Publié à l'origine dans le journal de la Siegel Rare Neuroimmune Association
Tome VI
Mars 2012

Dr Michael Lévy
Professeur adjoint de neurologie
Centre Myélite Transversale
Centre médical Johns Hopkins

Les cellules souches offrent le meilleur espoir de récupération neurologique dans la myélite transverse, l'encéphalomyélite aiguë disséminée, la neuromyélite optique et la névrite optique.

Les cellules souches sont définies comme une cellule immature qui a le potentiel de se développer en une cellule mature et fonctionnelle. Dans l'embryon en développement, par exemple, toutes les cellules sont initialement des cellules souches. Au fur et à mesure que l'embryon commence à développer des tissus, ces cellules souches se transforment en cellules fonctionnelles qui fabriquent des organes comme le foie, les reins et le cerveau (Figure 1 - Mike Jones [CC-BY-SA-2.5], via Wikimedia Commons). Les cellules franchissent de nombreuses étapes dans leur développement entre le stade précoce des cellules souches embryonnaires et le stade final des cellules matures. A chaque étape de leur développement, ils deviennent de plus en plus spécialisés vers leur destin. L'objectif de l'utilisation des cellules souches à des fins cliniques est de tirer parti de leur potentiel de croissance en cellules manquantes chez le patient ou devant être remplacées. Dans le cas de la myélite transverse, le but est de régénérer les cellules de la moelle épinière qui ont été perdues à cause de l'inflammation.

L'enseignement classique en neurologie est qu'une fois que vous avez détruit le tissu neurologique d'une maladie, d'une infection ou d'un traumatisme, il n'y a pas de régénération. De cette façon, la moelle épinière est très différente des autres organes comme le rein, le foie et la moelle osseuse qui ont une remarquable capacité de régénération. Nous reconnaissons maintenant qu'il y a une certaine reprise par endogène mécanismes de la moelle épinière. Endogène la régénération fait référence à la capacité des propres cellules souches du patient à migrer vers le site du dommage et à initier la réparation. Ces cellules souches proviennent des profondeurs du cerveau et peuvent descendre jusqu'à la moelle épinière en cas de besoin. Mais dans la majorité des lésions de la moelle épinière chez l'homme, les cellules souches qui arrivent mystérieusement n'interviennent pas dans la réparation et finissent par mourir. Il y a un effort pour comprendre ce mécanisme de réparation potentiel et l'améliorer (voir Nouveau médicament de Biogen en développement : anticorps anti-Lingo) et cela fait l'objet d'un autre article de synthèse.

Il existe d'autres essais sur les cellules souches en cours dans les maladies liées à la myélite transverse, mais ils ne se concentrent pas sur la régénération. Au contraire, ces «cellules souches» qui proviennent de la moelle osseuse sont utilisées pour moduler le système immunitaire chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire récurrente, telle que la sclérose en plaques, la neuromyélite optique ou la myélite transverse récurrente. La moelle osseuse contient deux types de cellules souches, celles qui deviendront des cellules immunitaires et les autres sont appelées cellules souches mésenchymateuses.

Les cellules souches immunitaires sont étudiées pour leur capacité à redémarrer le système immunitaire chez les patients atteints d'une maladie récurrente. L'approche est similaire à une greffe de moelle osseuse dans laquelle un petit nombre de cellules souches immunitaires saines du patient sont récoltées et stockées en laboratoire tandis que des médicaments de chimiothérapie sont utilisés pour anéantir le reste du système immunitaire. Ensuite, les cellules souches immunitaires saines sont remplacées et le système immunitaire redémarre entièrement à partir de ces cellules souches immunitaires saines. Cette approche n'est pas utile pour les patients qui ont une myélite transverse idiopathique monophasique parce que ces patients n'ont pas un système immunitaire aberrant ; plutôt, ces patients ont un système immunitaire sain qui a fait une erreur dévastatrice dans le passé.

Les cellules souches mésenchymateuses proviennent également de la moelle osseuse mais ne deviennent pas des cellules immunitaires. Dans le corps, ils se transforment normalement en cellules graisseuses, en cellules cartilagineuses pour les articulations et en cellules osseuses. En laboratoire, nous pouvons transformer les cellules souches mésenchymateuses en de nombreux autres types de cellules avec la bonne combinaison de facteurs de croissance et d'hormones, y compris les cellules nerveuses. Le potentiel des cellules souches mésenchymateuses à devenir des cellules nerveuses a suscité une ruée vers la recherche sur leur utilisation pour régénérer le système nerveux. Les premières études ont montré qu'une seule injection de cellules souches mésenchymateuses dans des modèles murins de sclérose en plaques améliore la maladie. Des études ultérieures ont confirmé ces résultats, mais ont conclu que l'effet des cellules souches mésenchymateuses était sur le système immunitaire et non en raison de la régénération du tissu nerveux. Bien que cela ne soit pas complètement compris, il semble que les cellules souches mésenchymateuses prélevées dans la moelle osseuse d'un patient puis réinjectées dans la circulation sanguine du même patient aient un effet calmant sur le système immunitaire. Étant donné que les cellules proviennent de la propre moelle osseuse du patient, cette procédure est très sûre car les cellules souches ont la même identité génétique et reconnaissent toujours leur nouvel environnement comme étant elles-mêmes. Il n'y a pratiquement aucune complication à long terme de cette procédure bien que le prélèvement de moelle osseuse puisse être un peu douloureux. Néanmoins, deux groupes vont de l'avant avec des études de transplantation de cellules souches mésenchymateuses aux États-Unis. Cela fait suite à des travaux dans d'autres pays où la transplantation mésenchymateuse dans la sclérose en plaques a montré un certain avantage dans la modulation du système immunitaire. Il convient de noter qu'il n'a jamais été démontré que les cellules souches mésenchymateuses chez les animaux et les humains deviennent des cellules neurales. Même lorsqu'ils sont injectés dans le liquide céphalo-rachidien des patients, ils ne semblent interagir qu'avec les cellules immunitaires du cerveau et de la moelle épinière et ne se développent pas en cellules neurales. Semblable à d'autres approches de cellules souches de moelle osseuse, il n'y a aucun potentiel de régénération de la moelle épinière dans la greffe de cellules souches mésenchymateuses.

Un nouveau type de cellule de la moelle osseuse a récemment été identifié et nommé Cellules souches très petites de type embryonnaire (cellules souches VSEL) en 2006. Ces cellules proviennent de la moelle osseuse et se mobilisent après des lésions corporelles, y compris des lésions cérébrales suite à un accident vasculaire cérébral, par exemple. . Ces cellules sont libérées dans la circulation sanguine où elles se dirigent vraisemblablement vers la zone endommagée. On ne sait pas quel rôle ils peuvent jouer dans le processus de guérison, mais leur potentiel de régénération des tissus du cerveau et de la moelle épinière est actuellement à l'étude.

Les cellules souches vivent également dans d'autres parties du corps adulte. Le tissu adipeux contient des cellules souches qui ont été étudiées pour leur capacité à se transformer en d'autres cellules, y compris le tissu cartilagineux. Il existe une industrie en pleine croissance qui utilise des cellules souches adipeuses pour remplacer les articulations endommagées. Ces cellules souches graisseuses sont similaires aux cellules souches mésenchymateuses dans leur potentiel et il n'a pas été démontré qu'elles régénèrent le tissu de la moelle épinière.

Le cordon ombilical est une autre riche source de cellules souches. Après l'accouchement, de nombreux hôpitaux offrent aux mères la possibilité de stocker leurs cellules souches de cordon ombilical pour une utilisation future potentielle. Une utilisation courante de ces cellules souches est pour les greffes de moelle osseuse chez les frères et sœurs atteints de leucémie; en fait, certaines mères ont délibérément mis au monde un autre enfant afin de produire des cellules souches de cordon ombilical pour leur enfant malade. Ces cellules souches servent à remplacer la moelle osseuse après une chimiothérapie sévère pour la leucémie et n'ont pas été envisagées pour la régénération du cerveau et de la moelle épinière.

Des patients ont demandé s'il était possible de récolter des cellules souches de leur propre cerveau et de les transplanter dans leur moelle épinière. Comme mentionné précédemment, les cerveaux humains adultes possèdent des cellules souches. Ils vivent profondément dans le cerveau et peuvent réagir aux dommages du système nerveux avec une capacité limitée. Le problème est qu'il n'existe aucun moyen fiable de récolter des cellules souches du cerveau sans causer de dommages importants. Les cellules souches endogènes ne représentent qu'une petite partie des cellules au milieu du cerveau, elles ne peuvent donc pas être découpées chirurgicalement et conservées en laboratoire. Le simple fait d'essayer pourrait entraîner une incapacité neurologique importante et peut-être la mort. Cependant, Stem Cells Inc (Newark, Californie) a créé une lignée de cellules souches neurales à partir de cerveaux adultes, qui sont purifiées et transplantées dans le cerveau d'enfants atteints de la maladie de Batten. Bien qu'ils ne soient pas utiles chez ces enfants, ils se sont avérés relativement sûrs et réalisables. En décembre 2010, Stem Cells Inc a reçu l'approbation en Suisse pour procéder à un essai sur les lésions de la moelle épinière, dans lequel ils transplanteraient leurs cellules souches humaines dérivées d'adultes dans les moelles épinières de 12 patients, 3 à 12 mois après le traumatisme initial. Le 22 septembre 2011, Stem Cells Inc a annoncé avoir réussi à transplanter son premier patient sans aucune complication. Leur espoir est que ces cellules souches s'adapteront à leur nouvel environnement et régénéreront la moelle épinière endommagée.

Les cellules souches humaines adultes sont considérées comme limitées dans leur capacité à s'adapter à l'environnement et à se développer en toutes les cellules nécessaires à la régénération. Afin de fabriquer des cellules souches ayant une plus grande capacité à régénérer le tissu de la moelle épinière, les scientifiques se sont tournés vers deux autres types de cellules : les cellules souches fœtales et les cellules souches embryonnaires. Les cellules souches embryonnaires proviennent de l'embryon précoce, plusieurs jours après la fécondation de l'ovule. Lorsque l'embryon se développe initialement, il se divise d'un œuf en deux cellules, puis en quatre, puis en huit. À ce stade, chacune des huit cellules a la capacité de devenir un individu. En théorie, si vous sépariez ces huit cellules et les faisiez grandir, elles pourraient former huit êtres humains complètement identiques. Ils ont la capacité de devenir n'importe quel type de cellule et sont donc appelés totipotent. Après quelques jours supplémentaires de division cellulaire, un groupe spécial de cellules, qui formeront le fœtus, se rassemblera en tant que masse cellulaire interne. Ce sont les cellules qui sont récoltées en tant que cellules souches embryonnaires (Figure 1). En règle générale, les cellules souches embryonnaires destinées à la recherche sont acquises auprès de laboratoires de fécondation in vitro (FIV). Ces laboratoires aident les couples infertiles à avoir des bébés en fécondant les ovules en laboratoire et en les plaçant dans l'utérus de la mère. Ils fabriquent généralement 15 à 20 embryons et congèlent ceux qui ne sont pas utilisés, généralement au stade 8 cellules. Lorsque la mère décide qu'elle ne veut plus d'enfants, le laboratoire lui offre le choix de détruire les embryons restants ou de les envoyer dans des laboratoires de recherche. Dans les laboratoires de recherche, les cellules souches embryonnaires sont cultivées dans des conditions spéciales pour se diviser en cellules souches plus embryonnaires. Dans d'autres conditions, ces cellules souches embryonnaires peuvent être développées en différents types de tissus. Par exemple, en utilisant un protocole exclusif de 42 jours, Geron Inc. (Menlo Park, CA) a développé une méthode pour développer des cellules neurales transplantables qui ressemblent à des oligodendroglies, des cellules qui fabriquent de la myéline, à partir de cellules souches embryonnaires. Geron a été la première entreprise au monde à lancer un essai clinique avec des cellules souches embryonnaires humaines. Après avoir transplanté en toute sécurité 4 patients souffrant d'un traumatisme de la moelle épinière, Geron a malheureusement interrompu ses opérations de cellules souches le 14 novembre 2011, en raison de décisions financières. Advanced Cell Technology (ACT, Santa Monica, CA) est la seule autre société américaine à développer une lignée cellulaire cliniquement utile à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Le protocole d'ACT pousse les cellules souches embryonnaires à devenir des cellules spécialisées dans l'œil des patients atteints de dégénérescence maculaire. ACT est unique parmi les sociétés de cellules souches car elles récoltent leurs cellules souches embryonnaires en retirant délicatement une seule cellule d'un embryon à 8 cellules sans nuire aux 7 autres cellules. Ce processus permet à l'embryon à 7 cellules de poursuivre potentiellement son développement en un être humain à part entière et évite ainsi la question politiquement controversée de la destruction de l'embryon.

Une autre approche qui tente d'éviter la question politiquement controversée de la destruction d'embryons a été démontrée par International Stem Cell Corp (ISSC, Carlsbad, CA) en utilisant un processus appelé parthénogenèse. La parthénogenèse est une méthode de reproduction trouvée dans la nature qui implique la création d'un embryon à partir d'un œuf sans avoir besoin de fécondation, créant ainsi une espèce d'animaux exclusivement femelles. En 2006, l'ISSC a créé une lignée de cellules souches à partir d'un œuf humain en induisant chimiquement le développement sans fécondation. L'ISCC a créé une lignée de lignées de cellules souches parthénogénétiques dérivées d'œufs de diverses races et ethnies ; créer une « banque de cellules souches » pouvant être appariée aux receveurs, ce qui réduirait le risque de rejet immunitaire de la greffe. Cependant, la parthénogenèse testée expérimentalement chez les mammifères a tendance à créer des organismes non viables et l'utilité de ces cellules souches a été remise en question.

Diriger le développement des cellules souches embryonnaires humaines dans les tissus d'intérêt est difficile. Si certaines entreprises sont parvenues à créer quelques lignées de cellules spécialisées (Geron et Advanced Cell Technology, voir ci-dessus), la grande majorité des cellules du corps humain ne peuvent actuellement pas être produites en boîte à partir de cellules souches embryonnaires, notamment pour un usage clinique. La biologie du développement d'un embryon à 8 cellules en un être humain à part entière est incroyablement complexe et les scientifiques commencent seulement à apprendre à manipuler les cellules souches embryonnaires à des fins cliniques. Afin d'avoir une « longueur d'avance » sur le processus, certains groupes ont étudié le potentiel de développement clinique de cellules souches à partir d'un fœtus à un stade avancé. Un fœtus à un stade ultérieur possède des cellules souches appelées cellules souches fœtales, qui sont distinctes des cellules souches embryonnaires. Les cellules souches fœtales ne peuvent devenir aucun tissu dans le corps. Après le stade 8 cellules, les cellules du fœtus commencent à s'engager dans un certain tissu. À chaque étape ultérieure, les cellules du fœtus continuent de se développer vers ce tissu et perdent leurs caractéristiques cellulaires embryonnaires. Le moment de la récolte des cellules souches fœtales est critique car si elles ne se sont pas suffisamment développées, les cellules n'accompliront pas nécessairement la tâche requise sans culture supplémentaire en laboratoire. Si les cellules souches fœtales sont récoltées trop tard, elles peuvent être trop engagées pour s'adapter à un nouvel environnement. Des entreprises, telles que NeuralStem (Rockville, MD), ont développé une lignée de cellules souches neurales à partir d'un fœtus avorté de 7 semaines et ont obtenu l'approbation de la FDA pour transplanter ces cellules dans la moelle épinière de patients atteints de la maladie de Lou Gehrig, afin d'essayer de régénérer leurs neurones moteurs perdus et restaurer la fonction neurologique.

Toutes les approches de thérapie par cellules souches mentionnées ci-dessus nécessiteront des médicaments pour éviter le rejet immunitaire après la transplantation. Tout comme avec les organes solides, tels que la transplantation de reins ou de foies, le système immunitaire du receveur tentera de retirer la greffe étrangère à moins que le système immunitaire ne soit supprimé avec des médicaments anti-transplantation. Mais une nouvelle idée peut potentiellement éviter le besoin de tels médicaments. L'idée est de personnaliser la cellule souche pour chaque individu et de créer une lignée cellulaire de type embryonnaire à partir de l'ADN du patient. Une telle approche, appelée clonage, est interdite aux États-Unis. Le clonage consiste à retirer l'ADN des cellules de la peau d'un patient et à l'implanter dans un ovule énucléé. L'œuf contiendrait tout l'ADN nécessaire à la vie et serait une correspondance génétique identique au donneur d'ADN. En théorie, si cet œuf se développait en un être humain à part entière, ce serait un clone du donneur d'ADN. Le clonage a été réalisé avec succès chez des animaux, dont la célèbre Dolly la brebis, et de nombreux animaux clonés mènent une vie normale et saine. Mais chez l'homme, le clonage se heurte à des problèmes éthiques. Les Américains préfèrent éviter ces problèmes et ont choisi d'interdire complètement le processus.

En 2006, un scientifique japonais a trouvé un autre moyen de créer une lignée de cellules souches personnalisées en prélevant des cellules cutanées d'un donneur et en exposant les cellules à quatre virus contenant des gènes particuliers impliqués dans le développement précoce des cellules. Les cellules de la peau se sont remarquablement métamorphosées dans le temps pour redevenir embryonnaires. Ces cellules sont appelées cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) et elles peuvent être créées à partir de presque toutes les cellules, pas seulement de la peau. Laissées dans une boîte, les cellules iPS avaient alors tendance à se redévelopper dans un / le type cellulaire d'origine, mais elles pouvaient être forcées dans une autre lignée cellulaire en utilisant la bonne combinaison de facteurs de croissance et d'hormones. En théorie, ces cellules iPS transplantées chez le donneur ne seraient pas rejetées car elles sont reconnues comme étant elles-mêmes. Le problème de l'utilisation de virus pour créer des cellules iPS a été résolu lorsqu'un autre groupe a montré que des produits protéiques pouvaient être utilisés à la place. Les cellules iPS sont toujours confrontées à un obstacle important pour une utilisation clinique, car en manipulant les gènes du développement, il existe un risque que ces cellules perdent leur sens de la maturité et se transforment en une cellule cancéreuse. Des études de sécurité approfondies devront être menées avec les cellules iPS avant qu'il y ait une chance qu'elles puissent être utilisées dans des essais cliniques.

En résumé, l'intérêt pour l'utilisation des cellules souches pour régénérer le cerveau et la moelle épinière a explosé au cours des 15 dernières années. Plusieurs essais cliniques sont déjà en cours aux États-Unis et en Europe pour évaluer l'innocuité et l'efficacité préliminaire de différents types de cellules souches dans le traitement des traumatismes de la moelle épinière. Aucun de ces essais, ni aucun autre essai humain sur les cellules souches publié à ce jour, n'a démontré de preuve concluante de régénération de la moelle épinière ou du cerveau, bien que ce soit l'objectif. De nombreuses entreprises étrangères ont des sites Web proposant des «essais sur les cellules souches» pour le traitement de la SEP et d'autres troubles neurologiques, mais il existe peu ou pas de données scientifiques pour étayer leurs affirmations. Au Panama Stem Cell Institute, par exemple, les médecins récolteront des cellules souches mésenchymateuses à partir de tissus adipeux et les réinjecteront au patient par voie intraveineuse trois fois au cours d'une semaine pour le prix d'environ 5000 XNUMX $. En supposant que leurs installations sont propres et stériles, cette procédure est susceptible d'être sûre et les cellules mésenchymateuses peuvent avoir un impact positif sur le système immunitaire pour le calmer comme décrit ci-dessus. Mais les cellules souches mésenchymateuses du tissu adipeux ne conduiront pas à la régénération de la moelle épinière ou du cerveau. Avant de décider de faire un tel voyage, considérez que toute thérapie antérieure par cellules souches empêchera probablement un patient de participer à un essai sur les cellules souches aux États-Unis. En effet, les chercheurs ont besoin de savoir que l'impact potentiel provenait de leurs cellules souches et non d'une précédente greffe de cellules souches. Pour l'instant, cet argent est mieux dépensé en prenant des vacances relaxantes à la plage de Panama.

Il n'y a actuellement aucun essai de cellules souches pour traiter les maladies inflammatoires ou démyélinisantes du cerveau et de la moelle épinière, mais plusieurs groupes, y compris l'industrie et le milieu universitaire, travaillent ensemble sur des modèles animaux qui peuvent être rapidement traduits en essais humains dans un proche avenir. À Johns Hopkins, des chercheurs du Transverse Myelitis Center travaillent avec NeuralStem pour tester le potentiel des cellules souches neurales à régénérer la moelle épinière après une inflammation et à améliorer la récupération neurologique dans des modèles rongeurs de myélite transverse et de sclérose en plaques. De même, ils transplantent les cellules souches neurales dans les nerfs optiques pour tester leur potentiel à récupérer la vision après une névrite optique. Étant donné que les cellules souches neurales de NeuralStem sont déjà approuvées pour la sécurité par la FDA, la traduction de ces études animales en essais cliniques chez l'homme sera beaucoup plus rapide. Le calendrier du groupe TM à Johns Hopkins, en supposant qu'ils trouvent du succès dans leurs modèles animaux, est de passer à un essai humain dans la myélite transverse et la névrite optique d'ici 2014.