Dr Michael Lévy : [00:00:00] Merci, Cristina, pour cette aimable présentation. Je suis Michael Lévy. Je suis neuroimmunologiste depuis 10, 11 ans maintenant. J'ai commencé à Johns Hopkins avec Ben Greenberg et Doug Kerr au bon vieux temps. Et puis j'ai reçu la formation dont j'avais besoin et j'ai commencé mon laboratoire, et je travaille sur des modèles murins de maladies auto-immunes rares en essayant de développer des thérapies de tolérisation afin que nous puissions désactiver le système immunitaire de la même manière qu'il est activé lors d'une attaque auto-immune. . Mais maintenant, je suis au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School à Boston. J'ai déménagé ici l'année dernière. J'étends mon travail. Je travaille toujours sur la myélite transverse, le MOG et le NMO, et dans le cadre de ce travail, j'ai aidé à développer ces nouveaux médicaments spécifiquement pour le NMO, et ces médicaments sont conçus pour prévenir les crises. Ils ne sont pas destinés à vous aider à récupérer des attaques précédentes, mais ils sont certainement efficaces pour empêcher la suivante.

[00:01:07] Maintenant, la façon dont nous pensons au traitement de toutes ces maladies auto-immunes, qu'il s'agisse de TM, ou MOG, ou NMO, ou ADEM, c'est qu'il y a la période aiguë, et c'est là que l'inflammation fait rage. Et c'est quand… Nous pensons à cela comme à un incendie, et le pompier qui éteint le feu, nous utilisons des stéroïdes, ou un échange de plasma, ou tout ce qu'il faut pour éteindre le feu, l'éteindre. Et puis sur l'autre piste de traitement parallèle se trouve le traitement préventif, et ce sont les médicaments que nous utilisons pour prévenir la prochaine attaque. Et donc, cette conférence est axée sur les traitements préventifs, et cela suppose que vous avez une maladie récurrente. La neuromyélite optique est un exemple courant, tout comme la maladie des anticorps MOG.

[00:01:52] La NMO était la maladie auto-immune rare classique que le SRNA a adoptée et a aidé à développer ces essais. Et donc ces trois essais ont tous été réalisés spécifiquement sur la neuromyélite optique, mais ce que je veux assurer aux personnes qui n'ont pas de neuromyélite optique et qui regardent cette présentation, c'est que NMO n'est que le premier, d'accord. Nous avons - nous avons un MOG à venir, nous avons des NMO séronégatifs à traiter, et nous avons d'autres maladies récurrentes auxquelles nous allons nous attaquer. Mais pour cette conférence, nous allons nous concentrer sur NMO.

[00:02:33] Pour ceux d'entre vous qui ont une NMO, vous avez probablement pris l'un de ces médicaments. Voici un tableau de tous les différents médicaments que nous utilisions avant même le lancement des essais. C'est ce qu'on appelle un traitement hors AMM. Vous sortez du commerce le médicament qui a fonctionné pour d'autres maladies, et vous pensez qu'il fonctionnera pour la NMO, alors vous l'essayez. Et si vous avez un centre avec beaucoup de patients, et que vous en mettez beaucoup sous le même traitement, alors vous pouvez publier une étude observationnelle. Nous pourrions dire : « J'ai commencé 10 personnes avec… » L'azathioprine est le premier sur ce tableau, le mycophénolate, le rituximab, quel que soit votre centre, et ensuite vous publiez vos résultats, et vous pourriez dire, vous savez, « J'ai eu 30 patients , et un seul a rechuté.

[00:03:14] Et bien qu'il ne s'agisse pas d'une étude scientifiquement rigoureuse car elle n'est pas contrôlée par placebo, et qu'il existe certains biais inhérents à une étude ouverte comme celle-ci, ce tableau vous montre combien d'études différentes ont été publiées dans NMO avant même que nous lancé des essais. Et ils pointent tous dans la même direction générale selon laquelle la suppression du système immunitaire de ces manières spécifiques a aidé à prévenir la prochaine attaque. Maintenant, c'étaient toutes de petites études, vous pouvez voir les chiffres là-bas. Et ce qu'on a fait, ce qu'on a quand même pu faire avec ces études ouvertes, c'est essayer de se comparer à elles. Donc, avant même que nous ayons ces essais, j'offrais ce menu de traitement à mes patients et je leur disais : « Eh bien, écoutez, si vous utilisez de l'azathioprine, votre risque d'échec est d'environ 53 %. 50, 50 chances que cela fonctionne pour prévenir de futures rechutes.

[00:04:03] Alors qu'avec le mycophénolate, si vous le dosez correctement et de manière optimale, vous avez environ 25 % de chances d'échouer, 75 % de chances de ne jamais rechuter, ce qui est un assez bon chiffre pour les patients atteints de NMO et sont, vous savez, assez paniqués à l'idée de rechuter, ce sont de très bons chiffres. Et puis pour le rituximab, si vous vous présentez tous les six mois et que vous faites votre traitement, il y a 83 % de chances de rémission, 17 % de chances d'échec. Et ce sont de très bons chiffres et nous étions assez satisfaits de nous-mêmes pour avoir développé ce type d'options de traitement, mais la science avançait et les sociétés pharmaceutiques prêtaient attention à ces études et à d'autres. Et ce qu'ils ont fait, c'est qu'ils ont aidé à concevoir de nouveaux traitements basés sur ces stratégies scientifiques.

[00:04:50] Sur la diapositive suivante, vous verrez un schéma. Ceci est un schéma de la façon dont nous pensons que NMO se produit. En haut à gauche, vous verrez les cellules T et B qui conspirent. Ce sont les cellules du système immunitaire qui sont les penseurs, et elles décident quand et où attaquer. Ils communiquent entre eux, si vous pouvez simplement cliquer une fois sur le bouton. Oui, vous pouvez voir qu'ils communiquent entre eux grâce à l'utilisation de produits chimiques, et l'un d'eux est l'IL-6, l'interleukine-6. Et vous pouvez bloquer cela avec un médicament appelé satralizumab, donc vous perturbez leur communication.

[00:05:25] Maintenant, la partie des cellules B, ces cellules B finiront par devenir des blastes plasmatiques, et les blastes plasmatiques sont ce qui fabrique les anticorps aquaporine-4. Si c'est votre maladie, l'aquaporine-4 NMO, elles sont fabriquées par ces plasma blasts, et vous pouvez épuiser ces cellules en utilisant un autre médicament appelé inebilizumab. Et puis, pendant que ces deux cellules conspirent, produisant des anticorps aquaporine-4, alors vous avez la perturbation de la barrière hémato-encéphalique et une invasion du système nerveux central. Au niveau des astrocytes, vous pouvez voir qu'il y a une partie du système immunitaire appelée système du complément qui provoque la destruction. Et il y a un médicament appelé éculizumab qui bloque ce processus destructeur.

[00:06:09] Et pour tous ces médicaments, c'est juste comme ça que nous pensons qu'ils fonctionnent, il pourrait certainement y avoir d'autres mécanismes en jeu, en fait je pense qu'il y en a. Et la plupart du temps, nous ferons les essais sur la base des études, mais ensuite nous regarderons en arrière et nous réaliserons, vous savez quoi ? Les mécanismes n'étaient pas ce que nous pensions qu'ils étaient, mais nous avons quand même beaucoup appris des études. Ces essais ont donc tous été lancés vers 2013, 2014. Sur la diapositive suivante, je vous montre une comparaison de ces essais.

[00:06:37] Le premier qui a été lancé s'appelle l'éculizumab, il bloque le système complémentaire que je vous ai montré, et son dosage n'est pas le plus pratique. Même la société admettrait qu'il s'agit d'une perfusion toutes les deux semaines. C'est une infusion de 35 minutes, et la société aime se vanter qu'elle est suffisamment sûre pour être utilisée à la maison, mais c'est toujours une infusion toutes les deux semaines dans la veine. Le deuxième médicament qui a été lancé s'appelle le satralizumab, qui a bloqué la communication du récepteur IL-6 entre les cellules T et B. Et cette voie d'administration est sous-cutanée. C'est une injection, vous garderez vraisemblablement des seringues préremplies de ce médicament dans votre réfrigérateur à la maison, et une fois par mois vous sortez la seringue et vous vous injectez vous-même. Et cela ne se fait qu'une fois par mois, et c'est plutôt pratique à cet égard.

[00:07:28] Ensuite, il y a l'inebilizumab, qui ressemble beaucoup au rituximab dans son dosage pour épuiser ces lymphocytes B, et l'inebilizumab épuise également les blastes plasmatiques, mais ils le sont - le rituximab et l'inebilizumab ne sont perfusés qu'une fois tous les six mois. Donc, deux fois par an, la perfusion d'inebilizumab prend, je pense, 90 minutes, peut-être un peu plus du début à la fin, mais ce n'est quand même que tous les six mois. Et donc, en gardant cela à l'esprit alors que je vous montre les résultats de l'essai, vous devez tenir compte de tous ces différents facteurs.

[00:08:02] Donc, le premier que je vais vous montrer est une comparaison des plans d'essai. Si vous pouviez simplement passer au quatrième essai, qui – oui, continuez, un de plus – et vous devriez pouvoir les voir tous ensemble.

[00:08:16] D'accord, l'essai de l'éculizumab est celui qui est en tête. La chose remarquable à propos de l'essai sur l'eculizumab est qu'il n'incluait que des patients sous aquaporine-4. Vous deviez avoir l'anticorps pour même vous inscrire à l'étude. Alors que les deux autres, satralizumab et inebilizumab, vous pourriez être séronégatif. Maintenant, il s'avère que l'inebilizumab n'a pas recruté suffisamment de séronégatifs pour vraiment savoir si cela a fonctionné, contrairement au satralizumab, donc ces essais sont un peu différents à cet égard.

[00:08:42] Deuxièmement, quels essais ont permis aux patients d'utiliser une thérapie de fond ? Donc, si vous étiez sous CellCept et que vous ne vouliez pas vous retirer parce que vous aviez peur d'être dans un bras placebo, eh bien, vous pourriez vous inscrire à l'essai sur l'eculizumab. Ils ont autorisé un bras de fond. Mais vous ne pouviez pas vous inscrire à l'essai inebilizumab, qui était un placebo pur. Et le satralizumab, ça dépendait d'où tu étais. Aux États-Unis, vous ne pouviez pas rester sur votre traitement de fond. Si vous étiez en dehors des États-Unis, vous le pourriez. Et donc ce sont quelques-unes des différences entre ces différents essais lorsque vous considérez - lorsque vous regardez les résultats.

[00:09:17] Alors, passons au premier résultat. Et ceci est une comparaison des patients qui ont fini par être inscrits dans tous ces essais. Ainsi, sur la ligne du haut se trouve le nombre de personnes positives pour l'aquaporine-4. Si vous cliquez une fois, vous verrez une boîte rouge qui apparaît. Et comme je l'ai mentionné, dans l'éculizumab, 100 % étaient séropositifs pour l'aquaporine-4. Dans le cas du satralizumab, vous pouvez voir qu'ils ont ciblé environ un tiers des personnes séronégatives, et ils ont à peu près atteint cela, peut-être même un peu plus dans certains cas. Et puis dans l'inebilizumab, je pense qu'ils visaient quelque chose comme 30 cas environ, ils n'en ont obtenu qu'environ 17, donc l'inebilizumab est toujours principalement séropositif à l'aquaporine-4.

[00: 10: 10] Ensuite, les autres choses, la femme, l'âge, l'âge au début et les niveaux d'invalidité de base, ils sont tous à peu près les mêmes, donc c'est essentiellement la même population de patients qui s'est inscrite dans ces études, à l'exception du taux de rechute annualisé de base. Si vous cliquez une fois de plus, une boîte rouge apparaîtra autour de l'ARR de base, le taux de rechute annualisé. Il s'agit du nombre d'attaques que vous avez dû avoir au cours de la dernière année ou des deux dernières années pour entrer dans l'étude. Et les gens de l'éculizumab, ils voulaient le pire du pire, donc ils avaient un taux de rechute annualisé de base plus élevé, la plupart des patients avaient au moins deux crises au cours de l'année écoulée. Alors que les autres étaient quelque part entre un et deux. Mais pour la plupart, que vous ayez eu une ou deux crises au cours de l'année écoulée, il s'agissait de populations de patients assez similaires si l'on considère l'efficacité et l'innocuité de ces médicaments.

[00:11:02] D'accord, les premières données d'efficacité que je vais vous montrer concernent l'eculizumab. C'est le médicament complémentaire qui est toutes les deux semaines. Et celles-ci sont appelées courbes de Kaplan-Meier, et je veux juste vous guider à travers une courbe de Kaplan-Meier afin que vous puissiez comprendre comment la lire. Cette ligne du haut est le bras de traitement, puis celui qui glisse vers le bas, le bleu clair, est le bras placebo. Et ce qui se passe à chaque fois que la courbe descend, c'est qu'un patient rechute. Ainsi, au bout de 48 semaines, vous pouvez voir sur l'axe X, c'est-à-dire le temps, à 48 semaines, 63 % du bras placebo étaient toujours en rémission, ce qui signifie que 37 % ont rechuté. Ceci est assez attendu pour les patients qui suivent des thérapies de fond, comme CellCept ou l'azathioprine.

[00: 11: 51] La population qui était sur le bras de traitement avec eculizumab, 98 pour cent est restée en rémission après un an. Et en fait, lorsque vous comparez l'ensemble du bras de traitement au cours des deux ou trois années là-bas au placebo, la réduction du risque de rechute avec l'éculizumab était de 94 %. C'est donc l'un des chiffres dont vous devez vous souvenir lorsque vous comparez ces différents traitements, c'est la réduction du risque de rechute. Quelles sont les chances… Dans quelle mesure ce médicament réduit-il votre risque de rechute ? Avec l'éculizumab, le chiffre magique est de 94 %.

[00:12:26] Sur la diapositive suivante se trouvent les résultats des essais pour le satralizumab, et je les divise en deux groupes. Celui de droite est le séropositif pour l'aquaporine-4. Vous vous souviendrez qu'environ les deux tiers seulement étaient séropositifs, environ un tiers étaient séronégatifs. Les séronégatifs, ils n'ont pas si bien réussi, et il n'est donc pas tout à fait juste de comparer à l'eculizumab si vous incluez tous les séronégatifs. Nous avons donc retiré les séronégatifs après coup. Nous n'essayons pas de manipuler les données, nous voulons juste comparer des pommes avec des pommes, ou plus près que, vous savez, que nous ne le pouvons. Et si vous regardez ces données sur le satralizumab, vous pouvez voir qu'environ le même nombre de patients du bras placebo ont rechuté en un an. C'est donc assez constant. Et le nombre de rechutes dans le bras satralizumab était de trois, mais ils étaient moins nombreux, donc il ne restait qu'environ 92 % en rémission. Et si vous examinez l'ensemble du déroulement de l'étude, la réduction du risque de rechute est de 79 %. D'accord, donc 79% est leur réduction du risque de rechute.

[00:13:29] Maintenant, si vous vous souvenez, il y avait deux études différentes pour le satralizumab. Aux États-Unis, ils avaient un placebo pur, puis dans le monde entier, ils avaient une étude complémentaire où vous pouviez suivre un traitement de fond, et donc ceux-ci ont été analysés séparément. Et sur le côté gauche se trouve l'étude dans le monde entier où vous pourriez être sous traitement de fond, et vous pouvez donc voir là que les courbes ne semblent pas si bonnes lorsque vous incluez des séronégatifs, et c'est parce que les séronégatifs n'ont tout simplement pas répondu aussi bien. En fait, ces courbes pour le... Je ne l'ai pas ici, mais les courbes pour les séronégatifs chevauchaient complètement le placebo. C'est comme s'ils n'avaient eu aucun effet. Et nous ne savons pas s'ils sont positifs ou doublement séronégatifs pour les anticorps MOG, qui n'ont pas encore été publiés.

[00:14:10] Sur la diapositive suivante, les données sur le satralizumab proviennent uniquement de l'étude américaine. Et encore une fois, cela incluait les séronégatifs, vous pouvez voir que cela a vraiment entraîné la courbe vers le bas. Mais pour les patients séropositifs, encore une fois, le nombre est de 74 à 79 %, selon l'étude que vous examinez, assez constant.

[00:14:30] Et la troisième et dernière étude - si vous pouvez avancer - est l'inebilizumab. Et l'inebilizumab, la raison pour laquelle les courbes semblent un peu différentes ici, c'est parce qu'il s'agissait d'une étude de six mois, pas d'une étude de deux ans. Et au cours des six mois ici, vous avez pu voir environ 42 % du groupe placebo rechuter, et aucun de ces patients n'était sous traitement de fond. C'est pourquoi le taux de rechute est un peu plus élevé que les autres essais, mais toujours assez similaire.

[00:14:57] Et dans le bras inebilizumab, en bleu clair en haut, vous pouvez voir que 87 % sont restés en rémission. Et la réduction du risque de rechute ici pour les patients séropositifs était de 77 %. Et donc, vous pourriez… si vous vous souvenez, l'eculizumab 94 %, le satralizumab était de 74 à 79 % et l'inebilizumab de 77 %. Donc, quand vous pensez à l'efficacité, ce sont les chiffres que vous allez comparer.

[00:15:26] D'accord, si vous pouviez passer à la diapositive suivante, nous allons… L'efficacité n'est pas tout, il y a aussi la sécurité et la tolérabilité. Alors, quels sont les chiffres de sécurité ? Eh bien, il s'avère que les trois médicaments étaient assez sûrs. Il y a deux cases que je veux signaler, si vous pouvez cliquer deux fois sur le bouton. L'un est juste le nombre total d'événements indésirables, et l'autre est le nombre de décès.

[00:15:50] Pour le total des événements indésirables, ils sont assez similaires, d'accord ? Ainsi, les patients auraient le même nombre de réactions à la perfusion, ou de maux de tête, ou des choses comme ça, que le placebo. Et donc, ce n'était pas un gros problème. Avec l'éculizumab, il y a des maux de tête et des infections des voies respiratoires supérieures qui étaient plus fréquentes que le placebo. Avec le satralizumab, ils ont eu des réactions au site d'injection qui étaient un peu plus fréquentes que le placebo dans l'un des essais. Et dans l'inebilizumab, je crois que les maux de tête étaient le seul problème, et puis il y avait bien sûr des préoccupations avec le rituximab dont nous sommes conscients et qui sont à long terme que nous n'avons pas encore vues dans l'inebilizumab, mais encore une fois, c'était un délai de six mois étude.

[00:16:32] Et le nombre de décès était très faible dans tous les essais. L'éculizumab a entraîné un décès, non lié au médicament dans aucune de ces études. Ils étaient tous simplement liés à la maladie sous-jacente. Donc, tout est sûr et tolérable pour la plupart.

[00:16:48] Si vous pouviez passer à la diapositive suivante. Une grande partie de cela va être décidée par la logistique. D'accord, donc les gens vont devoir se demander si vous voulez un traitement IV, voulez-vous un traitement sous-cutané ? Lequel votre assurance va-t-elle payer ? Ce sont tous des médicaments coûteux. Pouvez-vous gérer une perfusion toutes les deux semaines ou, vous savez, est-ce qu'une perfusion tous les six mois ressemble plus à votre style de vie, ou qu'en est-il d'une injection ? Alors et puis vous devez équilibrer cela avec les chiffres d'efficacité.

[00:17:16] Si l'efficacité est votre principale priorité, vous voudrez peut-être opter pour l'éculizumab à tout prix, quoi qu'il arrive. Et si vous devez tout équilibrer, alors vous pourriez envisager, vous savez, les voies d'administration, le coût, etc. Ce sont donc toutes les thérapies préventives qui ont été développées et il y en a, encore une fois, comme je l'ai dit, dans le MOG et dans d'autres maladies, d'autres sont à venir. Donc ne vous inquiétez pas si vous n'avez pas l'anticorps aquaporine-4, je donnerai une conférence comme celle-ci pour votre maladie à venir certainement à l'avenir.

[00:17:51] Avant de passer au prochain orateur, je vois une question de mon collègue que je vais présenter dans un instant, le Dr Pardo, il a demandé si je pouvais discuter brièvement si l'âge a un impact sur la sécurité et la tolérabilité de ces trois médicaments, en particulier chez les personnes âgées. Et je dirais qu'il n'y avait pas beaucoup de patients âgés inscrits, donc il y avait des seuils d'âge pour les études, et donc nous ne savons pas. Pour la plupart, ces médicaments semblaient sûrs, il n'y avait aucun signal de sécurité à notre connaissance, en particulier avec des choses comme les comorbidités, comme le diabète et l'hypertension chez les personnes âgées. Donc, n'ayez pas l'impression que cela va être un problème, mais nous devons encore voir si c'est vrai.

[00:18:43] Je vois une autre question ici sur les IgIV. Pour l'aquaporine-4, c'est quelque chose qui n'a pas vraiment été efficace, ou publié très souvent. Dans la plupart des cas, lorsque nous ne voyons pas beaucoup d'études sur quelque chose, cela nous donne à penser que cela ne valait pas la peine d'être poursuivi parce que dans les quelques cas où cela a été fait, cela n'a pas été efficace. Et donc, IVIG pour l'aquaporine-4, on ne voit pas beaucoup d'aquaporine-4. Pour MOG, nous voyons beaucoup de, et c'est quelque chose que j'utilise beaucoup aussi pour ce spectre ADEM/MOG, IVIG a tendance à être très, très utile.

[00:19:19] Et puis je vois une question sur combien de temps précisément jusqu'à ce qu'il y ait des traitements pour MOG ? J'ai accès à des informations confidentielles, et je ne peux pas encore le dire, mais bientôt, je crois très, très bientôt.

[00:19:37] Et… D'accord, et donc, maintenant, j'aimerais profiter de cette occasion pour présenter le prochain orateur, ce n'est pas seulement un ami et un collègue, mais une personne que je considère comme mon mentor. Et il s'appelle Carlos Pardo. Et si vous aviez fait partie de la SRNA ou de la Transverse Myelitis Association à un moment quelconque depuis sa fondation, vous aurez entendu ses conférences. Il est professeur titulaire à l'Université Johns Hopkins et fondateur original du Transverse Myelitis Center. Et non seulement l'un des plus grands esprits de la myélite transverse, mais de tout ce qui concerne la myélite transverse, y compris la myélopathie vasculaire, la myélite flasque aiguë et le Zika… tout ce qui concerne la myélite. C'est le seul et unique Dr Pardo.