Michael Levy 博士： [00:00:00] 谢谢 Cristina 的亲切介绍。 我是迈克尔·利维。 我已经成为神经免疫学家 10、11 年了。 在过去的美好时光里，我和 Ben Greenberg 以及 Doug Kerr 一起在约翰霍普金斯大学工作。 然后我得到了我需要的培训并开始了我的实验室，我研究了罕见自身免疫性疾病的小鼠模型，试图开发耐受疗法，这样我们就可以像在自身免疫攻击期间打开免疫系统一样关闭免疫系统. 但现在我在麻省总医院和波士顿的哈佛医学院工作。 我去年搬到这里。 我正在扩大我的工作。 我仍在研究横贯性脊髓炎、MOG 和 NMO，作为这项工作的一部分，我专门帮助开发了这些针对 NMO 的新药，这些药物旨在预防发作。 它们并非旨在帮助您从以前的攻击中恢复过来，但它们确实擅长防止下一次攻击。

[00:01:07] 现在我们考虑治疗所有这些自身免疫性疾病的方式，无论是 TM、MOG、NMO 还是 ADEM，都存在急性期，也就是炎症肆虐的时候。 那时……我们把它想象成一场大火，消防员正在灭火，我们使用类固醇，或血浆交换，或任何可以灭火的方法，把它扑灭。 然后在另一个平行的治疗轨道上是预防性治疗，这些是我们用来预防下一次发作的药物。 因此，本次演讲的重点是预防性治疗，并且假定您患有复发性疾病。 视神经脊髓炎是一个常见的例子，MOG 抗体病也是如此。

[00:01:52] NMO 是 SRNA 采用并帮助开展这些试验的经典罕见自身免疫性疾病。 因此，这三项试验都是专门针对视神经脊髓炎进行的，但我想向没有视神经脊髓炎并且正在观看此演示文稿的人保证，NMO 只是第一个，好吧。 我们有-我们有 MOG 出现，我们有血清阴性 NMO 需要处理，我们还有其他复发性疾病需要解决。 但对于这次演讲，我们将重点关注 NMO。

[00:02:33] 对于那些患有 NMO 的人，您可能已经服用了其中一种药物。 这是一张表格，列出了我们在试验开始之前一直在使用的所有不同药物。 这称为标签外治疗。 你从货架上取下对其他疾病有效的药物，你认为它对 NMO 有效，所以你尝试了。 如果你有一个有很多病人的中心，并且你让很多人接受相同的治疗，那么你就可以发表一项观察性研究。 我们可以说，“我让 10 个人开始……”硫唑嘌呤是这张桌子上的第一个，霉酚酸酯，利妥昔单抗，无论你的中心使用什么，然后你公布你的结果，你可以说，你知道，“我有 30 名患者，只有一个复发了。”

[00:03:14] 虽然这不是一项科学严谨的研究，因为它不是安慰剂对照的，而且像这样的开放标签研究存在一些固有的偏见，但这张表显示了在我们甚至之前在 NMO 发表了多少不同的研究启动试验。 他们都指向同一个总体方向，即以这些特定方式抑制免疫系统有助于防止下一次攻击。 现在它们都是小型研究，你可以看到那里的数字。 我们所做的，我们仍然能够通过这些开放标签研究做的，就是尝试与它们进行比较。 所以在我们进行这些试验之前，我会向我的患者提供这个治疗菜单，我会说，“好吧，看，如果你使用硫唑嘌呤，你失败的几率大约是 53%。 50, 50 它有可能起到防止任何未来复发的作用。”

[00:04:03] 而对于霉酚酸酯，如果你正确且最佳地给药，你有大约 25% 的失败机会，75% 的机会永远不会复发，这对于患有 NMO 和是，你知道，对复发非常害怕，这些是非常好的数字。 然后对于利妥昔单抗，如果您每六个月出现一次并进行治疗，则缓解的可能性为 83%，失败的可能性为 17%。 这些都是非常好的数字，我们对自己非常满意，你知道，开发这些治疗方案，但科学正在向前发展，制药公司正在关注这些研究和其他研究。 他们所做的是，他们根据这些科学策略帮助设计了新的治疗方法。

[00:04:50] 在下一张幻灯片上，您将看到示意图。 这是我们认为 NMO 如何发生的示意图。 从左上角，您会看到 T 细胞和 B 细胞共同作用。 这些是思考者的免疫系统细胞，它们决定何时何地进行攻击。 如果您只需单击一次按钮，它们就会相互通信。 是的，你可以看到它们通过使用化学物质相互交流，其中之一是 IL-6，interleukin-6。 你可以用一种叫做 satralizumab 的药物来阻止它，这样你就可以扰乱他们的交流。

[00:05:25] 现在是 B 细胞部分，那些 B 细胞最终会变成浆母细胞，而浆母细胞是产生水通道蛋白 4 抗体的原因。 如果那是你的疾病，水通道蛋白 4 NMO，它们是由那些血浆母细胞产生的，你可以使用一种叫做 inebilizumab 的不同药物来耗尽这些细胞。 然后，当这两个细胞合谋产生水通道蛋白 4 抗体时，就会破坏血脑屏障并侵入中枢神经系统。 在星形胶质细胞的水平上，你可以看到免疫系统的一部分称为补体系统，它会导致破坏。 有一种叫做 eculizumab 的药物可以阻止这种破坏性过程。

[00:06:09] 对于所有这些药物，这些正是我们认为它们起作用的方式，当然可能还有其他机制在起作用，事实上我认为有。 很多时候我们会根据研究进行试验，但回过头来看，我们会意识到，你知道吗？ 这些机制不是我们想象的那样，但我们仍然从研究中学到了很多东西。 所以这些试验都是在 2013 年、2014 年左右启动的。在下一张幻灯片上，我将向您展示这些试验的比较。

[00:06:37] 第一个推出的是 eculizumab，它阻断了我给你展示的补体系统，而且它的剂量不是最方便的。 甚至公司也会承认这是每两周一次的输液。 那是一次 35 分钟的输液，公司喜欢吹嘘说它足够安全，可以在家里使用，但它仍然是每两周静脉输液一次。 推出的第二种药物称为 satralizumab，可阻断 T 细胞和 B 细胞之间的 IL-6 受体通讯。 并且该给药途径是皮下的。 这是一种注射剂，您可能会将这种药物的预装注射器放在家里的冰箱里，每月一次取出注射器，然后自己注射。 而且每个月只做一次，在这方面非常方便。

[00:07:28] 然后是 inebilizumab，它在消耗这些 B 细胞的剂量方面与利妥昔单抗非常相似，并且 inebilizumab 也消耗血浆母细胞，但它们都是——利妥昔单抗和 inebilizumab 每六个月只输注一次。 因此，inebilizumab 的输液每年两次，我认为需要 90 分钟，从开始到结束可能需要更长的时间，但仍然只是每六个月一次。 因此，在我向您展示试验结果时请牢记这一点，您必须考虑所有这些不同的因素。

[00:08:02] 因此，我要向您展示的第一个是试验设计的比较。 如果你能继续进行第四次试验，那——是的，继续，再进行一次——你应该能够同时看到所有这些试验。

[00:08:16] 好的，eculizumab 试验是最重要的。 eculizumab 试验值得注意的是他们只包括水通道蛋白 4 患者。 你必须有抗体才能参加这项研究。 而另外两个，satralizumab 和 inebilizumab，你可能是血清反应阴性的。 现在事实证明，inebilizumab 没有招募足够多的血清阴性来真正知道它是否有效，而 satralizumab 确实如此，所以这些试验在这方面有点不同。

[00:08:42] 其次是哪些试验允许患者使用背景疗法？ 因此，如果您正在服用 CellCept，并且因为害怕服用安慰剂而不想停药，那么您可以参加 eculizumab 试验。 他们允许背景手臂。 但是你不能参加 inebilizumab 试验，那是纯粹的安慰剂。 而 satralizumab，这取决于你在哪里。 在美国，您不能继续接受背景治疗。 如果你不在美国，你可以。 因此，当您考虑 - 当您查看结果时，这些是这些不同试验之间的一些差异。

[00:09:17] 那么，让我们来看看第一个结果。 这是对最终参加所有这些试验的患者的比较。 因此，最上面一行是水通道蛋白 4 呈阳性的数字。 如果你点击一次，你会看到一个红色的框出现。 正如我提到的，在 eculizumab 中，100% 的水通道蛋白 4 血清反应呈阳性。 在 satralizumab 中，你可以看到他们的目标是大约三分之一是血清阴性的，而且他们几乎达到了这一目标，在某些情况下甚至可能更多。 然后在 inebilizumab 中，我认为他们正在拍摄大约 30 个案例，他们只得到了大约 17 个，所以 inebilizumab 仍然主要是 aquaporin-4 血清反应阳性。

[00:10:10] 然后其他因素，女性、年龄、发病年龄和基线残疾水平，它们都差不多，所以这基本上是参加这些研究的相同患者群体，除了基线年化复发率。 如果你再点击一次，一个红框会出现在基线 ARR 周围，即年化复发率。 这些是您在过去一两年中必须进行的攻击次数才能进入研究。 而 eculizumab 的人，他们想要最坏的情况，所以他们有更高的基线年化复发率，大多数患者在过去一年至少有两次发作。 而其他人介于一和两个之间。 但在大多数情况下，无论您在过去一年中发作过一次还是两次，当您考虑这些药物的疗效和安全性时，这些患者群体都非常相似。

[00:11:02] 好的，我要向您展示的第一个疗效数据是依库珠单抗的。 这是每两周一次的补体药物。 这些被称为 Kaplan-Meier 曲线，我只想带您了解一条 Kaplan-Meier 曲线，以便您了解如何阅读它。 上面那条线是治疗组，然后是那种向下滑动的浅蓝色，是安慰剂组。 每次曲线下降时发生的情况是患者正在复发。 所以在 48 周结束时，你可以在 X 轴上看到，也就是时间，在 48 周时，63% 的安慰剂组仍处于缓解状态，这意味着 37% 已经复发。 对于接受背景疗法（如 CellCept 或硫唑嘌呤）的患者来说，这是意料之中的事情。

[00:11:51] 在接受依库珠单抗治疗的人群中，98% 的人在一年后仍处于缓解状态。 事实上，当你将整个治疗组在两年、三年的治疗过程中与安慰剂进行比较时，依库珠单抗的复发风险降低了 94%。 因此，当您比较这些不同的治疗方法时，您应该记住的数字之一是降低复发风险。 机会有多大……这种药物能在多大程度上降低您的复发风险？ 使用 eculizumab，神奇的数字是 94%。

[00:12:26] 下一张幻灯片是 satralizumab 的试验结果，我将其分为两组。 右边的一个是水通道蛋白 4 血清反应阳性。 你会记得只有大约三分之二是血清阳性的，大约三分之一是血清阴性的。 血清阴性，它们表现不佳，因此如果包括所有血清阴性，与 eculizumab 进行比较是不完全公平的。 所以我们在事后取出了血清阴性。 我们不是在试图操纵数据，我们只是想将苹果与苹果进行比较，或者比我们能做的更接近。 如果你查看 satralizumab 数据，你会发现安慰剂组中大约有相同数量的患者在一年内复发。 所以这是相当稳定的。 satralizumab 组复发的人数为 92 人，但人数较少，因此只有约 79% 的人处于缓解状态。 如果您查看整个研究过程，就会发现复发风险降低了 79%。 好的，XNUMX% 是他们复发风险的降低。

[00:13:29] 现在，如果您还记得的话，有两项针对 satralizumab 的不同研究。 在美国，他们有纯安慰剂，然后在世界各地，他们有一项附加研究，你可以在其中进行背景治疗，所以这些是分开分析的。 左边是世界各地的研究，你可以在那里进行背景治疗，所以你可以看到当你包括血清阴性时曲线看起来不太好，那是因为血清阴性也没有反应。 事实上，这些曲线……我这里没有，但是血清阴性曲线与安慰剂完全重叠。 就好像它们没有任何作用一样。 我们不知道它们是 MOG 抗体阳性还是双血清阴性，这还没有公布。

[00:14:10] 下一张幻灯片是仅来自美国研究的 satralizumab 数据。 再一次，这包括血清阴性，你可以看到它真的把曲线拖下来了。 但是对于血清反应阳性的患者，这个数字是 74% 到 79%，这取决于你看的是哪项研究，相当稳定。

[00:14:30] 第三项也是最后一项研究——如果你能推进的话——是 inebilizumab。 而 inebilizumab，曲线在这里看起来有点不同的原因是因为这是一项为期六个月的研究，而不是一项为期两年的研究。 在六个月的时间里，你可以看到安慰剂组中约有 42% 的人复发，而且这些患者都没有接受背景治疗。 这就是为什么复发率比其他试验高一点，但仍然相当相似。

[00:14:57] 在 inebilizumab 臂中，在顶部的浅蓝色区域中，您可以看到 87% 的患者仍处于缓解状态。 血清阳性患者的复发风险降低了 77%。 因此，您可以……如果您还记得的话，eculizumab 为 94%，satralizumab 为 74% 至 79%，而 inebilizumab 为 77%。 因此，当您考虑功效时，这些就是您要比较的数字。

[00:15:26] 好的，如果你能前进到下一张幻灯片，我们将……疗效不是一切，还有安全性和耐受性。 那么什么是安全数字呢？ 好吧，事实证明这三种药物都相当安全。 有两个框我想指出，如果你可以点击按钮两次。 一是不良事件的总数，二是死亡人数。

[00:15:50] 对于总不良事件，它们非常相似，好吗？ 因此，患者会出现与安慰剂相同数量的输液反应、头痛或类似情况。 因此，这不是什么大不了的事。 使用 eculizumab 时，头痛和上呼吸道感染比安慰剂更常见。 在其中一项试验中，使用 satralizumab 时，他们的注射部位反应比安慰剂更常见。 在 inebilizumab 中，我认为头痛是唯一的问题，然后当然还有利妥昔单抗的担忧，我们知道这是长期的，我们在 inebilizumab 中还没有看到，但同样，这是六个月学习。

[00:16:32] 在所有试验中，死亡人数都非常少。 Eculizumab 有 XNUMX 例死亡，与任何这些研究中的药物无关。 它们都与潜在的疾病有关。 所以在大多数情况下都是安全和可以容忍的。

[00:16:48] 请翻到下一张幻灯片。 很多这将由物流决定。 好的，所以人们将不得不考虑你想要静脉注射治疗，你想要皮下治疗吗？ 您的保险会支付哪一项？ 这些都是昂贵的药物。 你能处理每两周一次的输液吗？你知道，每六个月输液更像你的生活方式吗？或者注射呢？ 因此，然后您必须将其与功效数字进行平衡。

[00:17:16] 如果疗效是您的首要任务，那么您可能会不惜一切代价使用 eculizumab，无论如何。 如果你必须平衡一切，那么你可能会考虑给药途径、成本等。 所以这些都是已经开发的预防性疗法，正如我所说，在 MOG 和其他疾病中，还有更多的预防疗法即将到来。 所以如果你没有aquaporin-4抗体不要担心，我会为你将来肯定会出现的疾病做这样的演讲。

[00:17:51] 在我转到下一位演讲者之前，我看到我的同事 Pardo 博士提出了一个问题，他问我是否可以简要讨论一下年龄是否有影响这三种药物的安全性和耐受性，尤其是在老年人群中。 我要说的是，没有很多老年患者入组，所以研究有年龄限制，所以我们不知道。 在大多数情况下，这些药物看起来是安全的，没有我们知道的安全信号，特别是对于合并症，如老年人患有的糖尿病和高血压。 所以，不要觉得这会成为一个问题，但我们仍然需要看看这是否属实。

[00:18:43] 我在这里看到另一个关于 IVIG 的问题。 对于 aquaporin-4，它并没有真正有效，也没有经常发表。 在大多数情况下，当我们没有看到对某事进行大量研究时，这表明它不值得追求，因为在少数情况下，它已经完成并没有效果。 因此，对于水通道蛋白 4 的 IVIG，我们没有看到很多水通道蛋白 4。 对于 MOG，我们看到了很多，这也是我在 ADEM/MOG 频谱中经常使用的东西，IVIG 往往非常非常有帮助。

[00:19:19] 然后我看到一个问题，关于 MOG 的治疗具体需要多长时间？ 我可以接触到机密信息，我现在还不能说，但很快，我相信很快，很快。

[00:19:37] 好吧，现在，我想借此机会介绍下一位演讲者，他不仅是我的朋友和同事，而且我认为他是我的导师。 他的名字叫卡洛斯·帕尔多。 如果你在 SRNA 或横贯性脊髓炎协会成立后的任何时候都是其中的一员，你就会听过他的演讲。 他是约翰霍普金斯大学的正教授，也是横向脊髓炎中心的创始人。 不仅是横贯性脊髓炎领域最伟大的思想家之一，而且在横贯性脊髓炎周围的一切方面，包括血管性脊髓病、急性弛缓性脊髓炎和寨卡病毒……任何脊髓炎。 这是唯一的 Pardo 博士。