[00: 00: 00] Dr GG deFiebre : Bonjour et bienvenue dans la série de podcasts SRNA « Ask the Expert », « Research Edition ». Je m'appelle GG deFiebre et j'ai modéré ce podcast avec le Dr Monique Anderson. SRNA est une organisation à but non lucratif axée sur le soutien, l'éducation et la recherche sur les maladies neuro-immunes rares. Vous pouvez en savoir plus sur nous sur notre site Web à wearesrna.org.

[00:00:22] Notre série de podcasts « Ask the Expert » 2023 est sponsorisée en partie par Horizon Therapeutics, Alexion, AstraZeneca Rare Disease et UCB. Horizon se concentre sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments qui répondent aux besoins critiques des personnes touchées par des maladies auto-immunes rares et inflammatoires graves. Ils appliquent leur expertise scientifique et leur courage pour proposer aux patients des thérapies cliniquement significatives. Horizon croit que la science et la compassion doivent travailler ensemble pour transformer des vies.

[00:00:52] Alexion, AstraZeneca Rare Disease est une société biopharmaceutique mondiale qui se concentre sur le service aux patients atteints de maladies graves et rares grâce à l'innovation, au développement et à la commercialisation de produits thérapeutiques qui transforment la vie. Leur objectif est de réaliser des percées médicales là où il n’en existe pas actuellement, et ils s’engagent à garantir que le point de vue des patients et l’engagement communautaire soient toujours au premier plan de leur travail.

[00:01:15] UCB innove et propose des solutions qui apportent de réelles améliorations aux personnes vivant avec des maladies graves. Ils s'associent et écoutent les patients, les soignants et les parties prenantes du système de santé pour identifier les innovations prometteuses qui créent des solutions de santé précieuses. Pour ce podcast, j'ai été rejoint par le Dr Monique Anderson.

[00:01:35] Le Dr Monique Anderson est originaire de Brooklyn, New York. Elle a obtenu son baccalauréat en biologie humaine de l'Université de Stanford. Elle a fréquenté l'École de médecine de l'Université de Virginie, où elle a obtenu son doctorat et son diplôme de médecine, et a complété sa résidence en neurologie à l'Emory University School en 2022. Avant de commencer sa résidence, la Dre Anderson a terminé la recherche à l'appui de son doctorat dans le laboratoire du Dr Steven Jacobson au NIH, où elle a étudié le rôle des cellules T régulatrices dans la myélopathie/paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1. Elle s'intéressait à la fois à la neurologie et aux maladies infectieuses, ce qui l'a amenée à rechercher une bourse en neuroimmunologie avec le Dr Michael Levy à Mass General. Pendant sa résidence, elle a travaillé et traité des patients atteints de SEP, de NMOSD, de MOGAD et d'autres maladies neuroimmunes et neuroinfectieuses rares.

[00:02:25] Merci, Dr Anderson de vous joindre à moi aujourd'hui pour parler de vos recherches. Pour commencer, cela vous dérangerait-il de parler simplement de ce qu’est la myélite transverse ?

[00: 02: 38] Dre Monique Anderson : D'accord, d'abord, merci de m'avoir invité. Ainsi, la myélite transverse, en réalité, le sens littéral est essentiellement une lésion inflammatoire de la moelle épinière. Cela peut donc être essentiellement dû à un certain nombre de raisons, notamment au fait que le système immunitaire attaque par inadvertance la moelle épinière. Cela peut être dû à un virus ou à un autre agent infectieux qui s’attaque à la moelle épinière et provoque des blessures. Un autre mode de blessure potentiel serait celui où vous pourriez avoir des néoplasiques ou des cancers qui peuvent également causer ce type de blessure à la moelle épinière.

[00:03:26] Et puis à partir de là, d'autres causes rares telles que vasculaires, par exemple, disons que vous avez en fait quelque chose qui attaque les vaisseaux sanguins de la moelle épinière. Il s'agirait donc d'une vascularite et cela pourrait également être une cause potentielle de cette lésion similaire de la moelle épinière, mais surtout quand on y pense, les deux principales causes sont essentiellement d'origine immunitaire ou infectieuse.

[00: 04: 06] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Alors, cela vous dérangerait-il de parler un peu de ce que vous entendez par médiation immunitaire versus infectieuse ?

[00: 04: 10] Dre Monique Anderson : D'accord, il y a parfois un petit chevauchement. Je vais simplement choisir les virus car ce sont probablement les plus fréquents. Il existe certains virus qui ont une affinité, disons, pour certaines sortes de neurones, les virus de l'herpès en particulier, et ils peuvent, à eux seuls, causer des lésions aux structures de la moelle épinière. Ensuite, fondamentalement, là où vous avez une médiation immunitaire, cela peut être le cas où, essentiellement, c'est votre propre système immunitaire qui attaque les zones de la moelle épinière.

[00:04:45] Cela peut parfois être le résultat ou être déclenché par d'autres choses, qu'il s'agisse ou non d'une infection à titre d'exemple ou que cela peut aussi simplement faire partie d'une maladie auto-immune globale, mais il y a un petit chevauchement, même dans ce genre de définition. Donc, parfois, nous voyons, et il y a certainement une croyance, que le système immunitaire peut être déclenché par le stress, les infections virales, d'autres types d'infections, pour stimuler votre système immunitaire et ensuite attaquer certaines de ces structures.

[00: 05: 27] Dr GG deFiebre : Et puis, comment êtes-vous devenu intéressé par la recherche sur la myélite transverse ?

[00: 05: 32] Dre Monique Anderson : Donc, mon diplôme d'études supérieures est obtenu à l'Université de Virginie, mais la majeure partie de mon travail a été effectuée au NIH, les National Institutes of Health, à Bethesda. J'ai travaillé dans le laboratoire de Steven Jacobson, et ce laboratoire se concentre en fait sur la sclérose en plaques, mais aussi sur une sorte de maladie rare appelée myélopathie/paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1. Donc, c'est une sorte de bouchée. C'est ce qu'on appelle HAM/TSP et avec ce trouble, la plupart des blessures qui surviennent se situent dans la moelle épinière.

[00:06:11] Et j'étais très intéressé de comprendre pourquoi c'était le cas, qu'est-ce qui pousse le système immunitaire à cibler la moelle épinière ? Comment le virus, comment éduque-t-il fondamentalement le système immunitaire pour qu’il aille dans cette direction, voire pas du tout ? Donc, toutes ces questions faisaient partie de mon projet à l’époque, et je me suis beaucoup intéressé à n’importe quelle lésion inflammatoire de la moelle épinière. Et c’est en quelque sorte ce qui m’a aidé à déterminer dans quelle direction aller pour ma bourse.

[00: 06: 47] Dr GG deFiebre : Et donc, pour votre recherche en bourse, cela vous dérangerait-il de parler de l'étude, de son contexte et de ce qui a conduit au développement de votre projet de recherche particulier ?

[00: 07: 00] Dre Monique Anderson : Je suppose qu'à l'époque où j'étais encore en résidence et que j'essayais de déterminer à quels programmes de bourses je postulais, je suis tombé sur un programme du Mass General Hospital et du Brigham Women's Hospital, et ils avaient une bourse de spécialisation en SP et en neuroimmunologie. Et dans le cadre de ce programme de bourses, il y avait quelques pistes que vous pouviez suivre, et l'une d'elles était la piste de neuroimmunologie avec le Dr Levy. On m'a dit que j'aurais l'occasion de l'interviewer. Pendant tout ce processus, j'ai parcouru certaines de ses recherches en cours et je suis tombé sur l'article qu'il avait écrit sur VPS37A et une famille, un couple de frères et sœurs qui souffraient tous deux de myélite transverse et que c'était la mutation qui avait été trouvée.

[00:07:56] Et la raison pour laquelle cela est devenu très intéressant pour moi était qu'il s'agissait d'une partie d'un chemin que j'étais en fait assez familier grâce à mes propres recherches antérieures. VPS37A est un nom un peu long, mais il s'agit essentiellement d'une protéine participant à une voie qui contribue à la formation de ces vésicules extracellulaires que j'avais précédemment étudiées. Donc, je vais essayer de ne pas rendre cela trop technique, mais fondamentalement, la voie ESCRT, qui est la voie dans laquelle cette protéine est impliquée, ce qu'elle représente en réalité, c'est le complexe de tri endosomal nécessaire au transport et c'est un outil majeur pour le recyclage et l’élimination des protéines des cellules.

[00:08:50] Cela peut donc soit aider la cellule à l'engloutir, soit essentiellement comme une poubelle. Et il sera englouti dans la cellule, ou il peut réellement prendre ces protéines balises et les déverser dans l'espace extracellulaire de ces vésicules extracellulaires, dont certaines sont appelées exosomes. Et ces exosomes sont ce que j’avais étudié auparavant. Et donc, toute l'idée des protéines qui sont à l'intérieur de la cellule, l'une potentiellement à l'extérieur de la cellule, et la deuxième, qu'elles pourraient en fait être mal orientées d'où elles sont censées aller par des mutations, est devenue intéressante pour moi, surtout depuis que nous Nous essayons toujours de comprendre ce qui déclenche le système immunitaire à s'attaquer à la moelle épinière, notamment dans le cas de la myélite transverse. Alors, est-ce que des protéines qui ne sont pas nécessairement censées être là sont désormais disponibles et présentes pour que le système immunitaire puisse réagir ? C’est donc en partie la raison pour laquelle tout ce projet a vu le jour.

[00: 10: 05] Dr GG deFiebre : Alors, quelle est cette vaste question de recherche à laquelle l’étude tente de répondre ? Recherchez-vous des personnes spécifiquement atteintes de ce que nous décrivons comme une myélite transverse idiopathique sans cause connue ? Ou regardez-vous les personnes atteintes de la maladie des anticorps MOG où il existe peut-être cette voie expliquant pourquoi il y a une inflammation dans la moelle épinière ? Cela vous dérangerait-il de parler de ce genre de question de recherche générale ?

[00: 10: 29] Dre Monique Anderson : Oui, car il y a la grande question de la myélite transverse. Nous incluons donc à la fois les patients atteints de myélite transverse idiopathique pour lesquels nous n'avons pas de cause, puis nous incluons également les patients atteints de la maladie des anticorps MOG, de la NMO et de la SEP, car ce sont également les trois troubles inflammatoires qui impliquent tous des lésions du moelle épinière. Et donc, premièrement, il y a la question de savoir s'il existe ou non des mécanismes communs entre ces maladies, mais aussi parce que pour au moins la maladie à anticorps NMO et MOGAD ou MOG, nous avons en fait les antigènes ou les protéines dont nous savons que le système immunitaire répond à. Et donc, si nous sommes réellement capables de constater la présence de ces protéines et de ces exosomes, si nous sommes capables de constater que ces protéines dans les exosomes sont capables de déclencher ou d'enflammer, d'activer cette réponse immunitaire chez les patients, cela pourrait être Il nous est possible de trouver une protéine ou un antigène similaire dans les exosomes de patients atteints de myélite transverse idiopathique et de voir par quoi leur système immunitaire aurait pu être déclenché ou recherché.

[00:11:55] Et puis il y a le retour à l'idée générale de cette voie ESCRT, comment ces vésicules se sont même formées en premier lieu. Si des mutations similaires se produisent dans différentes populations de patients, cela pourrait nous donner une idée de quelque chose qui se produit réellement dans toutes les maladies similaires. Donc, cela nous donne une idée : existe-t-il des tests génétiques supplémentaires que nous devrions effectuer pour les patients ? Et deuxièmement, s’agit-il d’une cible thérapeutique potentielle pour ces patients ?

[00: 12: 35] Dr GG deFiebre : Ouais, et je suppose que d'une certaine manière, cela aiderait-il alors à expliquer potentiellement certains de ces patients atteints de myélite transverse idiopathique et la cause pourrait alors être mieux expliquée ?

[00: 12: 48] Dre Monique Anderson : Exactement. Et surtout parce qu'à ce stade, idiopathique signifie simplement que nous avons examiné tout le reste et que nous n'avons pas été en mesure de comprendre pourquoi cela s'est produit, donc si nous sommes capables d'analyser davantage cette population et de voir réellement, même si ce n'est pas nécessairement VPS37A, mais disons que nous trouvons en fait des composants supplémentaires de cette voie et qu'il existe des mutations ou des variations supplémentaires dans ces protéines et gènes pour ces patients, alors au moins je trouverais cela très important parce que c'est quelque chose que nous pourrions certainement approfondir et, espérons-le, trouver des cibles thérapeutiques.

[00: 13: 35] Dr GG deFiebre : Et comme vous l'avez dit, c'est ainsi que les gens ont reçu un diagnostic de myélite transverse et nous ne le savions pas nécessairement à propos de l'aquaporine-4, puis lorsque les tests ont été effectués, ils ont été séparés dans une catégorie différente sur cette base. Et donc, comme vous l'avez dit, analyser cette grande catégorie que nous ne connaissons pas vraiment, c'est très excitant. Et puis, comme vous l’avez dit, des voies potentiellement diagnostiques puis thérapeutiques. Donc très excitant. Et alors, comment se met concrètement en place cette étude ? Effectuez-vous des tests sur de vrais patients dans des cellules ? Comment est-il mis en place ?

[00: 14: 14] Dre Monique Anderson : D'accord. Donc, je suppose qu’il y a deux parties. Ainsi, la première partie concerne principalement la culture tissulaire. C'est donc là que la plupart des gens pensent au travail en laboratoire ou sous les capots avec des cellules. Nous disposons essentiellement d'un moyen d'exprimer ce gène particulier ainsi que de cette mutation génétique et d'un moyen d'inhiber ou de diminuer l'expression de ce gène dans les cellules. Voilà donc la première partie, examiner les cellules en culture et voir ce qui se passe avec cette mutation. Voyons-nous des changements dans l’apparence de la cellule et dans son fonctionnement ?

[00:15:05] Mieux comprendre quelles pourraient être les conséquences. L’autre partie est que nous avons continué à collecter le plasma des patients, ainsi que le liquide céphalo-rachidien, le LCR. Et nous examinons les exosomes, qui constituent une partie de la fin de cette voie dont j'ai parlé auparavant, et nous cherchons à voir quels changements nous observons dans la teneur en protéines de ces exosomes. Y a-t-il des variantes ? Existe-t-il des protéines partagées, en particulier chez les patients atteints de myélite à transmission idiopathique ? Voyons-nous quelque chose de partagé ? Et si oui, que fait-on avec cela ? Voilà donc la deuxième partie. Donc, je suppose que pour répondre à cela, les deux. Donc, fondamentalement, les choses les plus élémentaires, la culture tissulaire, puis le travail avec le matériel du patient.

[00: 16: 01] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Trouvez-vous des gens à la clinique ou est-ce grâce à d'autres tests qu'ils sont effectués, puis vous utilisez des échantillons ou comment cela fonctionne-t-il ?

[00: 16: 11] Dre Monique Anderson : Nous avons donc des patients qui ont été recrutés précédemment, par l'intermédiaire de la clinique, ainsi qu'une étude en cours dans laquelle nous pouvons également demander aux patients de faire don de matériel. De plus, nous avons accès à des biobanques qui avaient été établies auparavant ici à Mass General Brigham, où nous pouvons accéder à certains matériaux en général, plus particulièrement au plasma, qui avaient été précédemment donnés par des patients.

[00: 16: 45] Dr GG deFiebre : Quel est l’état d’avancement de l’étude à l’heure actuelle ? Y a-t-il des résultats que vous pouvez signaler ou est-ce encore trop tôt ?

[00: 16: 52] Dre Monique Anderson : J'ai quelques résultats préliminaires, mais je suppose qu'à ce stade, c'est difficile pour moi. À l’heure actuelle, je ne me sens pas nécessairement à l’aise pour tirer des conclusions basées sur ces résultats. Donc, je suis capable, à ce stade, d'isoler des exosomes à partir d'échantillons de patients, principalement du plasma à ce stade. Je n'ai pas encore de résultats du CSF. J'ai fait quelques échantillons de LCR, mais pas assez pour vraiment dire quoi que ce soit. Je peux certainement dire que d'après les patients NMO, je dirais que j'ai effectivement trouvé l'aquaporine-4.

[00:17:34] Encore une fois, je pense que je n'ai pas eu assez de patients pour pouvoir me prononcer de manière définitive. J'aimerais avoir un plus grand nombre avant de commencer à dire que je suis capable de voir cela et que je suis capable de conclure ceci. Mais ce que je peux dire, c'est que nous avons creusé un peu plus loin dans les sous-ensembles de patients pour voir quelles mutations et variations supplémentaires se trouvent dans cette voie dont je parlais auparavant et nous en avons en fait trouvé quelques-unes, je pense qu'il s'agit d'environ cinq autres gènes au sein de cette voie. voie partagée entre la myélite transverse, et je crois que c'était la SEP et la NMO. Nous allons donc les examiner également. Et voyez s’ils ont également des implications similaires à celles du VPS37A. Donc, je peux au moins dire ça. Donc, je suppose que ce que je dirais, c'est que j'ai quelques données préliminaires, mais pas suffisamment pour tirer des conclusions. Je me sentirais beaucoup mieux une fois que j'aurais additionné tous mes chiffres.

[00: 18: 41] Dr GG deFiebre : Certainement. Alors, quand l’étude devrait-elle se terminer ou avoir lieu lors de la prochaine itération de l’étude ?

[00: 18: 53] Dre Monique Anderson : J'espère donc certainement que d'ici l'été ou l'automne prochain, j'aurai les chiffres que je souhaite en termes d'échantillons de patients, en particulier, pour pouvoir commencer à vraiment reconstituer l'histoire. Et la même chose est vraie pour la première partie, qui concerne davantage la partie basée sur la culture tissulaire. Cette partie est probablement un peu plus tôt, simplement parce qu'elle ne dépend pas nécessairement autant des échantillons supplémentaires qui arrivent, mais je dirais probablement l'été. Avec optimisme, je pense l'été prochain.

[00: 19: 42] Dr GG deFiebre : Super. Et nous prendrons certainement contact avec vous à ce moment-là également. Et donc, quel impact potentiel cette étude a-t-elle sur les personnes diagnostiquées avec une myélite transverse ou d’autres maladies neuro-immunes rares ?

[00: 19: 55] Dre Monique Anderson : Donc, la partie qui, à mon avis, était la plus excitante lorsque je faisais et continue de faire des recherches dans ce domaine est que cette même voie ESCRT a été impliquée dans plusieurs autres troubles neurologiques, en particulier dans le domaine de la réparation et de la récupération. On ne sait donc pas si cela sera également le cas avec la myélite transverse, mais c'est une question à laquelle nous espérons également répondre. Et surtout parce qu’une grande partie de mon intérêt principal est de comprendre ce qui déclenche la maladie et essentiellement quelle est cette étape initiale. Si cela détermine réellement à quels antigènes ou à quelles protéines le système immunitaire peut ou non répondre, cela pourrait encore une fois être une sorte d’intervention précoce.

[00: 20: 59] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Et donc, par réparation et récupération, êtes-vous en train de dire que les connaissances acquises pourraient aider à trouver des moyens de réparer et de restaurer la moelle épinière ?

[00: 21: 10] Dre Monique Anderson : Cela semble noble à dire, mais lorsque j'ai découvert cela et le fait que cela semble être une voie qui a été citée à maintes reprises pour d'autres troubles neurologiques, cela a certainement soulevé la question. Surtout s'il est impliqué dans une sorte de recyclage des protéines et de recyclage des protéines membranaires ou de surface, alors peut-être qu'il pourrait en fait jouer un rôle dans cette récupération et cette réparation, notamment en termes de myéline. S’il s’agit de quelque chose qui est potentiellement superficiel, cela peut-il réellement aider à réparer les dommages survenus ? Je ne sais pas. Ce serait vraiment cool si c'était le cas.

[00: 22: 06] Dr GG deFiebre : Oui bien sûr. Et puis, en termes d’intervention précoce, est-ce ce dont nous avons parlé plus tôt avec le potentiel diagnostic consistant à être capable d’identifier une mutation génétique ou quelque chose qui pourrait ensuite conduire à des traitements ?

[00: 22: 19] Dre Monique Anderson : [Acquiesce oui.]

[00: 22: 20] Dr GG deFiebre : Y a-t-il autre chose que vous voudriez mentionner et que je n'ai pas demandé ou autre chose ?

[00: 22: 27] Dre Monique Anderson : Je pense qu'un autre élément, et honnêtement, c'est quelque chose qui est recherché par beaucoup d'autres neuroimmunologues, est simplement d'essayer de comprendre non seulement ce qui déclenche, mais aussi quelle est la différence entre monophasique, ou cela se produit une fois, et cela se reproduit, ou cela conduit alors à une maladie progressive, ou à des poussées supplémentaires. C'est donc une autre partie de ce projet, essayer de comprendre comment freiner les choses pour aller plus loin.

[00: 23: 15] Dr GG deFiebre : J'ai compris. Merci. Tout cela est très excitant et nous apprécions que vous preniez le temps de discuter avec moi aujourd'hui de vos recherches, que vous fassiez également des recherches et que vous contribuiez aux connaissances de notre communauté. Alors merci beaucoup..