[00:00:00] GG deFiebre 博士： 您好，欢迎来到 SRNA“请教专家”播客系列“研究版”。 我的名字是 GG deFiebre，我与 Monique Anderson 博士一起主持了这个播客。 SRNA 是一家专注于罕见神经免疫性疾病的支持、教育和研究的非营利组织。 您可以在我们的网站wearesrna.org 上了解有关我们的更多信息。

[00:00:22] 我们的 2023 年“询问专家”播客系列由 Horizo​​n Therapeutics、Alexion、阿斯利康罕见病和 UCB 部分赞助。 Horizo​​n 专注于药物的发现、开发和商业化，以满足罕见自身免疫性疾病和严重炎症性疾病患者的关键需​​求。 他们运用科学专业知识和勇气为患者带来具有临床意义的治疗方法。 Horizo​​n 相信科学和同情心必须共同努力才能改变生活。

[00:00:52] Alexion，阿斯利康罕见病是一家全球生物制药公司，致力于通过创新、开发和商业化改变生命的治疗产品，为患有严重和罕见疾病的患者提供服务。 他们的目标是实现目前尚不存在的医学突破，并致力于确保患者的观点和社区参与始终处于工作的最前沿。

[00:01:15] UCB 创新并提供解决方案，为患有严重疾病的人们带来真正的改善。 他们与医疗保健系统中的患者、护理人员和利益相关者合作并倾听他们的意见，以确定有前途的创新，从而创造有价值的健康解决方案。 莫尼克·安德森博士也加入了我的播客。

[00:01:35] Monique Anderson 博士是纽约布鲁克林人。 她在斯坦福大学获得了人类生物学学士学位。 她就读于弗吉尼亚大学医学院，在那里获得了博士学位和医学学位，并于 2022 年在埃默里大学学院完成了神经病学住院医师培训。在开始住院医师实习之前，安德森博士完成了支持以下项目的研究：她在 NIH Steven Jacobson 博士的实验室获得博士学位，研究调节性 T 细胞在 HTLV-1 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫中的作用。 她对神经病学和传染病都很感兴趣，这促使她寻求与麻省总医院的迈克尔·利维 (Michael Levy) 博士一起进行神经免疫学研究。 在住院医师实习期间，她与 MS、NMOSD、MOGAD 和其他罕见的神经免疫和神经感染性疾病患者一起工作和治疗。

[00:02:25] 谢谢安德森博士今天和我一起谈论你的研究。 首先，您介意谈谈什么是横贯性脊髓炎吗？

[00:02:38] 莫尼克·安德森博士： 好的，首先谢谢你邀请我。 所以，横贯性脊髓炎，实际上，字面意思本质上是脊髓的炎症损伤。 因此，本质上这可能是由于多种原因造成的，包括免疫系统无意中攻击脊髓。 这实际上可能是由于病毒或其他感染因子侵入脊髓并造成损伤所致。 另一种潜在的损伤方式是肿瘤或癌症，它们也可能导致这种类型的脊髓损伤。

[00:03:26] 然后从那里开始，其他罕见的原因，例如血管，假设你实际上有某种东西正在攻击脊髓内的血管。 因此，这可能是血管炎，也可能是造成类似脊髓损伤的潜在原因，但主要是当我们想到这一点时，两个最大的原因本质上是免疫介导的或传染性的。

[00:04:06] GG deFiebre 博士： 知道了。 那么，您介意简单谈谈免疫介导与传染性的含义吗？

[00:04:10] 莫尼克·安德森博士： 好吧，有时会有一点重叠。 我只选择病毒，因为它们可能是最常见的。 有些病毒对神经元有亲和力，尤其是疱疹病毒，它们本身就可以对脊髓结构造成损伤。 然后，基本上，在你有免疫介导的地方，本质上，这可能是你自己的免疫系统在攻击脊髓区域。

[00:04:45] 这实际上有时可能是其他事情的结果或触发的，无论是感染作为例子，还是它也可能只是整体自身免疫性疾病的一部分，但有一点重叠，甚至在这种定义之内。 所以，有时我们会看到，人们肯定相信压力、病毒感染和其他类型的感染会触发免疫系统，从而加速你的免疫系统，然后攻击其中的一些结构。

[00:05:27] GG deFiebre 博士： 那么您是如何对研究横贯性脊髓炎产生兴趣的呢？

[00:05:32] 莫尼克·安德森博士： 所以，我的研究生学位来自弗吉尼亚大学，但我的大部分工作实际上是在贝塞斯达的美国国立卫生研究院完成的。 我在 Steven Jacobson 的实验室工作，该实验室实际上专注于多发性硬化症，但也专注于一种称为 HTLV-1 相关脊髓病/热带痉挛性截瘫的罕见疾病。 所以，这有点拗口。 它被称为 HAM/TSP，对于这种疾病，大部分损伤发生在脊髓内。

[00:06:11] 我非常想了解为什么会出现这种情况，是什么导致免疫系统针对脊髓？ 病毒如何，它如何基本上教育免疫系统朝这个方向发展（如果有的话）？ 所以，所有这些问题都是我当时项目的一部分，我对脊髓的任何炎症损伤都非常感兴趣。 这在某种程度上帮助我弄清楚了我的奖学金的发展方向。

[00:06:47] GG deFiebre 博士： 那么，对于您的奖学金研究，您介意谈论这项研究、它的背景以及是什么导致了您特定研究项目的发展吗？

[00:07:00] 莫尼克·安德森博士： 我想当我还在住院医师实习并试图弄清楚我要申请哪些奖学金项目时，我遇到了麻省总医院和布里格姆妇女医院的一个项目，他们有 MS 和神经免疫学奖学金。 在该奖学金计划中，您可以追求一些方向，其中之一是利维博士的神经免疫学方向。 我被告知我实际上有机会采访他。 在整个过程中，我正在浏览他正在进行的一些研究，我偶然发现了他写的关于 VPS37A 的论文，以及一个家庭，一对兄弟姐妹，他们都患有横贯性脊髓炎，这就是发现的突变。

[00:07:56] 我之所以对它变得非常感兴趣，是因为这是我在之前的研究中实际上非常熟悉的路径的一部分。 VPS37A 的名字有点长，但它基本上是一种途径中的蛋白质，有助于形成我之前研究过的这些细胞外囊泡。 所以，我会尽量不要让这个太技术化，但基本上，ESCRT途径，这是这种蛋白质参与的途径，它实际上代表的是运输所需的内体分选复合体，它是一个主要工具从细胞中回收和去除蛋白质。

[00:08:50] 所以这可以帮助细胞吞噬它，本质上几乎就像垃圾处理器一样。 它会在细胞内被吞噬，或者它实际上可以捕获这些标签蛋白并将它们倾倒到这些细胞外囊泡的细胞外空间中，其中一些被称为外泌体。 这些外泌体是我之前一直在研究的。 因此，细胞内蛋白质的整个想法，一种可能是进入细胞外，另一种是，它们实际上可能通过突变而从它们实际应该去的地方被误导，这对我来说变得很有趣，特别是因为我们我们总是试图了解是什么触发了免疫系统攻击脊髓，特别是在横贯性脊髓炎的情况下。 那么，是否有一些原本不应该存在的蛋白质现在实际上可以被免疫系统所利用并出现以供免疫系统做出反应？ 所以，这就是整个项目诞生的部分原因。

[00:10:05] GG deFiebre 博士： 那么，这项研究试图回答的广泛研究问题是什么？ 您是否正在专门研究患有我们所描述的不明原因特发性横贯性脊髓炎的人？ 或者您是否正在观察患有 MOG 抗体疾病的人，其中可能存在导致脊髓炎症的途径？ 您介意只谈论这种广泛的研究问题吗？

[00:10:29] 莫尼克·安德森博士： 是的，因为存在横贯性脊髓炎的广泛问题。 因此，我们既包括了没有病因的特发性横贯性脊髓炎患者，也包括了 MOG 抗体病、NMO 和 MS 患者，因为这也是三种炎症性疾病，都涉及脊髓损伤。脊髓。 因此，第一，存在这些疾病之间是否存在任何共同机制的问题，而且因为至少对于 NMO 和 MOGAD 或 MOG 抗体疾病，我们实际上拥有我们知道免疫系统可以识别的抗原或蛋白质。正在响应。 因此，如果我们能够真正看到这些蛋白质和外泌体的存在，如果我们能够看到外泌体中的这些蛋白质能够触发或发炎，激活患者的免疫反应，那么这可能是我们有可能在特发性横贯性脊髓炎患者的外泌体中找到类似的蛋白质或抗原，并了解他们的免疫系统可能是由什么触发的或随后发生的。

[00:11:55] 然后我们要回到 ESCRT 通路的整个想法，即这些囊泡最初是如何形成的。 如果不同的患者群体中发生类似的突变，这可能会给我们提供所有类似疾病中实际发生的事情的线索。 因此，它让我们知道，第一，我们是否应该为患者进行额外的基因测试？ 第二，这是否是这些患者的潜在治疗靶点？

[00:12:35] GG deFiebre 博士： 是的，我想在某种程度上，这是否有助于解释一些特发性横贯性脊髓炎患者，并且可以更好地解释其原因？

[00:12:48] 莫尼克·安德森博士： 确切地。 尤其是因为在这一点上，特发性几乎意味着我们已经研究了其他所有内容，但我们无法弄清楚为什么会发生这种情况，所以如果我们能够进一步解析该人群并实际看到，甚至如果它不一定是VPS37A，但假设我们实际上发现了该途径的其他成分，即这些患者的这些蛋白质和基因存在额外的突变或变异，那么至少我会发现它非常重要，因为这是我们当然可以进一步研究并希望找到治疗靶点。

[00:13:35] GG deFiebre 博士： 正如你所说，这就是人们被诊断为横贯性脊髓炎的方式，然后我们不一定了解水通道蛋白 4，然后当进行测试时，他们根据这一点被分为不同的类别。 因此，正如您所说，解析出我们并不真正了解的这个大类别，这是非常令人兴奋的。 然后正如你所说，潜在的诊断和治疗途径。 非常令人兴奋。 那么这项研究实际上是如何进行的呢？ 您正在细胞中对实际患者进行测试吗？ 它是如何设置的？

[00:14:14] 莫尼克·安德森博士： 好的。 所以，我想分两部分来思考。 因此，第一部分主要是组织培养。 因此，大多数人想到的是在实验室或幕后处理细胞。 我们基本上有一种表达这种特定基因以及该基因突变的方法，以及一种敲低或减少细胞内该基因表达的方法。 所以，这是第一部分，观察培养中的细胞，看看这种突变会发生什么。 我们是否看到细胞的外观及其功能发生了任何变化？

[00:15:05] 更好地了解可能产生的后果。 另一部分是我们继续收集患者血浆以及脑脊液（CSF）。 我们正在研究外泌体，这是我之前讨论过的该途径末端的一部分，并观察我们在这些外泌体的蛋白质含量中看到的变化。 有变化吗？ 是否存在共享蛋白质，特别是在那些特发性传播性脊髓炎患者中？ 我们看到了什么共享的东西吗？ 如果是这样，我们该怎么办？ 这是第二部分。 所以，我想两个都回答这个问题。 所以基本上，既包括最基本的东西，组织培养，也包括患者材料。

[00:16:01] GG deFiebre 博士： 知道了。 您是在诊所寻找人员，还是通过其他测试完成他们，然后您使用样本，或者这是如何工作的？

[00:16:11] 莫尼克·安德森博士： 因此，我们有之前通过诊所招募的患者，以及正在进行的研究，我们可以额外要求患者捐赠材料。 此外，我们确实可以访问之前在麻省布里格姆总医院建立的生物库，在那里我们可以获取某些材料，尤其是以前由患者捐赠的血浆。

[00:16:45] GG deFiebre 博士： 目前研究进展如何？ 您可以报告任何结果吗？还是现在还为时过早？

[00:16:52] 莫尼克·安德森博士： 我已经有了一些初步结果，但我想目前这对我来说很难。 目前，我不一定愿意根据这些结果做出结论。 所以，目前我实际上已经从患者样本中分离出外泌体，目前主要是血浆。 我还没有任何来自 CSF 的结果。 我做了一些脑脊液样本，但还不足以真正说明什么。 我可以肯定地说，从 NMO 患者身上，我确实发现了水通道蛋白-4。

[00:17:34] 再说一遍，我认为我还没有足够的患者能够明确地说。 在我真正开始说我能够看到这一点并且我能够基本上得出结论之前，我希望有更多的数字。 但我可以说的是，我们在患者子集中进行了进一步挖掘，以了解我之前讨论过的该途径中存在哪些额外的突变和变异，我们实际上已经发现了一些，我认为这与该途径中的其他五个基因有关。横贯性脊髓炎之间共享的通路，我相信是 MS 和 NMO。 因此，我们也将研究这些。 看看它们是否也具有与 VPS37A 类似的含义。 所以，我至少可以这么说。 所以，我想我想说的是，我有一些初步数据，但不足以真正得出任何结论。 一旦我把所有的数字都加起来，我就会感觉好多了。

[00:18:41] GG deFiebre 博士： 确实。 那么，该研究预计何时完成或进行下一次研究？

[00:18:53] 莫尼克·安德森博士： 因此，我当然希望到明年夏天或秋天，我将获得我想要的特别是患者样本的数据，以便能够开始真正拼凑出这个故事。 第一部分也是如此，更多的是基于组织培养的部分。 这部分可能会早一点，只是因为它不一定那么依赖于额外的样本，但我想说可能是夏天。 乐观地说，我认为明年夏天。

[00:19:42] GG deFiebre 博士： 伟大的。 届时我们也一定会与您联系。 那么，这项研究对那些被诊断患有横贯性脊髓炎或其他罕见神经免疫性疾病的人有什么潜在影响呢？

[00:19:55] 莫尼克·安德森博士： 因此，当我在该领域进行研究并继续进行研究时，我认为最令人兴奋的部分是，相同的 ESCRT 通路与其他几种神经系统疾病有关，特别是在修复和恢复领域。 因此，尚不清楚横贯性脊髓炎是否也会出现这种情况，但这也是我们希望回答的问题。 尤其是因为我的主要兴趣是了解是什么引发了疾病，以及本质上是什么是启动步骤。 如果这确实确实确定了免疫系统可能或可能不会对哪些抗原或蛋白质做出反应，那么这可能又是一种早期干预的方法。

[00:20:59] GG deFiebre 博士： 知道了。 那么，通过修复和恢复，您是说从中获得的知识可能有助于找出修复和恢复脊髓的方法吗？

[00:21:10] 莫尼克·安德森博士： 说起来感觉很崇高，但当我发现这一点以及这似乎确实是一条在其他神经系统疾病中被一次又一次引用的途径这一事实时，它肯定提出了这个问题。 特别是如果它涉及蛋白质的回收以及膜或表面蛋白的回收，那么它实际上可能在恢复和修复中发挥作用，特别是在髓磷脂方面。 如果这可能是表面上存在的问题，那么这实际上可以帮助修复已经发生的损坏吗？ 我不知道。 如果真是这样的话那就太酷了。

[00:22:06] GG deFiebre 博士： 耶，当然了。 那么就早期干预而言，这就是我们之前讨论的能够识别基因突变或可能导致治疗的潜在诊断部分吗？

[00:22:19] 莫尼克·安德森博士： [点头是的。]

[00:22:20] GG deFiebre 博士： 你还有什么想提但我没有问到的吗？

[00:22:27] 莫尼克·安德森博士： 我认为另一件事，老实说，这是很多其他神经免疫学家正在追求的事情，只是试图找出不仅触发因素，而且弄清楚单相，或者这种情况发生一次，与这种情况再次发生，或者然后这会导致疾病进展，或者基本上导致额外的发作。 所以，这是这个项目的另一部分，试图找出我们如何阻止事情进一步发展。

[00:23:15] GG deFiebre 博士： 知道了。 谢谢。 这一切都非常令人兴奋，我们感谢您今天抽出时间与我谈论您的研究以及所做的研究并为我们社区的知识做出贡献。 所以，非常感谢你..