简介： [00:00:00] NMOSD 基础知识是一个由 10 部分组成的教育播客系列，旨在分享有关视神经脊髓炎谱系障碍或 NMOSD 的知识，NMOSD 是一种罕见的复发性自身免疫性疾病，优先引起视神经和脊髓炎症。 NMOSD 播客系列的 ABC 由 SRNA、Siegel 罕见神经免疫协会与 NMO Sumaira 基金会、Connor B. Judge 基金会和 Guthy-Jackson 慈善基金会合作主办。 这个教育系列是通过 VielaBio 的患者教育补助金实现的。

GG deFiebre： [00:00:59] 大家好，欢迎收看 NMOSD 播客系列的基础知识。 今天的播客标题为“了解 NMOSD 疗法的临床试验结果”。 NMOSD 的基础知识是一个由十部分组成的教育播客系列，旨在分享有关视神经脊髓炎谱系障碍的知识。 我叫 GG deFiebre，来自 Siegel Rare 神经免疫协会，我将主持这个播客。

[00:01:25] NMOSD 的基础知识是通过 Viela Bio 的患者教育补助金实现的。 Viela Bio 致力于为患有各种自身免疫性疾病和严重炎症性疾病的患者开发和商业化改变生命的新型药物。 该公司针对该疾病潜在分子发病机制的方法旨在开发更精确的疗法，确定更有可能对治疗产生反应的患者，并为每个候选产品寻求多种适应症。 有关 Viela 的更多信息，请访问 vielabio.com 。

[00:02:01] 对于今天的播客，我们很高兴有 Levy 博士和 Sotirchos 博士加入。

[00:02:06] Michael Levy 博士是麻省总医院神经病学副教授，也是神经免疫学和神经传染病科的研究主任。 他在贝勒医学院完成了医学博士课程，重点是神经科学。 2009 年，Levy 博士被任命为约翰霍普金斯大学的助理教授，在那里他创办了视神经脊髓炎诊所和研究实验室。 2019年赴麻省总医院和哈佛医学院开展神经免疫学研究项目。 在临床上，Levy 博士擅长治疗罕见的神经免疫疾病患者，包括视神经脊髓炎、横贯性脊髓炎、MOG 抗体病、急性播散性脑脊髓炎和视神经炎。 除了神经免疫学诊所外，Levy 博士还对中枢神经系统浅表铁质沉着症患者特别感兴趣。 Levy 博士是所有这些疾病的几项临床研究和药物试验的主要研究者。 在实验室中，研究重点是开发视神经脊髓炎和横贯性脊髓炎的动物模型，目标是将耐受化作为一种​​可持续的长期治疗。

[00:03:20] Sotirchos 博士是约翰霍普金斯视神经脊髓炎中心的神经学家和主任。 他在雅典国立卡波季斯特里安大学获得医学学位，并在约翰霍普金斯医院完成了神经病学住院医师培训。 随后，他作为国家多发性硬化症协会 Sylvia Lawry 研究员在约翰霍普金斯医院接受了神经免疫学的奖学金培训。 他的研究重点是成像技术的应用，包括视网膜光学相干断层扫描和脑磁共振成像，以研究多发性硬化症、视神经脊髓炎和其他神经免疫学疾病。 他的工作特别关注视觉通路在这些情况下的参与，旨在表征神经退行性变的机制，并确定用于预测和监测病程和治疗反应的新型生物标志物。

[00:04:13] 欢迎，非常感谢你们今天加入我们。

Michael Levy 博士： [00:04:16] 谢谢。 谢谢你有我们。

GG deFiebre： [00:04:19] 谢谢。

[00:04:20] 首先，我们将谈谈临床试验的内容、临床试验的各个方面，以及它对 NMOSD 患者的意义。 我要先把它交给利维博士。 谁进行药物临床试验？ 是药企、医疗机构、教育机构？

Michael Levy 博士： [00:04:39] 以上所有。 任何人都可以进行临床试验。 通常，这取决于该药物是否还有专利寿命，以及公司是否仍能从该药物中获利，那么公司将进行研究，因为他们可以获得一些投资回报。 有许多旧药可以重新利用。 一般来说，那些没有更多的专利保护，专利寿命。 这些研究要么由政府资助，要么由学术机构或大型慈善组织完成。

GG deFiebre： [00:05:15] 太好了。 谢谢。 那么，药物在进入人体临床试验阶段之前必须满足哪些要求？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:05:28] 这在某种程度上取决于迈克已经告诉我们的，如果它是一种全新的药物或已经存在并具有一些安全经验的药物。 如果它是一种全新的药物，通常情况下，药物最初会在实验室开发，然后在动物身上进行测试。 为了开始临床试验，为了进入人类的第一阶段试验，该药物应该获得 FDA 的研究性新药批准。 有效的方式是赞助这种新药的人——所以通常情况下，如果它是一种全新的药物，通常是一家制药公司——药物赞助商必须向 FDA 申请批准，显示基于动物的安全数据测试和临床前开发，以证明该药物有可能在研究条件下有效，并且有足够的安全数据以开始人体测试。

GG deFiebre： [00:06:27] 太好了。 谢谢。 继续说下去，Levy 博士，临床试验经历了哪些不同的阶段，每个阶段都需要什么？ 我想说的也是从这个临床前阶段开始。

Michael Levy 博士： [00:06:40] 临床前阶段通常是在研究药物的实验室中，可能是在小鼠模型或大鼠模型或其他模型中，正如 Sotirchos 博士所说，可以让您相信这种药物是去做你认为它会做的事。 然后你将临床前数据提交给 FDA 以启动第一阶段研究，你建议在健康对照或疾病人群中让人们接触该药物，看看是否会出现任何安全问题。 这通常是一项小型研究，而且曝光率不高。 这个想法是你只想得到一个安全信号，如果在那种情况下证明它是安全的，你就会进入第二阶段，这通常是在疾病人群中，包括剂量策略。 所以你想知道有多少药物，所以你可能有几个不同剂量的不同手臂。 您还想尝试了解您想在大型研究中使用哪种结果衡量标准。 因此，结果指标可能是复发风险，也可能是残疾水平，或者无论您的结果是什么，您都想在第二阶段研究中尝试对其进行测试。 因此，当您启动第三阶段研究时，一切都已完美无缺。 你知道你想使用什么剂量，你知道你想要什么结果，你知道安全性会很好。 第三阶段研究实际上是证明疗效的地方，你将这些数据提交给 FDA，FDA 会说，“是的，它在你提出的情况下是有效的，它足够安全”，然后他们会批准或不批准。

[00:08:16] 然后是第四阶段，通常由制药公司赞助，以在现实环境中继续收集有关药物的更多信息。 因为在现实世界中，它可能不像临床试验那样受到控制。 您想知道以后是否会出现任何新的安全信号或功效问题。

GG deFiebre： [00:08:35] 每个阶段的人口有什么不同吗？ 利维博士？

Michael Levy 博士： [00:08:41] 通常第一阶段是健康人，但有时也可能是患者群体。 因此，例如，我提议对尚未在美国使用过的药物进行一些第一阶段研究，并提议在我们的患者群体中使用它们。 你可以这样做。 通常制药公司想要健康的控制只是为了看看是否有一些可能出现的安全信号。 然后在第二阶段、第三阶段和第四阶段，通常几乎总是在他们想要的确切患者群体中。 事实上，对于 NMO，它被解析得更多，因为有 NMO 患者对 NMO 抗体呈阳性，然后有那些呈阴性。 我们今天要讨论的试验包括一种或两种，血清反应阴性和血清反应阳性，但最终 FDA 得出结论，对于所有三种药物，这些药物仅对血清反应阳性、水通道蛋白 4 血清反应阳性有效。

[00:09:34] 患者人数是一回事，但关于 NMO 内哪些患者人数的更精细、更详细的细节，FDA 也可以对此做出裁决。

GG deFiebre： [00:09:45] 好的，谢谢。 那么在药物经过这些阶段的试验后，药物必须满足哪些要求才能最终获得 FDA 批准成为公众可用的药物？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:10:01] 由于 Levy 博士讨论了一些阶段，赞助商必须向 FDA 证明该药物符合所提议适应症的疗效标准。 例如，就 NMO 而言，三期试验的主要结果是降低复发风险，从而降低 NMO 患者的复发风险，并证明安全性是可以接受的。

[00:10:31] 再说一遍，申办方并不是在第三阶段试验后向 FDA 提交申请。 FDA 通常会在早期参与这一过程，因为正如我所提到的，FDA 需要批准一种药物，以便通过授予研究新药该药物的状态来初步进入第一阶段测试。 所以 FDA 参与了所有阶段，可以帮助指导临床试验的过程，以确保事情做得适当并符合他们的批准标准。 但总的来说，它再次证明该药物有效并证明它具有可接受的安全性。

GG deFiebre： [00:11:12] 好的，很好。 谢谢。 那么，从这个临床前阶段开始，临床试验的典型时间表是什么？ 然后，每个阶段需要多长时间才能完成？ 利维博士？

Michael Levy 博士： [00:11:23] 太长了。 那就是问题所在。 因此，临床前阶段可能需要一年、一年或两年或三年或四年，具体取决于对药物的了解程度。 然后第一阶段的研究可能是最快的，因为只有少数患者，而你要寻找的只是安全性。 第二阶段有时需要两年、三年、四年，因为它基本上是一个完整的试验，你只是有许多不同的参数要测试。 然后是第三阶段研究，NMO 的所有研究甚至在获得 FDA 批准之前都花了四五年时间。 在 FDA 药物获得批准之前，患者必须等待很长很长时间。

GG deFiebre： [00:12:04] 对。 然后，你能解释一下不同类型研究之间的区别吗？ 因此，例如，有人可能会听到“安慰剂对照”或“盲法”或“双盲法”等术语。 Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:12:19] 所以首先从比较器臂开始。 因此，每当我们测试一种药物时，我们都必须证明它比一般的某种比较更好。 因为否则我们不一定知道……所以，如果我们只是做一个前后比较，看看有人是否变得更好，或者在开始服用药物后他们的复发率是否有所降低，我们不一定知道无论如何都会发生这种情况，或者药物是否真的会发生这种情况。 因此，试验的一般运作方式，特别是一旦我们进入第三阶段，我们试图证明药物的疗效，试验的运作方式是将可能参与试验的患者随机分组，这意味着他们被随机分配接受我们想要证明有效的药物或某种比较治疗。

[00:13:14] 现在，在所有这些试验开始时，在没有可用的批准药物（例如 NMO）的情况下，比较组接受了安慰剂。 也就是说，例如，如果药物是输液，他们也会接受与接受活性药物治疗的患者相同时间表的输液，但只会是生理盐水，基本上就是水。 所以没有药物。 这样做的原因是为了避免影响群体的任何其他因素。 确保正在研究的两组之间真正唯一的区别——在这种情况下接受活性药物或安慰剂的人——在其他特征上非常相似，并且具有相似的研究结果风险。

[00:14:02] 现在，如果已经有可用的药物，通常会将新药与已经使用的护理标准或条件进行比较，因为让患者面临风险可能是不道德的当已经批准用于该适应症或治疗的药物时服用安慰剂。 这就是一个方面，比较器。

[00:14:26] 就盲法而言，通常情况下，第三阶段试验将是双盲的，这意味着无论是治疗医生还是试验参与者都不会真正知道他们接受的是活性药物还是安慰剂我们正在讨论的 NMO 试验。 这样做的原因是为了避免偏见蔓延到研究中。 因为，比如说，在医生这边，一方面，我们真的很想感受到我们所做的事情是对病人有益的。 如果我是治疗神经科医生，而我认识的患者正在接受活性药物或安慰剂，这可能会影响我对患者是否对治疗有反应的看法。 不知道，没有该信息，将其从等式中删除。 患者方面也是如此，让试验的参与者知道他们被分配到什么，并且知道他们被分配到安慰剂或活性药物会影响他们对他们的症状和他们如何看待治疗的效果。 所以无论是积极的还是消极的。 因此，参与者可能知道他们正在接受活性药物治疗，但可能会经历副作用，例如，这些副作用实际上可能与药物无关，只是因为他们了解这些知识，并且他们可能会归因于与药物无关的事情到那个。

[00:15:52] 或者，患者可以通过知道他们正在接受活性药物而不是安慰剂治疗来获得主观改善。 所以这种在研究中避免了这些偏见。

GG deFiebre： [00:16:04] 太好了。 我认为这是关于可能使用的不同术语以及如何帮助人们理解研究结果的非常好的概述。 我们还讨论了透视研究与回顾性研究，Levy 博士，如果你能和我们谈谈这些术语的含义，那么每个术语的好处是什么，或者它们的负面影响是什么？

Michael Levy 博士： [00:16:29] 回顾性研究是那些你向后看的研究。 您回顾一下患者的所有图表，并根据已有的数据回答问题。 回顾性研究的问题在于，有时您会以自己想要的方式查看数据，而如果您要进行前瞻性研究，它在现实生活中实际上并不会以这种方式起作用。 因此，在一项前瞻性研究中，您在提出问题后开始收集数据，然后您得到的答案取决于您将要开始收集的数据。

[00:17:05] 他们是不同的。 因为如果您回顾数据，您可能会说，“好吧，因为 XYZ，我不打算包括这张图表”，或者“我不打算包括那条数据，因为我知道其他事情”。 它确实会影响您收集数据的方式。 然而，如果你前瞻性地开始，然后说，‘好吧，我要问这个问题，然后我要开始收集数据’，那就更难了，更难产生偏见，因为你甚至还看不到数据. 然后在该研究结束时，您可以回答该问题。 因此前瞻性研究被认为比回顾性研究更可靠和严谨。 问题是，当然，如果你想进行回顾性研究，那很容易。 只需一点点、几个小时和一些帮助，您就可以浏览一堆图表并快速回答问题。 鉴于前瞻性研究，您将不得不开始收集新数据。 这需要一些时间。 两者各有利弊。 这仅取决于问题是什么，在每种情况下您必须收集哪些数据。 再一次，如果它像治疗研究那样，前瞻性研究总是比回顾过去并说，'好吧，是的，我认为这种药物有效，因为这三名患者在它上做得很好。 ' 如果你开始一项新的研究并且你说，好吧，让我们看看他们在这些条件下的表现如何，那就更好了。

GG deFiebre： [00:18:28] 太好了。 谢谢。 这三个刚出来的新药都是做前瞻性研究的，但在这些研究之前，有没有对NMOSD治疗进行过回顾性研究？ 如果是这样，这些研究的结果是什么？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:18:43] 在这些药物被批准之前，有很多药物已经被超说明书用于治疗 NMO，包括利妥昔单抗、霉酚酸酯、硫唑嘌呤和其他免疫抑制药物。 尽管这些药物尚未在大型三期随机对照试验中进行疗效测试，但我们确实有一些基于回顾性和前瞻性研究相结合的疗效证据。 然而，不像我说的那样，大型三期随机对照临床试验。 这些研究总体上表明，我们几十年来一直在标签外使用的所有这些药物，实际上，用于治疗 NMO 似乎对治疗 NMO 确实有效。 这就是我们得出大量证据的地方。 然而，尽管事实上这些治疗是可用的，但由于缺乏随机对照临床试验，FDA 曾建议，出于这个原因，强制要求对这些新药进行安慰剂对照试验。 因为，正如 Levy 博士已经说过的，要从这些回顾性和前瞻性研究中得出结论真的很困难。 医学文献中充满了医生根据对有限数量患者的经验认为某些方法有效的例子。 然后，一旦该干预措施通过随机对照试验，我们就会发现它实际上不起作用，但我们之前讨论的许多偏见会影响人们对治疗效果的看法。 这实际上是最近在 COVID-19 的背景下大量出现在新闻中的事情，那里有多种药物，并且在新闻和新闻媒体以及社交媒体中推广了多种干预措施，但是这些干预措施并未受到影响到临床试验。 这表明这个过程有时是多么困难。 真正的黄金标准是评估药物疗效的前瞻性随机对照试验。

GG deFiebre： [00:21:00] 太好了。 谢谢。 正如我们所讨论的，我想更详细地介绍一下最近批准的这三种新药和试验。 Levy 博士，如果您不介意谈论它们，以及它们如何相互比较或与以前使用过的药物进行比较，以及我们目前对它们的了解情况。

Michael Levy 博士： [00:21:21] 我将从宽泛的笔触开始。 进行了三项试验，其中一项使用名为 Solaris 的补充药物，这是商品名，仿制药称为 eculizumab。 它通常会阻止赞美系统，这是抵御一些感染所必需的。 但这是一个对 NMO 造成损害很重要的系统。 这种药物每两周给药一次，静脉输注，结果表明，如果你使用这种药物并且你每两周服药一次，那么与服用安慰剂的患者相比，复发的风险下降了 94%接受某种治疗，如 CellCept 或 Sotirchos 博士提到的一种标签外药物，但不是利妥昔单抗。 因此，与那些治疗相比，使用依库珠单抗可将复发风险降低 94%。 我们将讨论一些副作用，包括头痛和上呼吸道感染，但在大多数情况下，这是可以忍受的。 这种药物过去曾被批准用于其他疾病，现在可用于 NMO。 仅测试了水通道蛋白 4 血清反应阳性。 而且据我所知，可能有两个水通道蛋白4血清反应阴性的患者接受治疗，不是在试验中，而是在我手上。 也许 Sotirchos 博士在血清反应阴性方面也有一些经验。 但在大多数情况下，我们没有血清阴性的经验。

[00:22:54] 第二种药物是 inebilizumab，那里的商品名为 Uplizna。 该药物像利妥昔单抗一样靶向 B 细胞，但范围更广。 这种药物 Uplizna 和利妥昔单抗之间的另一个主要区别是新药不是通过补体系统去除 B 细胞，这通常会导致所有服用利妥昔单抗的人出现血清病，你知道的，尤其是在你第一次输注后，你会因为杀死血液中的 B 细胞而产生这种血清病的感觉。 这种名为 Uplizna 的新药没有那种输液反应。 它基本上只是使用其他免疫细胞去除 B 细胞，而不是在血液中破坏它们。 这就是区别所在，在试验中，水通道蛋白 77 血清反应阳性者的复发风险降低了 4%。 现在他们在这个试验中包括了血清阴性，但还不够。 FDA 觉得没有足够的信息。 我认为可能有 17 名患者，类似的情况。 我不记得了，但血清阳性和血清阴性对药物的反应似乎没有太大区别，但 FDA 认为那里的信息不够。 副作用概况也相当良性。 而且，就像我说的，没有输液反应。 有一些关节痛和一些头痛，诸如此类的事情都很轻微。

[00:24:27] 第三种药物是 satralizumab，商品名为 Enspryng。 那种药是一种，它不像其他两种药那样是输液。 这是一种注射剂，每月注射一次。 它就在皮肤下，我认为计划，未来的想法是把它送到病人手中，这样他们就可以在家里做。 这会阻断白细胞介素六受体，这是免疫细胞相互交流的一种方式，并用于许多其他适应症，包括类风湿性关节炎。 但是这个是每月一次的药物，而所有其他适应症使用每周或每隔一周的治疗。 然后这项研究在水通道蛋白 4 血清阳性患者中进行，有两项试验。 一种是复发风险降低 79%，一种是复发风险降低 74%，具体取决于患者是否接受 CellCept 等背景治疗。 副作用是非常良性的，在其中一项试验中甚至没有注射反应。 再一次，只是一些关节痛、头痛，这是你在生物疗法中看到的典型症状。

[00:25:39] 总的来说，这三种药物都相当安全，而且都非常有效。 并且 FDA 仅批准 satralizumab 以及 aquaporin-4 用于血清反应阳性。 他们有足够的血清阴性，但没有显示出益处。  我认为他们正计划对血清阴性和 MOG 进行单独研究，但目前，我们不将它们用于血清阴性。 Eculizumab 我们也不用于血清反应阴性。 Inebilizumab 和利妥昔单抗一样，我们在血清反应阴性时使用了利妥昔单抗，但同样，FDA 认为那里没有足够的数据。

[00:26:13] 这就是广泛的笔触。 如果出现这些问题，我认为我们可以深入研究每个试验。

GG deFiebre： [00:26:20]当然可以。 那太棒了。 谢谢你的概述。 Sotirchos 博士，我们是否能够将这三种治疗方法与之前用于 NMOSD 的药物进行比较，还是我们目前无法做到这一点？

Elias Sotirchos 博士： [00:26:33] 我认为这是大多数人想听到的问题之一，这些药物中哪种效果最好是一个显而易见的问题。 它们与我们之前使用的标签外疗法相比如何？ 但是，根据我们现有的数据，这很难说。 原因是……所以博士。 Levy 提到了每项试验的风险降低百分比，但重要的是要记住，通常不能将每项试验相互比较。 因为，正如我之前提到的，它的工作方式是将这些试验中每一项的潜在参与者随机分配到安慰剂组或分别分配到药物组。 因此，参加这些研究的人群有所不同。 我的意思是，可能存在不同的患者特征，不同的发作风险。 除非你真的做了一个让参与者参加的面对面试验，基本上你抛硬币，然后随机将他们分配给一种或另一种药物，然后比较结果，否则很难比较不同试验的疗效结果。 我要说的是，根据我们的结果，所有这些似乎都运作良好。 这并不是解释 NMO 中的试验所独有的问题。 这经常出现。 甚至在多发性硬化症等常见病症中，有许多药物 DMT 获得批准，但我们有疾病修正疗法，但我们缺乏头对头试验以更好地为选择提供信息。 然后在临床实践中发生的是我们必须考虑疾病严重程度的个体风险因素。 人们以前在疾病的侵袭性方面的表现如何。 他们对每种药物产生副作用的风险因素。 因此，例如，其中一些药物会增加患脑膜炎球菌的风险。 因此，Soliris 与脑膜炎球菌感染病例增加有关，或者 Uplizna 禁用于患有慢性乙型肝炎感染的人群。 因此，我们必须考虑多种患者特异性因素，并在临床实践中调整治疗方案。 必须考虑的其他事情是患者偏好。 如前所述，所有这些药物都有不同的给药途径和不同的给药频率。 Eculizumab 每两周输注一次。 Satralizumab 是每四个星期在家自我注射一次。 Inebilizumab 每六个月在输液中心输注一次。 人们可能对他们发现在后勤方面和在自我管理药物方面更容易接受的东西有不同的偏好，潜在地，等等。 同样，我认为很难对这些研究进行比较，也很难将其与以前使用的标签外疗法进行比较。 而且我确实认为在临床实践中最终会发生的事情是，随着这些药物现在已经可用，我们只需要为每个患者单独定制它们。 这就是医学艺术在某种程度上发挥作用的地方，因为我们缺乏大量证据。 然后还有一件重要的事情要记住，在药物获得批准后会进行第四阶段的研究。

[00:30:13] 随着我们了解更多，随着这些药物在现实世界中提供给更多患者，我们也将了解更多关于副作用的信息。 因为在临床试验中几年的安全性，其中数百人已经暴露在现实世界中不一定会发生。 我们知道，随着药物进入现实世界并得到更广泛的使用，我们可能会意识到临床试验中未观察到的不同安全信号。 所以这在未来将成为一个移动的目标。

GG deFiebre： [00:30:45] 太好了。 是的。 我认为这些药物有不同的给药方式并考虑患者的选择这一事实是一个很好的观点。 我认为这是你提出的一个重要观点。 所以谢谢。 我们收到了几个问题，NMOSD 患者可能呈血清反应阴性，因此他们的水通道蛋白 4 抗体检测结果未呈阳性，或者他们的 MOG 抗体检测结果可能呈阳性。 Levy 博士，你能谈谈这些试验吗？它们是否包括没有水通道蛋白 4 或有 MOG 的人，这对获得批准的治疗或对这些患者使用治疗可能意味着什么？

Michael Levy 博士： [00:31:23] 首先要了解的是，MOG 抗体测试仅在 2017 年 2017 年 2014 月在美国进行。到 2015 年和 4 年这些试验启动时，抗体测试甚至还没有可用的。 我们没有在纳入标准中考虑 MOG。 现在，有理由问“好吧，我们能否回顾所有数据，然后根据当时收集的血清，看看现在谁的 MOG 检测呈阳性，然后才能弄清楚所有这些？” 好吧，答案不是针对 FDA，而是针对我们自己，是的。 我们已经要求招募水通道蛋白 4 血清反应阴性患者的两家公司回头说，'好吧，好吧，MOG 患者的表现如何？ 而且我看过 inebilizumab 的一些数据，我不记得它是否公开过，所以我不打算谈论它，但 inebilizumab 试验的患者并不多。 对于 satralizumab 试验，该数据尚未发布给我们。 所以我什至不知道 satralizumab 试验有多少 MOG 患者。 但更好的方法是向前看，做那些前瞻性研究。 正如我提到的，向前看总是更好，根据 MOG 和血清状态重新收集数据。 然后还有双重血清阴性。 那些抗体检测均未呈阳性的患者怎么办？ 他们打算怎么办？ 对于 satralizumab，我认为他们招募了足够多的患者，他们真的可以尝试弄清楚这一点。 对于 inebilizumab，我认为 FDA 裁定他们没有足够的数据来排除这种可能性。 对于 eculizumab，根据作用机制，他们只是说，‘我们不知道其他方法是否有效。 ’他们甚至没有尝试。 对于 MOG 抗体，可能有赞美的参与。 也许没有。 我认为数据仍然有点混乱，我们不知道。 他们甚至都没有尝试过。 但我认为所有这些都是公平的问题。 我们真正需要做的是能够以前瞻性的方式在每个患者群体中开展这些研究，以真正正确地回答问题。 但就目前而言，正如我所说，所有这三种药物都只被批准用于水通道蛋白 XNUMX 血清阳性患者。

GG deFiebre： [00:33:44] 好的，谢谢。 这是否意味着如果有人血清反应呈阴性，这是基于保险公司还是他们甚至可以尝试获得批准？ 或者这在实践中是如何工作的？

Michael Levy 博士： [00:33:56] 在实践中，尝试其中一种药物可能有一定的意义。 但保险公司不一定非得批准。 因此，根据我尝试这些新药的经验，保险公司会尽其所能避免支付费用。 但它是，因为它是 FDA 批准的，有时他们就是无法摆脱它。 他们试图坚持的一件事是，水通道蛋白 4 血清状态，每当他们回来时对为什么他们不想付钱有某种障碍，你必须真正向他们解释什么是继续。 因此，例如，我将以 inebilizumab 为例，他们没有足够的血清反应阴性病例来说服 FDA 它是有帮助的。 但根据我使用利妥昔单抗的经验，我们治疗了很多水通道蛋白 4 和 MOG 血清反应阴性的患者。 双血清阴性，用利妥昔单抗治疗，很多时候会有帮助。 这可能是有道理的，在这种情况下使用 inebilizumab 或利妥昔单抗可能是有意义的。

[00:34:54] 因此，对于每种情况，正如 Sotirchos 博士所说，可能有个人原因导致您可能想要或不想使用其中一种新药，然后您只需要向保险公司提出上诉覆盖它。

GG deFiebre： [00:35:06] 好的。 伟大的。 有什么要补充的吗？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:35:09] 不，我同意 Levy 博士的观点，我们需要更多信息，并希望在 MOG 中进行前瞻性随机对照试验，因此我们将在几年内得到这些问题的答案。 但与此同时，我们必须在没有证据的情况下采取行动，我完全同意利维博士的做法，这与我所做的类似。

GG deFiebre： [00:35:32] 好的。 伟大的。 谢谢。 我们确实得到了一个问题，即有人已经使用 Rituxan 并且稳定超过六年。 他们是 NMOSD 阳性，但也患有狼疮。 他们知道 Rituxan 用于其他自身免疫性疾病。 这些针对 NMO 的新药是否也有助于治疗其他自身免疫性疾病？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:35:53] 这是一个很好的问题。 这些药物，其中一些已经在其他条件下进行了研究。 所以 eculizumab，也就是 soliris，我相信特别是 FDA 批准的其他三个适应症。 但这些都是针对罕见病症的，包括重症肌无力，这是一种自身免疫性神经系统疾病。 然后是另外两种情况，称为非典型溶血性尿毒症综合征和阵发性睡眠性血红蛋白尿症。 这些是该药物的其他 FDA 适应症。 Inebilizumab，唯一获得 FDA 批准的适应症是视神经脊髓炎。 然而，我的理解是正在进行的研究，包括该药物在风湿病方面的研究。 这是有道理的，因为正如 Levy 博士所提到的，它像利妥昔单抗一样针对 B 细胞，但方式有点不同，而且可能更广泛。 根据其作用机制，我们确实预计该药物可能对风湿病有益。 Satralizumab 也只有 FDA 批准用于 NMO。 然而，它与另一种名为 tocilizumab 或 Actemra 的药物非常相似，该药物已在多种风湿病中进行了研究，包括类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎等。 而且，基于共同的作用机制，我们预计 satralizumab 也可能对这些患者有益。 然而，同样，这些其他药物治疗风湿病的数据相当有限。 但是，我们可以根据它们的作用机制推断出潜在的好处。 我们需要更多证据。

GG deFiebre： [00:37:39] 好的，谢谢。 Levy 博士，我知道你在谈到已完成的三项试验时提到过，其中一些人在服用之前服用的药物之外还服用了新药物。 展望未来，这些新药是与其他药物一起使用还是单独使用？

Michael Levy 博士： [00:37:58] 这是个好问题。 在 eculizumab 试验中，与背景治疗相比，患者被允许接受硫唑嘌呤或泼尼松或霉酚酸酯，但在该试验中，我们可以判断出足够多的患者，而背景治疗没有帮助。 因此，如果您只服用 eculizumab，那么至少在这项研究中，没有人在仅服用 eculizumab 的情况下复发。 如果你正在接受背景治疗加依库珠单抗，那么这些情况会更多，但该组有 77 次复发。 所以我们不认为使用这种药物，你需要接受任何背景治疗。 在 inebilizumab 试验中，没有接受背景治疗的对照组。 这是一种纯粹的安慰剂。 它使我们能够确切地看到 inebilizumab 的好处是什么。 因此，我提到的 4% 的复发风险降低被认为是真正的安慰剂，统计数据。 对于 satralizumab，进行了两项试验。 一个有背景治疗，一个没有背景治疗。 在一项背景治疗研究中，水通道蛋白 79 血清阳性患者似乎比单一治疗组表现更好。 没有好很多，但稍微好一点。 我认为这些数字是 74% 对 XNUMX%。 因此，如果您使用 CellCept 或其他药物，您的疗效会有所提高。 但是，整个风险计算会发生变化，因为您必须考虑背景疗法的风险，例如霉酚酸酯或泼尼松或您正在服用的任何其他药物的不良事件。 因此，风险/收益计算会根据您是否接受背景疗法而改变。 但现在，我的想法是使用 satralizumab，这确实是唯一一种可以证明添加其他药物有益的治疗方法。 虽然只是一点点好处。

GG deFiebre： [00:39:56] 好的，谢谢。 就像后续行动一样。 为什么其中一些试验中的安慰剂组将服用利妥昔单抗的人排除在外？

Michael Levy 博士： [00:40:05] 哦，这是个好问题。 因此，对于依库珠单抗，利妥昔单抗患者被排除在外的原因是因为使用利妥昔单抗，您需要一个功能正常的补体系统才能使利妥昔单抗发挥作用。 eculizumab 会阻止该系统，因此您不能同时使用它们。 对于 inebilizumab，当然没有背景治疗，但利妥昔单抗和 inebilizumab 之间的许多机制是相同的。 所以你不想把它们混在一起。 然后对于 satralizumab，我不太确定为什么利妥昔单抗不包括在允许的治疗中。 我会调查一下，然后再给你答复。

GG deFiebre： [00:40:43] 谢谢。 我们确实从服用利妥昔单抗的人那里得到了一个问题，他说利妥昔单抗会升高胆固醇，他们现在已经服用了他汀类药物。 是否对这些药物进行了任何研究以了解心脏病作为潜在副作用的风险，神经科医生是否应该知道发展和/或增加胆固醇水平的可能风险，将人们送到他们的初级保健或心脏病医生那里进行随访这？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:41:12] 基于研究，Levy 博士稍微讨论了研究中发现的副作用。 我认为总的来说，重要的是要记住，随着药物获得批准并进入现实世界，我们会更多地了解它们的副作用，因为接受药物治疗的患者数量增加了。 FDA 授权这些公司进行这些第四阶段研究，收集有关接受治疗的患者的数据，以便更好地了解安全性。 目前，没有针对血脂谱或心血管风险的特定监测的建议。 值得注意的是，与 satralizumab 类似的药物托珠单抗与胆固醇升高有关。 所以这是一个可能合理的地方。 但是，通常我们的建议是简单地进行适合年龄的胆固醇筛查。 而且利妥昔单抗通常与心血管风险增加或胆固醇增加无关。 有一些小型研究可能表明了这一点，但这是一种相当温和的关联，即使在小型非对照研究中也能证明这一点。 一般来说，根据它们的作用机制，我们认为这些药物不会增加心血管风险。 值得注意的是，在某种程度上，心血管疾病与炎症有关，一些研究着眼于血管的反应方式及其弹性等。 一些数据甚至可能表明，其中一些抗炎治疗甚至可能是有益的。 但我们确实需要更多真实世界的证据，以便更好地了解这些药物如何影响心血管风险等因素。

GG deFiebre： [00:43:00] 太好了。 作为后续行动：我知道我们谈了一点关于第四阶段的试验。 Sotirchos 博士，你能多谈谈第四阶段试验的内容吗？ 然后，如果有人没有参加试验，但从他们的医生那里得到药物，是否监测了潜在的副作用或其他不良事件，如果有的话，如何向公众报告？

Elias Sotirchos 博士，医学博士： [00:43:23] 实际上，报告了与药物相关的药物不良事件。 因此，医生实际上可以直接向 FDA 报告这些情况，也可以通过公司门户网站进行报告。 这一切都由 FDA 监控和强制执行。 任何接受这些药物治疗的患者，他们的医生都应该报告可能由药物引起的副作用。

GG deFiebre： [00:43:46] 好的，很好。 谢谢。 然后，如果有人有兴趣参加临床试验，他们怎么能着手去做呢？ 利维博士？

Michael Levy 博士： [00:43:56] 最好的方法是访问 clinicaltrials.gov 并输入您的信息，看看您有资格参加哪些试验。 你也可以联系我，我可以告诉你你可能有资格获得什么，或者联系任何基金会，比如 SRNA 或 Guthy Jackson，他们也可以告诉你。

GG deFiebre： [00:44:16] 好的。 伟大的。 谢谢。 然后我们刚刚从一个新诊断的人那里得到了一个问题。 是什么决定了患者接受何种治疗？ 对于未接受这三种治疗中的任何一种的患者，决定该选择的因素是什么？ Sotirchos 博士？

Elias Sotirchos 博士： [00:44:31] 这是一个很好的问题。 这也是一个非常困难的问题，我不得不说。 因为我认为，正如我之前提到的，在没有比较这些治疗的头对头试验的情况下，我们真的不知道哪一种治疗效果更好，或者他们对哪些患者更有效。 所以我认为，对于新诊断的患者，必须再次做出初步决定，同时考虑到患者的具体偏好、不良反应的风险因素。 我认为这三种药物中的任何一种对于新诊断的 NMOSD 患者都是有效的选择。

[00:45:10] 我们在许多标签外疗法方面拥有丰富的临床经验。 尽管 FDA 批准了三种 NMO 疗法，但我们在利妥昔单抗和霉酚酸酯等药物方面确实拥有非常丰富的经验，这使得神经学家和神经免疫学家对他们过去使用它们的经验感到非常满意。 在某种程度上，实际上可能仍然是有效的选择。 而且正如我们之前提到的，satralizumab 可被视为附加疗法。 患者可能会服用两种药物，一种是标签外的免疫疗法，外加诸如 satralizumab 之类的药物。

[00:45:49] 对于已经接受治疗的人，我个人的做法是，如果他们表现良好，没有复发，我不建议我的患者改用提供的新药物，他们没有经历复发，他们没有经历副作用。 因为很难预测他们对不同药物的反应。 比方说，我有一位患者已经服用利妥昔单抗数年，没有发作过，也没有出现任何副作用，我通常不会改变现状。 如果它没有坏，就不要修理它。 这是我对已经接受治疗的人的个人态度。 那些有突破性疾病活动的人，我认为他们已经在使用一种特定的药物，我认为这将是一个考虑转向新的疾病缓解疗法的迹象。 然后有多种因素发挥作用，包括过去有人接受过哪些治疗以及治疗失败。 也许换用另一种药物可能对过去药物治疗失败的人更有益。 同样，正如我反复提到的，考虑到个人偏好和风险因素。

GG deFiebre： [00:47:08] 谢谢。 Levy 博士，您还有什么要补充的吗？

Michael Levy 博士： [00:47:11] 不，我完全同意 Sotirchos 博士所说的。 对于每种情况，我认为从患者偏好和副作用概况以及其他所有方面都需要考虑很多事情。 真的，我喜欢做的是向患者提供不同选项的菜单，包括新药和旧药，然后与他们一起检查并呈现数据。 首先，从他们那里了解他们的优先事项。 功效、安全性、物流、生活方式和金钱，需要考虑很多事情。

[00:47:43] 真的没有任何人的答案。 我总是对患者的优先顺序感到惊讶，有时我认为，嗯，对你来说最重要的事情是 X 或 Y 或 Z，而他们的优先顺序恰恰相反，实际上，重要的是他们的优先顺序。 我认为这只是在每种情况下的个人决定。

GG deFiebre： [00:48:02]太好了。 谢谢。 当我们的时间快结束时，我只是想打开它，看看是否还有其他您想讨论但我们没有讨论过的您认为对这个话题很重要的事情，博士。索蒂尔科斯？

Elias Sotirchos 博士，医学博士： [00:48:13] 首先，我只想说，在一年的时间里，三种药物获得批准并完成了针对这种罕见病症的三期临床试验，这真是令人兴奋。 我认为这非常非常鼓舞人心。 尽管事实上，药物开发过程可能会很慢，但患者可能会对这个过程需要多少时间感到沮丧。 重要的是要记住，这可以确保药物在获准使用之前得到充分研究，并确保具有合理的安全性和有效性得到充分研究。

[00:48:52] 我只是想说，这应该被认为是 NMO 治疗的一个令人难以置信的突破，特别是考虑到这种情况是多么罕见。 对于其他罕见的神经免疫疾病，如 MOG IgG 相关疾病，这也非常令人鼓舞，这种疾病直到最近才真正得到更多的了解。 我们仍在更多地了解这种疾病的发病机制和预后。 我认为这对于开发针对罕见神经免疫疾病的治疗方法的未来无疑是令人鼓舞的。

GG deFiebre： [00:49:25] 太好了。 谢谢。 Levy 博士，你有什么要补充的吗？

Michael Levy 博士： [00:49:29] 不，我很高兴有机会向大家展示。

GG deFiebre： [00:49:34]太好了。 好吧，非常感谢你们。 我们真的很感激。 这对于理解为 NMO 推出的所有这些令人兴奋的新疗法非常有帮助。 非常感谢你。

Elias Sotirchos 博士： [00:49:44] 谢谢。

Michael Levy 博士： [00:49:45] 再次感谢您。