[00:00:05] 本杰明·格林伯格博士：我们将换个话题，讨论在不杀死免疫系统的情况下摆脱自身免疫性疾病的选择。因此，请记住我们谈到的自身免疫是指您的免疫系统变得混乱并错误地追踪您体内的蛋白质。如果我们可以教它辨别是非呢？在免疫学术语中，我们使用的词是耐受性。我们能否教导免疫系统再次耐受 MOG 蛋白或 aquaporin-4 蛋白？

[00:00:34] 所以，我要介绍 Peter Sguigna 博士，他不仅在这里完成了医学院学习、住院实习和奖学金，而且还留下来了。他被注射了一种小血清，这种血清将保持匿名，我们说服他在后面的房间里和我们一起留在教员那里，他领导了我们的眼科实验室研究，对于你们许多患有视神经受累的人来说，都知道这在这些疾病中发挥着关键作用，并在各种试验中处于领先地位。

[00:01:10] 彼得·斯吉尼亚博士： 出色的。所以，感谢您的介绍，我自己真的无法更好地开始它。因此，我被邀请谈论 AQP4 和 MOG 耐受化。而我从一开始就搞砸了。我的披露之一是，我真的不知道我在说什么。所以，我是一名神经学家，不一定是免疫学家，但多年来我一直与国防部合作并进行了许多不同的合作，并且我看到了项目的发展。因此，我的观点是，诱导宽容的概念正在积极发展。我认为它非常适用于 NMOSD 和 MOGAD。

[00:01:55] 所以，我喜欢目标，并且喜欢努力准时。所以，我们要在这里继续前进。因此，我必须谈谈什么是耐受性，如果不深入了解免疫系统的本质，就无法谈论耐受性。我们将讨论医学史上在免疫耐受方面所做的一些事情。我们在 NMOSD 和 MOGAD 中积极做什么？未来会是什么样子？如果不谈论免疫系统的作用，就很难再谈论免疫耐受。

[00:02:26] 所以，我喜欢向人们解释的方式是，免疫系统是身体的一部分，总是在一定程度上对抗病毒、细菌甚至癌症，并且它不断地工作，不断地遇到事物和它真的只有一份工作，而一份工作只是看着它然后说，这是我吗？如果是，别管它，如果不是我，我们就得摆脱它。从根本上来说，从 SRNA 保护范围内的大多数情况来看，我们基本上相信，一个人的免疫系统已经从根本上变得混乱，看到了属于你的东西，却认为它不属于你。

[00:03:06] 这是否是陷入感染性 MOGAD 或 ADEM 交火的一部分，或者是不同程度的特发性疾病。我们认为，免疫系统在遇到事物时将在疾病的发展中发挥重要作用，不仅在疾病的发展中，而且在这些疾病的持续中，无论是否持续复发。真正要深入了解的是，如果您能够了解一种疾病是如何混淆的，那么您实际上就可以了解很多其他疾病是如何混淆的。

[00:03:44] 因此，大多数这些疾病，再次，在免疫系统变得混乱的保护伞下，我们认为每种疾病都以不同的方式略有混乱。因此，一种方式可能导致 MOGAD，而另一种方式可能导致 NMOSD。我希望不会因为提起高中生物课程而过多地诱导 PTSD，但基本上，当我们谈论免疫学和免疫学 101 时，我们谈论了很多 B 细胞和 T 细胞，B 为男孩，T 为汤姆.这里的这张图显示了每个细胞的教育情况。

[00:04:27] 所以，当他们本质上出生时，他们什么都不知道，然后他们进入身体的不同部位来了解什么是我，什么不是我。单独观察这些细胞中的每一个，我们认为它们在发育的某些领域感到困惑。因此，我们实际上非常了解这种情况的发生情况，特别是在 NMOSD 中。人们再次看到这些并说，我们可以在这里或这里或这里重新教育免疫系统吗？再说一次，大部分焦点都集中在 B 细胞和 T 细胞上，但还有第三种细胞。

[00:05:08] 那么，现在我们正在进入102免疫学课程。还有第三种细胞，称为抗原呈递细胞，通常缩写为 APC，这些细胞中的每一个都在相互通信。再说一遍，抗原呈递细胞的作用是将某种东西呈递给 T 细胞或 B 细胞，然后它们将决定这是我还是不是我。还有大量的化学物质和蛋白质字母汤以及它们各自用来相互交谈的信号。有的上升，有的下降，取决于它是自我还是非我。你知道，它变成了不同类型细胞之间复杂的交流交响曲。

[00:05:53] 因此，B 细胞、T 细胞、骨髓细胞（通常是抗原呈递细胞）一起工作，创造了交响乐。我们将看看声音是否有效。坚持，稍等。耐心听我说。我想让你想象你正在听到莫扎特的 KV 488。因此，这些单元中的每一个都可以被视为交响乐中的一个音符。因此，弦乐器进入，管乐器退出，一切都必须非常顺利。就在那里。一个音符如果放错了地方，可能会导致你产生某种自身免疫。大约 10 秒你可能就听到了这个女孩的声音。

[00:07:04] 因此，在交响乐的录音中，有一个不属于该音符的音符，这是一张谁负责该音符的照片。这是佩妮，这是她知道自己做错事时的表情。但好处是我们可以教便士，对吗？所以，整个概念是我们可以使用免疫系统的教育方法说，让我们把免疫系统的这部分混乱的部分放回正确的位置。因此，继续这个类比，本质上这是右侧中枢神经系统的乐谱。

[00:07:45] 这实际上是我用来教二年级医学生白质疾病的同一张幻灯片。所以，不仅每个人都是业余免疫学家，而且现在你们基本上进入了医学院的二年级。谢谢。我们要求您登录的原因之一是让 UT Southwestern 能够向您发送学费账单。我在开玩笑。你必须向管理员提出这个问题。因此，正如您实际上在顶部底部看到的那样，右侧有一条非常清晰的条带，其中 MOG 蛋白是中枢神经系统中免疫系统很容易发现的主要蛋白质之一。

[00:08:29] 因此，我们知道 MOGAD 的音符，事实上我们知道它在中枢神经系统交响乐中的位置。因此，神经元中有一个非常特定的部分，MOG 蛋白参与神经之间的通讯。因此，我们实际上已经非常精确地磨练了分子精度，不仅是它在哪里，而且是它是什么。 AQP4 也是如此，对吗？事实上，王博士实际上有很多非常好的图形幻灯片。但我们所知道的是，中枢神经系统、大脑、眼睛和脊髓的某些部分实际上与我们在日常诊所中看到的情况非常相关。

[00:09:10] 因此，如果免疫系统感到困惑并开始相信 AQP4 蛋白不是你，你知道，它就会攻击它，这最终会导致视神经炎或横贯性脊髓炎等炎症，大脑的区域。因此，这基本上使我们相信，我们实际上对免疫系统如何在这两种疾病中感到困惑有了相当多的了解。再说一次，这些症状非常吻合。所以，我们已经知道了它在哪里或者有什么不好的地方。

[00:09:46] 那么，在诱导耐受性或重新教育免疫系统方面，我们做了哪些尝试？事实上，这是从 60 年代末开始的，这完全是一个意外。因此，伟大的免疫学家 Sela 博士正在研究患有多发性硬化症（称为 EAE）的小鼠。他正在做的就是尝试看看是否可以重新教育免疫系统。但要做到这一点，你必须做相反的事情。事实上，他的效果与预期相反。因此，他实际上是偶然发现了一组蛋白质或小蛋白质，而不是实际上保护了这些小鼠免受这种多发性硬化症之类的疾病。

[00:10:37] 因此，他开始研究它，并且实际上他在进行磨练，因为他实际上可能正在重新教育 T 细胞，使其不要对白质那么兴奋。所以，他说，太好了，让我们在人身上试试吧。因此，他们进行了许多临床试验，基本上表明，当他们给予这种重新教育 T 细胞的蛋白质时，它开始保护多发性硬化症患者。这是 1987 年发布的一张图表，只是为了让您了解时间线。本质上，王博士很好地讲述了事情是如何经历各个阶段的。 1995 年的最后一个阶段，它成功治疗了多发性硬化症患者，并被称为醋酸格拉默 (Glatirameracetate) 或 Copaxone。

[00:11:26] 你知道，这需要大量的工作、大量的人员，社区齐心协力才真正实现了这一目标。当然，作为医生，我们工作的一部分就是试图让 FDA 等人相信这不仅是安全的，而且是有效的。他们向 FDA 提交的完整申请实际上有 60,000 页，对吗？所以，我们花费了大量的工作和大量的资源来实现这一目标，但它确实有效，对吗？因此，这确实是神经学领域耐受化的基本成功之一。它很好地经历了各个阶段，最终成为现实。

[00:12:05] 所以，它不仅表明我们可以做到这一点，而且我们实际上学到了很多关于我们如何做到这一点的知识，以及我们如何为未来做得更好。冒着晾晒脏衣服的风险，这需要时间，对吗？因为安全始终是我们的首要任务。因此，人们尝试了不同的迭代，但效果并不总是那么好。但随着我们在世纪之交取得的基本成功，我们能够向联邦政府提出这个想法，我们希望能够针对多种疾病重新教育免疫系统。

[00:12:39] 所以，最终形成了一种叫做免疫耐受网络的东西，这就是我们的目标。他们决定关注一些疾病。这是一张很难读懂的图表，但基本上，多年来他们在治疗多种自身免疫性疾病和诱导免疫耐受方面取得了相当大的成功。因此，在 1 型糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮、器官移植等疾病中，我们认为免疫系统从根本上是混乱的，我们正试图对其进行重新教育。因此，我在演讲的前面再次提到，了解一种免疫系统如何变得混乱有助于我们了解另一种免疫系统。

[00:13:29] 因此，我们开始看到整个世纪之交的协同进步。很多时候我会收到患者提出的问题，这些问题都是非常好的问题。如果我患有严重的视神经炎，可以更换视神经吗？在我看来，这是一个好问题。我可以看看他们，我可以说可能不是，因为他们在 1 型糖尿病中尝试过，对吗？因此，即使你更换了那条神经，免疫系统仍然会感到困惑，并且仍然可能攻击它。他们基本上通过免疫耐受网络，获得了很多工具，而工具箱确实是了解 T 细胞如何工作和 B 细胞如何工作的好工具。

[00:14:05] 它实际上资助了许多临床试验。 CR 再次尝试重新教育免疫系统，有些有效，有些无效。因此，这是尝试以不同方式重新教育 T 细胞的另一个例子，但没有成功。所以，从某种意义上说，这是一次失败，但我们实际上从这次失败中学到了很多东西。免疫系统的这一部分可能不是那些 T 细胞被混淆的方式。这与 NMOSD 和 MOGAD 都非常相关，因为在这两种疾病中，我们可以通过分子精度知道我们正在尝试对免疫系统进行重新教育。

[00:14:47] 因此，从某种意义上说，NMOSD 耐受试验正在进行中，而我心目中的 MOG 也并不落后，你知道吗？正如王博士提到的，我们直到 2017 年才真正在美国进行商业化验，但实际上我们一直都知道这一点。因此，我们再次重新审视事情并试图将各个部分整合在一起，因为我对未来有了清晰的认识。这种分子精度确实对我们有帮助，对吧？因为如果有人来找我们并且他们认为他们已经治愈了这些疾病，对吗？十分之九的人都没有，对吧？这是有很多原因的。

[00:15:25] 但是，如果您非常精确地知道自己想要做什么，那么您就可以真正将这一过程简化为我们将为患者带来的最成功的治疗。那么，我们正在做什么呢？所以，人们在最近的历史中看到了这一点，并说，好吧，免疫系统突然变得混乱了。我们应该重新开始，对吗？所以，你听到了这张纸条，我们试图让佩妮读书，但她并没有真正做得很好。所以，我们要重新开始。他们的方法本质上是干细胞移植。

[00:16:07] 因此，人们在不同的上下文中以不同的方式使用这个词。如果愿意的话，这就是骨髓移植。所以，什么叫造血干细胞移植。这是从顶部开始的。那么，免疫系统已经变得混乱了，我们是否应该将其清除并允许它自我重新教育呢？因此，我们在神经免疫疾病中通过自体移植或自行给药进行了尝试。所以，基本上，我们取出其中一些细胞，清除其中的细胞，然后将取出的细胞返还给您，然后重建您的免疫系统。这主要是在多发性硬化症中进行研究。

[00:16:46] 所以，这又不是一个新概念。人们已经这样做了，并且人们正在继续这样做，特别是对于多发性硬化症，我们正在再次调整一些事情，看看我们是否可以达到本质上的完美，对吧？它是我们治疗多发性硬化症最有效的方法之一，最有效率约为80%。然后，当你患上多发性硬化症时，我们谈论了很多治疗方法，但本质上，他们不能，多发性硬化症治愈的定义通常被称为 NEDA 或没有疾病活动的证据。因此，大约有 80% 的机会患有多发性硬化症，但实际上已经在 NMO 中进行了尝试。

[00:17:24] 所以，这是西北小组他们进行了干细胞移植。这是他们自己的养生之道。而且这只是一小部分人。再说一次，你必须始终结合上下文来考虑这一点。因此，这些人患有不同类型的 NMOSD，每个人的攻击性也存在差异，我们所看到的基本上就是我们在多发性硬化症中所看到的，大约 80% 的有效率，大约五年的随访。事实证明，如果你再跟随他们一段时间，结果可能不太好，但至少证明了这一点。就免疫系统的再教育而言，我们走在正确的道路上。

[00:18:05] 对于 NMOSD，我们进行了 AQP4 抗体血液测试。基本上，如果人们的病情转为阴性，我们会对其中很大一部分人的预后持谨慎乐观态度，并最终转为阴性。但其中一些人保持积极态度，通常这些人都是旧病复发的人。再说一遍，凭借这种分子精度，我们总是在问我们这两种疾病。嗯，我们对免疫系统是如何混乱的了解很多。我们可以重新教育它吗？

[00:18:41] 因此，我想强调一下 UCSF 同事所做的一些工作，他们基本上能够诱导对 AQP4 的免疫耐受，特别是通过靶向 T 细胞，但不能针对 MOG。因此，他们基本上让小鼠产生了 NMOSD 或 MOGAD，并且它们能够重新训练它们的 T 细胞，而且这似乎有效。所以，我们永远在争的是B细胞还是T细胞。这是一个很好的论据，矛盾的是，T 细胞可能是 NMOSD 等疾病的一个很好的靶标。

[00:19:20] 这是 NMOSD 或 MOGAD，但实际上，它被称为多发性硬化症。因此，这实际上是同一家公司生产了一种更受欢迎的新冠疫苗。他们基本上试图通过针对 MOG 本身（即 MOG 蛋白）来重新教育免疫系统。他们称之为多发性硬化症，我们将不得不对他们进行一些关于这一点的重新教育。但基本上，他们通过使用疫苗证明，能够降低免疫系统对 MOG 蛋白的兴奋程度。因此，我们对这方面的一些潜在的未来发展感到兴奋。

[00:19:59] 甚至还有一种叫做细胞疗法的东西。所以，这有点奇怪，但请听我说。所以，有时它是我们所说的现成的，有时我们会抽血，我们会取出你的部分免疫系统，我们会对它们进行一些改变，然后我们会把它们还给你。它正在研究抗原呈递细胞，我之前在免疫学幻灯片上展示过它。所以，如果我们拿一个抗原呈递细胞说，嘿，这个 MOG 蛋白或这个 AQP4 蛋白就是你，然后把它还给他。我们可以用它来治疗这些疾病吗？

[00:20:43] 所以，这本质上是他们所做的第一阶段试验。他们对少数患有多发性硬化症和 NMOSD 的患者进行了实验。这就是结果，我这里有很多图表。我不想让你太担心它们，但数量有限，疾病变化很大。基本上，它似乎是安全的，他们研究了免疫系统对他们试图诱导耐受的每种蛋白质的反应。因此，他们观察了 T 细胞的反应，结果有些复杂。

[00:21:18] 他们更具体地观察了那些试图诱导耐受的 NMO 患者。再次，结果好坏参半。他们研究了其中一些正在通讯的非常特殊的蛋白质。这些细胞对神经系统中发现的这些不同蛋白质有多兴奋？实际上，这很难解释，但实际上，这里的结果表明它可能有效，有成功的空间，但也许整个策略不仅是安全的，而且是推动该领域向前发展的有效方法。涉及多发性硬化症和 NMOSD。

[00:21:59] 在细胞疗法的主题上，我们的一些同事实际上尝试了不同的方法。所以，我们讨论了抗原呈递细胞将这些抗原返还给你。有一种叫做汽车 T 细胞的东西，非常相似。因此，如果我们对你的 T 细胞进行一点改变，让它们不再对 AQP4 或 MOG 蛋白感到兴奋，而是实际上对那些对 AQP4 或 MOG 蛋白感到兴奋的细胞感到兴奋。那么，是否让这些 T 细胞尝试取出那些本质上具有自身免疫性的特定细胞，并将这些细胞本身作为一种疗法提供给您。

[00:22:39] 所以，他们在 NMOSD 中这样做了，这基本上就是这些患者发病时的病情。因此，这些 NMOSD 患者实际上出现了复发，尽管接受了常规治疗，但仍有许多复发。因此，基本上，王博士告诉我们，FDA 批准的一些疗法在降低复发风险方面似乎效果不佳，然后他们基本上开始输注并跟进。我们在这里看到的结果基本上模仿了早期的研究。所以，这是安全的，他们遇到了很多问题，但他们能够克服这些问题。

[00:23:18] 对于 NMOSD，我们有 AQP4 抗体的蛋白质，他们看起来，你知道，在右上角，它消失了吗？看起来这些患者中的大多数基本上都转为血清阴性。从本质上讲，我们正在消除免疫系统中混乱的部分。所以，这一切都非常令人兴奋。我们基本上几乎实时看到这一点。我想我给你们看的最后两篇论文是在过去三个月内发表的。那么，未来会怎样，对吗？

[00:23:53] 所以，再一次，当谈到说服其他人研究它们时，这些确实是很好的疾病，因为我们知道我们在谈论什么。再说一次，如果我们能够以分子精度开发这种疗法，我们就可以开发出一种非常安全有效的疗法来重新教育免疫系统。因此，从更广泛的意义上讲，实际上大约有 288 项积极招募临床试验，我向大家展示的免疫耐受网络仍在继续，他们正在资助大约 16 项主动免疫耐受研究。

[00:24:26] 我再次向您展示了一些结果，表明 NMOSD 试验正在进行中。从本质上讲，我们实际上都在尝试重新教育免疫系统。因此，对于 NMOSD，人们的目标是那些非常特异性地产生这些 AQP4 抗体的 B 细胞。有一种叫做 BTK 抑制剂的东西，它本质上在某种程度上试图重新教育那些骨髓细胞和 B 细胞，使其对这些抗原不再那么兴奋。然后我们专门针对某些类型的 CD20 抗体，这些抗体能够更好地减少那些产生抗体的细胞。

[00:25:08] 王博士再次很好地表明，我们已经积极进行临床试验，这在某种程度上是在重新教育正在寻找人类并帮助移动的免疫系统场向前。因此，我将回答任何问题。所以，他的问题是，有没有一种方法可以衡量一个人的免疫系统强度的等级或等级。是的，也不是。

[00:25:45] 我想说这与使用交响乐类比非常相似。您可以测量总音量，但它无法让您了解每个组件或频率。因此，有许多标准的临床方法可以做到这一点，但如果不进行真正先进的测试，就很难深入了解细节。

[00:26:11] 观众1: 你说了很多，所以我不确定我是否完全理解了所有内容。是否会继续用 MOG 进行干细胞研究？这是我的第一个问题。其次是脐带细胞呢？

[00:26:25] 彼得·斯吉尼亚博士：是的，干细胞有两种类型，对吧？所以，就像造血系统一样，它纯粹是基于免疫的。因此，他们并不是想恢复神经系统疾病的任何功能。然后还有另一个，实际上，格林伯​​格博士接下来要介绍。那么，我将让他回答你的第二个问题。但作为你的第一个问题，当谈到MOG时，我并没有真正谈论干细胞移植的过程实际上是相当激烈的。

[00:26:55] 因此，大多数情况下涉及化疗，大多数患者住院大约一个月。因此，我们试图在人们经历这一过程之前让他们处于最佳状态。实际上，在候选人基本上宣布候选人之前需要进行非常广泛的测试，这通常是由委员会完成的。所以，有一个相当多的过程，你知道吗？大多数努力是，我们能让这个过程更安全吗？因此，这就是大多数研究的重点。

[00:27:30] 所以，根据最初的 MS 研究，是的。整个调理方案非常严格，你知道，而且即使在最近增加的干细胞移植研究中，我们也试图摆脱那组选定的自身免疫系统。那么问题是我们能否在不放弃一切的情况下做到这一点。