简介： [00:02] “NMOSD 的基础知识”是一个教育播客系列，旨在分享有关视神经脊髓炎谱系障碍或 NMOSD 的知识，NMOSD 是一种罕见的复发性自身免疫性疾病，优先引起视神经和脊髓炎症。 “NMOSD 的基础知识”播客系列由 SRNA、Siegel 罕见神经免疫协会主办，并与 NMO 的 Sumaira 基金会和 Guthy-Jackson 慈善基金会合作。 该教育系列是通过 Horizo​​n Therapeutics 的患者教育补助金实现的。

GG DeFiebre 博士： [00:59] 大家好，欢迎收看“NMOSD 基础知识”播客系列。 今天的播客标题为“NMOSD 的长期治疗”。 我叫 GG deFiebre，来自 Siegel Rare 神经免疫协会。 Horizo​​n Therapeutics 提供的患者教育补助金使“NMOSD 的基础知识”成为可能。 Horizo​​n 专注于药物的发现、开发和商业化，以满足受罕见自身免疫性疾病和严重炎症性疾病影响的人们的关键需求。 他们运用科学专业知识和勇气为患者带来具有临床意义的疗法。 Horizo​​n 相信科学和同情心必须共同努力才能改变生活。 对于这个播客，我们很高兴 Dean Wingerchuk 博士加入。 Wingerchuk 博士是位于亚利桑那州凤凰城和斯科茨代尔的 Mayo Clinic 神经病学系教授兼系主任。 他在萨斯喀彻温大学获得医学学位，并在明尼苏达州罗彻斯特的梅奥诊所完成了神经病学住院医师培训。 他在明尼苏达州罗彻斯特的梅奥诊所和加拿大伦敦的西安大略大学完成了临床神经免疫学的连续奖学金项目。 他还拥有加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学临床流行病学和健康研究方法学硕士学位。 他的临床和研究兴趣集中在视神经脊髓炎谱系障碍和多发性硬化症。 他是两项 NMOSD 治疗研究的首席研究员，并领导旨在改善 NMOSD 诊断和结果评估的国际合作。

GG DeFiebre 博士： [02:26] 非常感谢您今天和我一起讨论 NMOSD 的长期治疗。 那么，首先，您介意谈谈急性治疗与长期治疗之间的区别吗？ 我们听说这些术语与 NMOSD 有关。

Dean M. Wingerchuk 博士： [02:44] 当然可以。 因此，急性治疗是用于干预临床发作或复发的治疗。 因此，如果有人出现新的症状、视神经炎或脊髓炎症、横贯性脊髓炎等疾病的新活动，那么我们将尝试通过急性治疗来缩短和限制这些发作或复发的影响。 这通常是静脉注射类固醇，有时是血浆置换，特别是对于中度或重度发作或对类固醇反应不佳或反应不快的发作。 这与长期治疗不同。 长期治疗，那里的推论是我们正在考虑人们会持续采取的治疗，以防止首先发生攻击或复发。 因此，一种是针对最近发生或正在发生的发作的急性疗法，另一种是预防性疗法。

GG DeFiebre 博士： [04:00] 知道了。 谢谢。 那么为什么像 NMOSD 这样的病症需要长期治疗呢？

Dean M. Wingerchuk 博士： [04:08] 好吧，对于抗体阳性的 NMOSD 患者，我指的是血液中可检测到水通道蛋白 4 抗体的人，我们知道他们复发的风险非常高。 几乎每个拥有该抗体并出现第一次事件的人都将面临在未来发生第二次或后续事件的风险。 其他人在被诊断时已经发生了不止一次事件，我们确定他们已经患有复发性疾病。 因此，在这些情况下，需要长期治疗以防止这些潜在的未来攻击。 对于没有抗体的人来说，这更具挑战性，因为在第一次出现后，一次发作，我们认为复发的风险很低。 它可能不是零，但它很低，可能不足以让我们真正开始长期治疗。 因此，对于抗体阴性的人，大多数情况下，只有在他们确定他们有两次或更多次发作的复发过程后，我们才会开始长期预防性治疗。

GG DeFiebre 博士： [05:29] 知道了。 那么，NMOSD 最常见的长期治疗方法是什么？ 我相信有三种被使用，也许——它们不是 FDA 批准用于 NMOSD 的，它们是标签外使用的，三种是 FDA 批准的，然后如果有任何其他的在 NMOSD 中使用的频率可能较低。

Dean M. Wingerchuk 博士： [05:49] 对，没错。 因此，美国批准了三种使用水通道蛋白 4 抗体治疗 NMOSD 的疗法。 因此，FDA 只批准了这些药物用于具有抗体的人。 这些药物是 eculizumab、satralizumab 和 inebilizumab。 正如您所说，有几种药物是标签外药物，未在美国正式批准，但仍被广泛使用，尤其是在 FDA 批准的疗法可用之前。 最常见的三种是利妥昔单抗，通常每六个月静脉注射一次。 然后是两种口服疗法，药丸、硫唑嘌呤和霉酚酸酯。 还有其他不常使用的药物，如环磷酰胺、环磷酰胺或甲氨蝶呤。 其中一些在世界其他地区的使用比在美国更普遍，但它们在任何国家都不是批准的疗法。

GG DeFiebre 博士： [07:04] 你提到了较老的治疗方法，输液与口服药。 FDA 批准的新疗法是如何提供的？

Dean M. Wingerchuk 博士： [07:16] 所以药物 eculizumab 被给予，这是美国批准的第一种药物，静脉内给予，每两周给予一次。 这种药物有一种长效版本，称为 ravulizumab，尚未获得批准，但可以让人们进行相同类型的治疗，但输液频率要低得多，每八周一次。 还有另一种静脉内给药的药物，即 inebilizumab。 那是消耗 B 细胞的药物，一旦完全上机，每六个月给药一次。 然后 satralizumab 是不同的。 该药物以皮下、皮下注射的形式给药。 一旦加入，每个月都会提供。

GG DeFiebre 博士： [08:16] 所以你提到其中一种药物是 B 细胞消耗剂。 所有这些治疗都是 B 细胞消耗剂，还是它们对疾病过程的不同途径或机制起作用？ 您可能会和我谈谈它们各自的工作原理或我们如何理解它们的工作原理。

Dean M. Wingerchuk 博士： [08:33] 是的。 因此，从历史上看，在任何获批药物之前使用的较旧药物，尤其是硫唑嘌呤或霉酚酸酯等口服药物，都是广谱免疫抑制剂。 它们对免疫系统的不同分支具有广泛的影响。 利妥昔单抗在过去 10 到 15 年中变得更加常用，尽管它从未被正式批准用于 NMOSD，它是一种 B 细胞消耗药物，看起来可能比那些一般的免疫抑制剂更好。 随着我们获得这方面的经验，它与认识到这些 B 细胞在 NMOSD 以及其他疾病（如多发性硬化症）中非常重要同时发生。 因此，在获得批准的疗法之前，我想说，在美国，这成为一种选择的治疗方法。 批准的其他药物虽然不同。 其中之一，inebilizumab，与利妥昔单抗非常相似，但对那些 B 细胞有更广泛的影响。 因此，至少在理论上，它可能比利妥昔单抗更有效，因为它耗尽了更多的 B 细胞。 其他获得批准的药物更有针对性。 所以 satralizumab 是一种每月注射的自我注射药物，它靶向免疫细胞分泌的一种蛋白质，称为 Interleukin-6。 白细胞介素 6 是信号通路的关键部分，我们知道它在许多自身免疫性疾病中很重要，通过抑制该蛋白的受体，我们似乎可以非常有效地关闭水通道蛋白 4 阳性 NMOSD 的活性。 然后，第一个被批准的药物，eculizumab，是一种补体抑制剂。 因此，补体是免疫系统的一个非常重要的组成部分，对于保护我们免受某些类型的感染很重要，但它对于 NMOSD 疾病活跃时发生的情况也至关重要。 我们认为赞美在攻击过程的早期就变得活跃。 因此，作为关闭炎症和疾病的机制，防止这种情况的发生似乎是极其重要的。 因此，总而言之，在这六种疗法中，三种已获批准，三种未获批准，我们有一些疗法具有非常广泛的免疫抑制作用，还有一些疗法非常有针对性，似乎都在不同程度上帮助了 NMOSD。

GG DeFiebre 博士： [11:32] 它们是否都有相似的副作用，或者根据它们的管理方式或工作方式而有所不同？

Dean M. Wingerchuk 博士： [11:40] 是的，这是一个很好的问题。 副作用通常更多地与它们的给药方式和它们的工作机制有关。 因此，更广泛的免疫抑制剂药物存在的问题往往是增加感染风险。 对于像 eculizumab 这样的药物，我提到的补体抑制剂，因为它的目标非常具体，所以它有一种特殊的副作用，使人们面临被称为封装细菌的特定类型感染的风险。 真正的风险是感染可引起脑膜炎的细菌。 因此，副作用或风险的概况对于每种药物来说确实是特定的，并且彼此不同。

GG DeFiebre 博士： [12:40] 然后，它们在预防复发方面是否都同样有效，或者某些工作比其他工作更好？

Dean M. Wingerchuk 博士： [12:48] 是的，这是一个非常重要的问题，但是根据我们现在拥有的数据很难回答这个问题。 我认为导致 FDA 批准我们的三种已批准药物的随机对照试验非常严格，表明所有三种已批准的疗法在预防发作方面都非常有效。 基本上，使用其中一种药物的人预防再次发作的能力从 75% 到近 95% 不等。 尽管比较代理人是相当困难的。 最好的方法是进行一项试验，对这些药物进行直接比较，但我们没有这些信息。 我们确实认为这可能是基于我们拥有的证据，即批准的疗法比旧的、未经批准的疗法更有效。 同样，我们没有头对头的数据，但看看我们随着时间的推移在文献中积累的数据，似乎最有可能批准的疗法更有效。

GG DeFiebre 博士： [14:11] 然后，当有人在考虑使用什么长期治疗时，他们应该考虑哪些因素？ 那么年龄、性别、既往发作的严重程度或既往发作的次数是否重要？

Dean M. Wingerchuk 博士： [14:29] 目前尚不清楚这些因素中的任何一个是否必然预测一种药物比另一种药物有更好的反应。 最重要的因素是患者是否有水通道蛋白 4 抗体，因为如果他们有，那么他们就是其中一种已批准疗法的候选者，而且很可能他们会受到任何这些疗法的良好保护。 我认为对人们来说通常重要的是副作用和安全性以及给药途径——静脉注射还是自我注射、注射频率，这些在很大程度上是推动此类决定的个人偏好。 所以总的来说，我认为人们服用有效的药物比特定的药物更重要。 但我们确实认为，随着时间的推移，我们很可能能够将其个性化，使其更加具体。 也就是说，我们将能够使用例如血液测试来帮助我们了解哪种药物最适合个人。

GG DeFiebre 博士： [15:45] 然后你提到了 aquaporin-4 抗体。 那么，如果有人对此持肯定态度，那么在药物方面是否有针对那些持肯定态度与否的人的具体建议，或者这是我们还不知道的事情？ 或者如果有人检测出 MOG 抗体呈阳性？

Dean M. Wingerchuk 博士： [16:03] 是的。 因此，对于患有 NMOSD 但没有与之相关的抗体的患者，我们真的不知道最好的治疗方法是什么。 我会说标准仍然是使用一种未经批准的疗法。 因此，那些较老的免疫抑制疗法似乎确实能降低复发风险。 这个群体，抗体阴性的人，现在是一个主要的兴趣领域，试图更好地了解这个群体以进行诊断和治疗。 有些症状看起来像 NMOSD 但具有 MOG 抗体的人可能需要区别对待。 我们还没有针对该疾病完成任何随机对照试验，尽管现在终于开始了一些试验，而且我们仍在了解对那组患者最好的治疗方法是什么。

GG DeFiebre 博士： [17:10] 然后这些药物是一起使用还是总是分开使用？ 那么，一个人，他们是否曾服用过两种药物或这些药物与其他类型的免疫抑制药物联合使用？

Dean M. Wingerchuk 博士： [17:25] 是的，这是一个很好的问题。 因此，批准的疗法通常不会联合使用，但有许多人参加了一些已完成的随机对照试验，他们正在接受一种疗法，例如，一种未经批准的免疫抑制疗法，然后他们取得了突破性的发作。 当他们继续研究时，他们继续之前的治疗并继续接受新疗法或安慰剂。 因此，我们确实在这些人中掌握了一些关于联合治疗的数据，尤其是依库珠单抗和 satralizumab。 似乎在那些较小的患者群体的结果中，虽然联合治疗不一定有明显的优势，但单独使用 eculizumab 或 satralizumab 的治疗似乎与联合治疗大致相同。 当然，联合疗法的另一件事是风险。 有人会担心，如果你服用两种药物，从长远来看，这可能会增加某些事情的风险，尤其是感染等。 因此，我们的目标通常是在可能的情况下尝试通过单一疗法来控制疾病。

GG DeFiebre 博士： [18:58] 然后，对于儿科患者是否有任何特殊考虑，或者与成人一样？

Dean M. Wingerchuk 博士： [19:05] 好吧，那里有一些重要的考虑因素，因为目前还没有任何批准的治疗方法适用于 NMOSD 儿科患者。 有一些研究正在进行或将开始研究其中一些药物对患有 NMOSD 的儿童的影响。 但是现在，通常会决定在这些情况下使用一种未经批准的疗法。

GG DeFiebre 博士： [19:37] 然后，由于有时保险问题，我们经常收到一个问题，在选择治疗方案时，人们是否应该考虑任何类型的特定保险注意事项？

Dean M. Wingerchuk 博士： [19:50] 嗯，最常影响保险决策的是准确的诊断和确定一个人是否具有水通道蛋白 4 抗体。 因此，拥有该抗体再次是确定某人是否适合 FDA 批准的疗法之一的最重要因素之一。 所以一般来说，如果有人有这种抗体，我们会尝试通过他们的保险，尝试为他们获得 FDA 批准的一种药物疗法的批准。

GG DeFiebre 博士： [20:36] 好的。 然后在一开始你谈到了急性治疗与长期治疗。 如果某人复发并且他们正在服用其中一种长期药物并且他们在接受急性治疗时恰好复发，这些是否会对长期治疗的有效性或他们如何产生影响给出或任何人应该知道的考虑因素？

Dean M. Wingerchuk 博士： [21:00] 是的，这是个好问题。 因此，通常情况下，如果某人正在接受预防性治疗但发生了突破性发作，我们会像在任何其他情况下一样对待他们的急性发作，即使用类固醇，可能使用血浆置换。 突破性发作总是会引发一个人是否应该改变治疗的问题。 但是假设无论出于何种原因治疗没有改变，影响长期治疗的最大因素可能是是否使用血浆置换以及最近是否给予预防药物，因为如果给予血浆置换并且可以取出药物，将其从系统中取出，然后可能需要重复。 但同样，在许多情况下，如果出现突破性发作，我们正在考虑改变治疗的可能性，我们会在急性治疗完成后进行。

GG DeFiebre 博士： [22:03] 好的。 然后，如果有人没有复发，比方说，五年或更长时间，你是否建议不要服用药物，因为复发的风险低于药物的潜在风险，或者这是否因抗体而完全不同状态也是？

Dean M. Wingerchuk 博士： [22:23] 是的。 好吧，我可以告诉你我的方法，我认为它确实需要更多的数据来帮助我们了解最好的治疗方法，但我的方法如下。 如果某人的水通道蛋白 4 呈阳性，我目前认为它不安全，我不建议真的停止治疗，因为我们有相当多的经验表明，停止治疗会导致发作复发。 我们现在也有一些来自韩国的已发表数据，特别是显示该组停止治疗后复发的风险相当高。 我确实认为，尽管将来我们可以通过一些方法降低治疗的剂量，例如使用较低的累积剂量来尝试降低长期治疗的风险，同时控制疾病。 当然，在未来的研究中，我们正在努力实现的目标将是治愈性疗法，例如，可以让我们消除抗体的疗法。 如果我们能令人信服地做到这一点，那么是的，停止治疗最终将成为那里的重要结果之一。 我认为对于患有 NMOSD 但没有水通道蛋白 4 抗体或没有 MOG 抗体的患者来说，情况有点不同，因为那是一个不太确定的群体。 我确实认为，经过长时间、几年的缓解后，有可能逐渐停止治疗。 治疗结束后，我会重新测试抗体。 如果这些都是负面的，那就观察吧。 所以，我们已经在一些人身上成功地做到了这一点。 但我认为当抗体出现时，情况就不同了。 不幸的是，这预示着终身风险。

GG DeFiebre 博士： [24:38] 如果有人新诊断并接受了类固醇或血浆置换等急性治疗，这是否会影响他们是否会检测出水通道蛋白 4 抗体呈阳性？

Dean M. Wingerchuk 博士： [24:51] 可以。 我们通常建议，如果可能的话，在没有此类药物或干预措施干扰的情况下对人们进行测试。 因此，例如，如果有人因为严重发作而接受血浆置换，然后他们在血浆置换过程中抽血，结果呈阴性，那我就无法说服它是阴性的。 我想在他们完成血浆置换治疗几周后对该人进行重新测试。 还有一些人早期测试阴性，但在未来测试阳性时用最好的可用论文重复测试。 还有一次我们有时会看到抗体水平升高是在新的攻击发生前后。 因此，这也是测试的好时机，尽管当然没有人愿意进行新的攻击。

GG DeFiebre 博士： [25:46] 然后，每隔几年更换一次药物是否有优势？ 我知道你提到过他们中的一些人以不同的方式工作，或者如果它对某人有效，他们是否应该继续服用这种药物？

Dean M. Wingerchuk 博士： [25:59] 好吧，我认为如果某些事情似乎在起作用，那么坚持下去可能是正确的答案。 这是一个有趣的问题，例如，改变疗法以适应不同的作用机制是否会随着时间的推移变得有利。 据我所知，这从未被研究过。 所以，我认为我现在不能认可这一点。

GG DeFiebre 博士： [26:24] 知道了。 然后，如果某人碰巧再次发作，在他们接受治疗时会出现新的炎症，这是否意味着他们应该考虑换药，或者是否有可能增加剂量，或者是如何做出决定的？

Dean M. Wingerchuk 博士： [26:42] 是的，这是一个很好的问题。 如果一个人已经在接受其中一种批准的疗法，则每种疗法都有标准剂量。 因此，在大多数情况下，如果一个人正在接受治疗并且出现突破性发作，我们会考虑换用另一种治疗方法。 然而，未经批准的疗法略有不同，剂量通常有很大差异，有时，我们看到有突破性发作的人，他们可能服用的剂量不足。 因此，一种选择可能是按照您的建议增加剂量。

GG DeFiebre 博士： [27:24] 那么，在长期治疗期间，某人发作的可能性有多大？

Dean M. Wingerchuk 博士： [27:29] 值得庆幸的是，这种可能性越来越小。 因此，通过批准的疗法，我们所看到的是，在随机对照试验期间，只有大约 5% 到 25% 的人发生过一次发作。 有趣的是，随着这些人接受治疗并继续接受试验跟踪，他们的发作越来越少。 因此，在某些情况下，让药物上船并让它有时间发挥作用似乎非常有效。 现在，使用较旧的、未经批准的免疫抑制疗法，随着时间的推移，攻击的风险似乎确实更高。 它可能至少在 30% 左右，也可能高达 60% 到 70%。 因此，我们确实认为批准的疗法在这方面更好。

GG DeFiebre 博士： [28:27] 然后是否有任何辅助的非药物治疗用于预防新的攻击，或者我们主要坚持药物治疗？

Dean M. Wingerchuk 博士： [28:35] 嗯，我希望我知道还有什么可以真正防止攻击。 过去十年的一些数据表明，维生素 D 含量低的人患发作的风险更高。 所以，如果我们发现某人的维生素 D 含量低，我们就会将他们的水平提高到所谓的正常范围，如果不是更高一点的话。 我们通常会为每个人推荐补充剂，希望这也能有所帮助。 但是我们会结合标准的预防疗法来做到这一点。 除此之外，我们仍在寻找我们可能能够在生活方式方面做的事情，这些事情会真正长期影响疾病。 我认为我们可以对某些人采取行动的另一个领域是吸烟； 我认为在这种情况下戒烟非常重要，因为有证据表明吸烟者有更多的疾病活动。

GG DeFiebre 博士： [29:41] 那么目前是否有任何正在进行的试验或研究 NMOSD 的长期治疗？

Dean M. Wingerchuk 博士： [29:48] 有并且它一直在变化，这取决于你是在谈论美国还是其他国家。 正如我之前提到的，有一些研究正在进行或计划在短期内进行，在短期内，研究一些目前批准的用于儿童成人的疗法，以了解我们是否可以将它们的使用扩展到儿童。 事实上，我们已经批准了通过不同机制起作用的疗法，这激发了人们对其他具有类似作用但可能更有效的药物的浓厚兴趣。 当然，总会有新的免疫疗法出现，我知道其中有几种 NMOSD 被认为是一种特别有吸引力的疾病，因为抗体和我们对这种疾病的了解程度。 当然，人们通常对干细胞之类的东西以及这种方法如何最终帮助治愈疾病非常感兴趣。 因此，这些疗法还处于早期阶段，但最终目标当然是治愈 NMOSD。

GG DeFiebre 博士： [31:10] 谢谢。 然后，对于选择 NMOSD 的长期治疗，您是否有任何我们未涵盖的您认为重要的最终想法或任何内容？

Dean M. Wingerchuk 博士： [31:20] 好吧，我认为我们很好地涵盖了许多要素。 我们当然可以更详细地了解您提出的每个问题，但我认为重要的是要认识到患有 NMOSD 的人在这项研究和现在正在进行的试验中投入了多少努力、时间和精力造福社会。 我认为这些人及其家人和照顾者所表现出的奉献精神非常了不起，并想感谢他们。 它确实推动了该领域的发展。 它帮助了所有的成人和儿童，并将在未来帮助人们。

GG DeFiebre 博士： [32:02] 当然。 谢谢你，也非常感谢你今天抽出时间与我聊天。 对此，我真的非常感激。

Dean M. Wingerchuk 博士： [32:08] 非常高兴。 谢谢。