, les reins ou les globules blancs, etc. Ensuite, vous devez examiner les données de fabrication. Vous ne pouvez pas simplement les cultiver dans votre garage et lot par lot et dire que vous êtes prêt à partir. Ils doivent être effectués dans des installations très spécifiques avec une assurance qualité très spécifique. Et vous devez présenter tout cela et un essai clinique conçu à la FDA afin qu'ils l'examinent avant que nous soyons autorisés à entrer dans un être humain. C'est donc la réalité. Ce sont les obstacles, ce sont les choses que nous devons faire si nous voulons prendre l'espoir des cellules souches et passer aux essais cliniques pour la myélite transverse et les affections apparentées.

09:00 Donc, les défis autour de la conception de l'étude. Qui devrait être dans un essai de phase un. La FDA a eu beaucoup de questions au fil des ans sur la question de savoir si nous devrions prendre quelqu'un qui est en proie à un événement aigu ou devrions-nous attendre que quelqu'un ait six mois ou un an. Pourriez-vous attendre trop longtemps. Pourrions-nous manquer une occasion de réparer. Alors, qui incluons-nous dans cet essai de phase un. Comment livrez-vous les cellules. Nous avons beaucoup de données pour dire que si j'injecte ces cellules dans la circulation sanguine, elles pourraient ne pas aller exactement là où vous voulez qu'elles aillent. Puis-je les mettre dans le liquide céphalo-rachidien ou dois-je faire ce qu'ils ont fait dans les endroits Holoclar et les injecter directement dans le tissu qui vous intéresse, ce qui signifierait aller au bloc opératoire pour faire une intervention chirurgicale et injecter des cellules dans la colonne vertébrale corde.

09:42 Comment surveillez-vous la sécurité, quels sont les tests que vous devez faire pour vous assurer que vous n'avez pas d'effets indésirables. Comment surveillez-vous l'efficacité. Comment jugeons-nous si les cellules aident quelqu'un ou non et combien de temps devons-nous suivre les patients. Donc, s'il y a un risque de formation d'une tumeur, ne devrais-je pas suivre quelqu'un pour le reste de sa vie pour voir s'il génère une tumeur. Ce sont beaucoup de défis. Et puis, quand vous arrivez à une étude de phase 3, vous prenez les données d'une phase 1 et vous les utilisez pour concevoir la suivante. C'est la durée de vie d'une idée et d'un espoir pour faire de quelque chose une réalité. Parlons donc d'où nous en sommes alors que nous sommes assis ici aujourd'hui sur ce pipeline de développement pour vous donner l'état de l'état des choses relatives à la thérapie par cellules souches.

10:30 Alors et quand allons-nous y arriver. Alors commençons par le développement préclinique, ce qui a été fait et vous avez en fait vu certaines de ces données sous une forme ou une autre. Aujourd'hui. Nous savons comment contrôler les cellules souches et générer des cellules précurseurs à restriction gliale. Ainsi, la sauce secrète pour générer ces lignées cellulaires n'est plus un secret, elle est utilisée dans des laboratoires à travers le pays de différentes manières. Et il existe de très bonnes données pour dire que vous pouvez créer de manière reproductible un ensemble de cellules qui n'incluent pas d'autres cellules. Ainsi, vous pouvez réduire le risque que quelqu'un se développe une dent dans la moelle épinière lorsque vous injectez des cellules précurseurs restreintes à la glie à partir de cellules embryonnaires. Ils resteront en tant que cellules précurseurs restreintes à la glie.

11:10 Nous savons dans les tests précliniques que les oligodendrocytes qui en sortent se remyélinisent. Cela a été démontré dans des laboratoires de l'Ohio State University et à travers le pays où nous pouvons voir ces cellules se développer et fabriquer de la myéline autour d'un axone et ramener l'intégrité de cet axone. Qu'en est-il des tests précliniques. Nous avons donc des tests précliniques de développement préclinique. Nous avons donc cherché à voir dans des modèles animaux de démyélinisation si nous pouvions faire pousser de la myéline. Pour montrer un exemple ici, il s'agit d'une étude sur la souris de ce qu'on appelle la souris Shiverer. Ainsi, la souris Shiverer a une mutation génétique où elle ne fabrique pas de myéline et c'est une mutation uniformément fatale pour la souris sans myéline sur une période de temps pendant laquelle la souris meurt. Et si vous regardez le cerveau, vous pouvez voir des axones mais vous ne voyez pas de myéline.

12:02 Si vous injectez ces cellules précurseurs à restriction gliale dans les souris, pas partout où vous voyez du bleu. C'est la myéline. Ainsi, un cerveau de souris normal est à gauche, la souris Shiverer est au milieu à droite et à droite se trouve une souris Shiverer à laquelle des cellules souches ont été injectées dans le cerveau. Et ainsi vous pouvez voir ces cellules souches fabriquer la myéline qui s'enroule autour des axones du cerveau et pas toutes mais au moins 50% des souris survivent et se développent maintenant. Ainsi, vous pouvez sauver la souris de la mutation qu'elle avait qui a empêché la formation de myéline. Il s'agit donc de tests précliniques pour dire que ces cellules peuvent réellement aider. Qu'en est-il de l'approbation réglementaire. Donc, pour ce faire, de nombreux tests doivent être effectués et un groupe auquel nous nous sommes associés avec l'une des organisations qui a travaillé sur une lignée de ces cellules précurseurs restreintes à la glie s'appelle les cellules Q.

13:00 Nous travaillons ensemble pour constituer le dossier réglementaire auprès de la FDA en prenant tous leurs tests précliniques, tous leurs développements précliniques et leurs conceptions d'essais cliniques que nous avons mis en place avec la Transverse Myelitis Association et avec nos centres et nous les avons soumis à la FDA. Donc, en utilisant Southwestern et Q Therapeutics avec la contribution de SRNA, ils ont collaboré et mis dans l'application et en juillet de cet été, il a été accordé par la FDA. La FDA nous a donc donné l'autorisation de passer aux essais de remyélinisation humaine pour la myélite transverse afin de prendre ces cellules remyélinisantes pour les mettre chez l'homme pour l'essai de phase 1. Alors, comment passer de l'approbation réglementaire à la première phase.

13:46 Eh bien, quelqu'un doit payer pour cela. Nous avons donc travaillé dur et nous avons travaillé en collaboration pour essayer de faire en sorte que cela fonctionne. Ainsi, le programme CONQUER à UT Southwestern a obtenu un don d'un million et demi de dollars au cours de la dernière année pour financer toutes les parties cliniques de l'essai de phase 1. SRNA a travaillé par l'intermédiaire du Fonds Eclipse et d'autres mécanismes pour augmenter les coûts afin de couvrir les coûts accessoires en dehors de l'UTC Houston et nous prévoyons de commencer l'inscription dans environ six mois. La façon dont l'essai est conçu comme un essai de phase 1 consistera à prendre neuf patients adultes atteints de myélite transverse qui sont à plus d'un an de leur blessure et qui ne sont pas ambulatoires. Rendez-vous au bloc opératoire avec l'un de nos neurochirurgiens injectez directement les cellules dans la moelle épinière puis suivez dans le temps pour rechercher à la fois la sécurité la sécurité la sécurité et croisons les doigts évidemment nous espérons l'efficacité.

14:45 Donc, alors que nous sommes assis ici aujourd'hui avec tout ce dont nous avons discuté concernant les cellules souches et nous avons eu la conversation dans les présentations pendant 15 ans concernant les cellules souches, c'est bien de pouvoir présenter à la communauté que nous allons réellement pour faire le premier saut et nous allons chercher des individus au printemps pour passer par l'essai de phase 1.

15:06 Donc ce travail prend une communauté ça prend une très grande communauté. Il n'y a pas un seul individu qui fait cela. Alors que nous commencions ce symposium avec les belles paroles de Sandy à propos de Pauline dans l'histoire de la façon dont nous sommes arrivés ici, il convient de noter que c'est quelque chose dont Pauling parlait régulièrement et demandait si elle savait que cela se produisait. Nous avons eu des conversations régulières et elle était très excitée par ce qui allait arriver. C'est évidemment déchirant pour nous qu'elle ne soit pas ici en personne pour voir cela se concrétiser, mais nous allons le faire en son nom et au nom de toute la communauté. Nous sommes donc ravis. Nous savons qu'il y a beaucoup de travail à faire en ce qui concerne les thérapies à base de cellules souches par rapport à la myélite transverse. Mais à un moment donné, il suffit de sauter le pas et de commencer à les essayer de manière méthodique et sûre.

16:05 Et c'est ce que nous allons commencer à faire au printemps. Donc, comme je l'ai dit dans la dernière présentation, au moins en ce qui concerne l'équipe de l'UT Southwestern, cela prend un village incroyable pour faire ce type de travail. Taylor Hinojo cet été dans le public. Alors Jan, Jan est en charge. Elle est la patronne de l'essai de phase 1, elle passera donc les deux prochaines années à tout faire, de s'assurer que la FDA et les agences de réglementation ont tout ce dont elles ont besoin pour s'assurer que tous nos patients sont pris en charge de manière éthique et complète. Et donc, si vous avez des questions, Jan ou moi-même serons heureux d'y répondre avant que je ne passe la parole à Carlos pour répondre à toutes les questions et clôturer et modérer. Je veux juste dire merci à la Transverse Myelitis Association d'avoir mis cela en place pour vous, les gars, d'avoir été courageux pendant deux jours entiers et d'être venus jusqu'au bout.

16:58 Pour Chitra Krishnan et toute l'équipe du conseil d'administration, ils font un travail incroyable à Sandy, nous savons à quel point cela a été difficile. Et nous étions tous tellement ravis que vous soyez venu nous rejoindre. Nous cela signifie beaucoup. Nous l'apprécions et nous vous aimons.